Upload
others
View
11
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ZMIANY MINIMALNE
OGNISKOWE SEGMENTALNE TWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW
PIERWOTNE I WTÓRNE
1.- Zmiany minimalne
2.- Ogniskowe segmentalne twardnienie kłębuszków 3.- Nefropatia błoniasta 4.- Rozlane rozplemowe kzn 5.- Błoniasto-rozplemowy typ uszkodzenia 6.- kzn z półksiężycami 7.- Ogniskowe segmentalne rozplemowe i martwicze kzn 8.- Mezangialno-rozplemowe kzn 9.- Patologie błon podstawnych 10.- Globalne twardnienie kłębuszków
PODSTAWOWE TYPY USZKODZENIA KŁEBUSZKÓW NERKOWYCH
Prawidłowy obraz kory
PRAWIDŁOWY KŁĘBUSZEK
PAS + hematoksylina Barwienie Jonesa
BARIERA FILTRACYJNA W KŁĘBUSZKU
Ronco P. J Clin Invest 2007; 117:2079.
PODOCYTY: zróżnicowane komórki nabłonkowe z licznymi wypustkami cytoplazmatycznymi, za pomocą których połączone są z GBM
Stopienie (spłaszczenie) wypustek podocytarnych powstaje w efekcie rearanżacji cytoszkieletu podocytów, m.in. w mechanizmach: -fosforylacji/defosforylacji nefryny i rozszczepienia dynaminy przez katepsynę L. -aktywacji receptora urokinazowego (uPAR) -inicjacji sygnałów przekazywanych przez beta3 integrynę
ZMIANY MINIMALNE nil (Nothing-In-Light microscopy) disease
- TYP uszkodzenia nie choroba - Przyczyna około:
90% przypadków zespołu nerczycowego u dzieci < 10 r.ż. 50% przypadków zespołu nerczycowego u dzieci > 10 r.ż. około 15% przypadków u dorosłych.
- Razem z FSGS zaliczane do podocytopatii – glomerulopatii, w których dominuje uszkodzenie podocyta
- MŚ: obraz prawidłowych kłębuszków, lub kłębuszków z mierną akcentacją
mezangium - IFL: bez złogów (ew. miernie obfite złogi IgM) - ME: rozlane stopienie, skrócenie wypustek podocytarnych - W niewielkim odsetku przypadków może przebiegać z komponentem
ostrej niewydolności nerek - Dobrze odpowiada na sterydoterapię, w części przypadków charakter
nawracający, sterydozależny
MCD vs pierwotne FSGS
Debata: czy MCD i pierwotne FSGS to warianty tej samej choroby cechy wspólne: • morfologicznie: rozlane stopienie wypustek podocytarnych w ME,
nieobecność złogów kompleksów immunologicznych, głębokie zaburzenia w przepuszczalności bariery filtracyjnej w kłębuszkach
• klinicznie: reakcja na GS (bardziej przewidywalna w MCD) różnice: • w MCD: zaburzenie czynności limfocytów, produkcja cytokiny
zwiększającej przepuszczalność kapilar (prawdopodobnie IL-13), prawidłowe stężenie krążących receptorów dla urokinazy (suPAR)
• w pierwotnym FSGS: podwyższone stężenie suPAR
CHOROBY I ZESPOŁY KLINICZNIE W PRZEBIEGU KTÓRYCH MOGĄ SIĘ ROZWINĄĆ ZMIANY MINIMALNE
1. Idiopatytczne zmiany minimalne: MINIMAL CHANGE DISEASE/FSGS/MesPGN complex
2. Wtórne zmiany minimalne: – związane z działaniem ubocznym leków, skojarzone, lub nie z
zapaleniem śródmiąższowym (NLPZ, ampicylina, lit, pamidronat, sulfazalazyna, interferon)
– związane z innymi glomerulopatiami np. wczesną fazą nefropatii toczniowej, nefropatii IgA
– związane z ch. nowotworowymi, przede wszystkim limfoproliferacyjnymi, rzadziej RCC, mesoteliomą, rakiem płuc, piersi, trzustki, jelita, przełyku, etc
– związane z ch. infekcyjnymi: kiłą, tbc, mycoplazmą, HCV – związane z alergiami
Zachowane wypustki „stopienie” wypustek
Obraz ultrastrukturalny (ME)
ROZPLEM MEZANGIUM, NEFROPATIA IGM, NEFROPATIA C1Q
typy nefropatii mogące, podobnie jak MCD przebiegać pod postacią:
• klinicznie: ostrego zespołu nerczycowego
• morfologicznie: miernego stopnia odchylenia obrazu kłębuszków od stanu prawidłowego
rozplem mezangium, nefropatia IgM, nefropatia C1q: warianty MCD, warianty FSGS?, odrębne patologie?
IDIOPATYCZNE MEZANGIALNO-ROZPLEMOWE KZN
• rozplem mezangium – bardzo częsta, niespecyficzna odpowiedź kłębuszka na uszkodzenie w immunologicznych (IgAN, LN, poinfekcyjne kzn) i nieimmunologicznych (nefropatia cukrzycowa, kompensacyjny przerost kłębuszków)
• Idiopatyczne mezangialno-rozplemowe kzn: bez złogów kłębuszkowych lub ze złogami IgM w meznagium Dwa typy klinicznej manifestacji: krwiomocz/krwinkomocz (objaw stały, lub okresowy), lub białkomocz (niekiedy z zespołem nerczycowym)
• Odpowiedź na terapię i rokowanie gorsze niż w MCD: w 10-30% progresja do ESRD, w biopsji ewolucja zmian w kierunku FSGS
NEFROPATIA IGM
• W części przypadków mezangialno-rozplemowego KZN: obfite mezangialne złogi IgM w IFL+ elektronowo-gęste mezangialne złogi w badaniu ME
• rokowanie i odpowiedź na terapię gorsze niż w MCD (odpowiedź na GS w około 50%)
• Obecnie większość argumentów przemawia za koncepcją, że nefropatia IgM nie jest oddzielną jednostką chorobową, złogi IgM są wtórnym zjawiskiem, które może wystąpić zarówno w przebiegu MCD, jak i FSGS.
NEFROPATIA C1Q
• Współistnienie rozplemu mezangium i obfitych złogów C1q w mezangium
• Kryteria rozpoznania: w MŚ: bez zmian, rozplem mezangium, lub FSGS
w IFL: obfite złogi C1q
niewystępowanie klinicznych cech SLE
• Podtyp FSGS, lub heterogenne uszkodzenie łączące cechy kilku różnych typów glomerulopatii
FSGS
• Narastająca częstość występowania tej patologii w krajach cywilizowanych.
• obecnie główna przyczyna zespołu nerczycowego u osób dorosłych w USA.
• wystarczy 1 kłębuszek z segmentalnym twardnieniem pętli aby rozpoznać FSGS.
• twardnienie globalne jest zmianą niespecyficzną, występuje w każdym wieku (reguła: % stwardniałych kłębuszków zależny od wieku, może sięgać wartości: wiek:2) i jako takie nie stanowi podstawy rozpoznania FSGS.
MECHANIZM USZKODZENIA PODOCYTÓW Koncepcja według której białkomocz jest
konsekwencją zaburzenia struktury i czynności podocytów na skutek
aktywacja β3 integryny przez obecny w moczu suPAR
zmian genetycznych (mutacje WT1, nefryny, podocyny, α-aktyniny-4, CD2AP, TRPC6),
działania toksyn (pamidronat, heroina),
składowych dopełniacza i przeciwciał,
wirusów (HIV, parvowirus),
cytokin,
zaburzeń metabolicznych (zespół Fabryego),
adaptacyjnych zmian strukturalnych wtórnych do utraty czynności i/lub utraty (niedoboru) nefronów (przerost kłębuszków przy braku możliwości dzielenia się podocytów)
Wyraz bliznowacenia kłębuszków w przebiegu innych patologii
FSGS - wczesna faza
Mezangioliza, obecność komórek piankowatych w świetle kapilar, pobudzenie podocytów (przerost, obecność kropli resorpcyjnych w cytoplazmie), zlep z torebką Bowmana
IgM – niespecyficzne przepojenie przeciwciałem twardniejącego obszaru
OGNISKOWE SEGMENTALNE TWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW
FSGS – collapsing variant
Rozrost podocytów
PAS
FSGS – collapsing variant
Wariant „collapsing”
• Złe rokowanie
• Gwałtowna utrata czynności nerek
• Brak odpowiedzi na glikokortykosteroidy
• Występuje przede wszystkim u Afroamerykanków
• Występuje niemal wyłącznie u dorosłych
• Związek z zakażeniem HIV i parvowirusem, a także z heroiną
• w przeszczepach nerkowych kojarzony między innymi z toksycznością CsA
FSGS – tip lesion
Mezangioliza, obecność komórek piankowatych w świetle kapilar, pobudzenie podocytów (przerost, obecność kropli resorpcyjnych w cytoplazmie), zlep z torebką Bowmana
FSGS – „tip lesion”
Biegun moczowy
Biegun naczyniowy
„tip lesion”
• Prawdopodobnie wczesna faza o relatywnie lepszym rokowaniu niż pozostałe postaci
• Lepsza odpowiedź na leczenie niż w innych wariantach
FSGS – wariant komórkowy
Wariant komórkowy
• Gwałtowny początek zespołu nerczycowego
• Zwykle stopniowe przejście z formy bardziej komórkowej do ubogokomórkowej postaci NOS
• Prawdopodobnie odpowiada wczesnej fazie rozwoju FSGS
FSGS – wariant przywnękowy
Biegun naczyniowy
Twardnienie wokół bieguna naczyniowego („perihilar”)
Wariant przywnękowy
• Prawdopodobnie powikłanie niedoboru czynnych nefronów – często w łagodnym twardnieniu nerek.
• Zwykle powolne narastanie białkomoczu, niekiedy z czasem rozwija się zespół nerczycowy.
Srebrzenie metodą Jonesa
Barwienie PAS
FSGS – wariant NOS
Przerost podocytów w rejonie twardnienia
FSGS – NOS
TWARDNIENIE GLOBALNE
Arteriole przy biegunie naczyniowym
PIERWOTNE FSGS
Spośród cech morfologicznych w różnicowaniu z MCD pomocne są:
• obecność ognisk włóknienia, zaniku cewek, • włóknienie i rozwarstwienia torebek Bowmana MCD u osób starszych może się jednak nakładać na
niespecyficzne uszkodzenie nerek związane z nadciśnienie, epizodami zapalenia odmiedniczkowego…..
W różnicowaniu z MCD znaczenie ma: • stężenie rozpuszczalnego receptora dla urokinazy
(soluble urokinase receptor (suPAR) • ekspresja markerów zróżnicowania podocytów
(białko WT-1, podokalyksyna, synaptopydyna) jest zachowana w przypadku MCD i nefropatii błoniastej.
• ekspresja tych markerów ulega osłabieniu (lub zanika) w przypadku FSGS, szczególnie wariantu collapsing FSGS, lub nefropatii związanej z HIV.
PIERWOTNE FSGS
Fundamentals of Renal Pathology, A.Fogo et al., 2006
WTÓRNY FSGS
WTÓRNE FSGS KLINICZNIE
Zwykle wolno narastający białkomocz,
NIEWYSTĘPOWANIE OBRZĘKÓW
WE WCZESNEJ FAZIE CHOROBY,
Częsty wywiad w kierunku innych chorób nerek
MECHANIZM USZKODZENIA PODOCYTÓW WE WTÓRNYM FSGS
1. Adaptacyjne zmiany strukturalne wtórne do utraty
(niedoboru) nefronów, prowadzące do kompensacyjnego wzrostu ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i przerostu kłębuszków przy braku możliwości dzielenia się podocytów
- agenezja jednej nerki
- segmentalna hypoplazja i oligomeganefronia
- jednostronna dysplazja
- nefropatia refluksowa, przewlekłe zapalenie odmiedniczkowe, inne nefropatie śródmiąższowe
- torbielowatości nerek
- inne glomerulopatie
- waskulopatie (nadciśnieniowa, angiopatie zakrzepowe)
MECHANIZM USZKODZENIA PODOCYTÓW WE WTÓRNYM FSGS
2. Zwiększony napływ krwi do kłębuszków i nadciśnienie
wewnątrzkłębuszkowe (primary renal vasodilation) (pierwotnie zmiany czynnościowe)
-nefropatia cukrzycowa
- anemia sierpowata - stan przedrzucawkowy - nadużywanie sterydów anabolicznych - leczenie interferonem - zespół Fabry’ego, - glikogenozy
3. Twardnienie jako wyraz bliznowacenia kłębuszków w przebiegu innego typu glomerulopatii
4. FSGS uwarunkowany genetycznie
Mutacje w obrębie genów dla: • nefryny (NPHS1 -mutacja genu dla nefryny, wrodzony zespół nerczycowy t. fińskiego) • podocyny (NPHS2 - mutacja genu dla podocyny, rodzinny FSGS dziedziczenie
autosomalne recesywne) • α-aktyniny-4 (rodzinny FSGS, dziedziczenie autosomalne dominujące), • CD2AP (dziedziczenie autosomalne recesywne) • TRPC6 (rodzinny FSGS, dziedziczenie autosomalne dominujące), • INF2 (dziedziczenie autosomalne dominujące) • Myo1e FSGS jako element zespołów genetycznych: adult-onset cystinosis, nail-patella syndrome, Denys-Drash syndrome, Frasier syndrome, Charcot-Marie-Tooth disease, glucose-6-phosphatase deficiency.
Obecnie dostępne są komercyjne testy pozwalające na wykrycie mutacji:
NPHS1 NPHS2
Przedstawiciele rasy czarnej – częstsze występowanie FSGS
Przyczyny prawdopodobnie złożone :
• występowanie pewnych wariantów L1 (APOL1) (polimorfizm tego geny stwierdzono wyłącznie u osób pochodzenia afrykańskiego)
• tło socjoekonomiczne
4. FSGS uwarunkowany genetycznie
FSGS WTÓRNY DO PATOLOGII
NACZYNIOWEJ
AS
FSGS WTÓRNY DO PATOLOGII
NACZYNIOWEJ
FSGS WTÓRNY DO PATOLOGII NACZYNIOWEJ
GLOBALNE TWARDNIENIE KŁĘBUSZKÓW WTÓRNE DO ICH PRZEWLEKŁEGO NIEDOKRWIENIA
Częściowe zachowanie wypustek podocytarnych we wtórnym FSGS
WTÓRNE FSGS W MIKROSKOPII
W części przypadków uchwytne uszkodzenie nerek stanowiące podłoże rozwoju FSGS
Cechy przerostu nefronów
Ultrastrukturalnie - ogniskowe stopienie wypustek podocytarnych. Większość nie objętych twardnieniem kapilar ma zachowane wypustki podocytów.
PATHOGENESIS OF SECONDARY FGS
LOSS OF FUNCTIONING NEPHRONS
Glomerular volume PGC
QA
Shear stress Mesangial perfusion
Endothelial cell injury Mesangial cell activation
MICROANEURYMS MICROTHROMBOSIS MESANGIAL
EXPANSION
SEGMENTAL CAPILLARY COLLAPSE
MESANGIAL SCLEROSIS
FSGS JAKO WYRAZ BLIZNOWAENIA KŁĘBUSZKÓW
STEROIDOOPORNY ZESPÓŁ NERCZYCOWY, WRODZONE GLOMERULOPATIE Z NARASTAJĄCYM
BIAŁKOMOCZEM
DMS
Typy uszkodzenia: - kłębuszki o morfologii płodowej - pseudopółksiężyce - zwiększenie liczby podocytów - poszerzenie mezangium - blaszkowata struktura GBM - FSGS
Wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego
Typy uszkodzenia: - wyjściowo minimal
change - W zaawansowanej
fazie: FSGS
Synaptopydyna nefryna
Wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego
prawidłowa przepona filtracyjna (slit diaphragm)
Nieobecność przepony filtracyjnej
Niedobór podocyny
FSGS (NOS)
Prawidłowa ekspresja podocyny
osłabiona ekspresja podocyny
Typy uszkodzenia: - FSGS - minimal change - rozplem mezangium
Zespół Piersona (LAMB2, laminin beta 2)
PATOLOGIE BŁON PODSTAWNYCH W KŁĘBUSZKACH
Wrodzone::
- zespół Alporta
- zespół cienkich błon
- niedobór acetylotransferazy lecytynowo-
cholesterolowej (niedobór LCAT)
- zespół paznokciowo-rzepkowy……..
nabyte zaburzenia struktury wtórne do
różnych glomerulopatii, przede wszystkim
zapalnych
Zespół Alporta NORMA
Zespół Alporta Zespół Alporta TBMD
Ale…….
W zespole Alporta dziedziczonym w sposób autosomalny możliwy typ uszkodzenia:
Cienkie błony współistniejące z FSGS
Łańcuch α3(IV) Łańcuch α5(IV)
zdrowi GBM (+) CD (+)
GBM (+) TB (+) CD (+) Naskórek (+)
Postać zespołu Alporta dziedziczenie:
sprzężone z chromosomem X, płeć męska
GBM (-) CD (-)*
GBM (-) TB (-) CD (-) Naskórek (-)**
sprzężone z chromosomem X, płeć żeńska
GBM odcinkowo (-) CD odcinkowo (-)
GBM odcinkowo (-) TB (-) CD odcinkowo (-) Naskórek odcinkowo (-)
Autosomalne, recesywne (homozygota)
GBM (-) CD (słabsza ekspresja /-)
GBM (-) CD (-) TB (+) Naskórek (+)
Autosomalne, dominujące GBM (+/słabsza ekspresja) TB (+) CD (+)
GBM (+/słabsza ekspresja) TB (+) CD (+)
Ekspresja łańcuchów α3(IV) i α5(IV) w badaniu immunohistochemicznym w: GBM, torebkach Bowmana, błonach podstawnych cewek dystalnych i naskórka
TB: torebka Bowmana, CD: błona podstawna cewek dystalnych
**do 25% mężczyzn ma prawidłową ekspresję α5(IV) w błonie podstawnej naskórka
*10% mężczyzn ma prawidłową (ewentualnie osłabioną) ekspresję α3(IV) w CD
KRĄG RÓŻNICOWY 1.Choroba cienkiej błony - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - w ME: ogniskowe, rozlane ścieńczenie GBM (kryteria dotyczące grubości błony zależą od płci i wieku) 2. Zespół Epstein, zespół Fechtner - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - obraz w ME zbliżony do tego w zespole Alporta 3. zespół Denys-Drash i rozlane twardnienie mezangium (DMS) - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - obraz w ME zbliżony do tego w zespole Alporta 4. FSGS nie związane z chorobą kolagenu IV - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku, - obraz w MŚ nie pozwala na odróżnienie twardnienia kłębuszków w przebiegu Zespołu Alporta od FSGS na innym tle, - najważniejsze w różnicowaniu: obraz ultrastrukturalny i badania genetyczne 5. Odcinkowe rozszczepienia GBM w przebiegu różnych form glomerulopatii zapalnych - w obrazie ultrastrukturalnym rozszczepienia nie obejmują zwykle całej grubości GBM, nie występują też zwykle uwypuklenia i wypustki, nieregularności błony w rejonie podnabłonkowym, - zachowana ekspresja łańcuchów 3 i 5 kolagenu IV w strukturach nerkowych i w naskórku
Główne typy uszkodzenia w steroidoopornym zespole nerczycowym: - Zmiany minimalne - FSGS - DMS
W badaniu ultrastrukturalnym: - Częste zaburzenia struktury GBM – niespecyficzne
OBRAZY MIKROSKOPOWE SĄ NIESPECYFICZNE,
WAŻNY ELEMENT DIAGNOSTYKI: IMMUNOHISTOCHEMICZNE OZNACZENIE EKSPRESJI BIAŁEK STRUKTURALNYCH
KONIECZNA DIAGNOSTYKA GENETYCZNA !!!
PODSUMOWANIE 1.
PODSUMOWANIE 2.
FSGS to jeden z najczęstszych typów uszkodzenia kłębuszków Może powstać w przebiegu: bezpośredniego uszkodzenia podocytów ze skutkiem pod postacią stopienia
wypustek podocytarnych i utraty podocytów (forma idiopatyczna), uwarunkowania genetycznego, czynnościowych i strukturalnych mechanizmów adaptacyjnych (postaci wtórnego
FSGS), lub bliznowacenia po zmianach zapalnych/martwiczych w kłębuszkach rozróżnienie powyższych form tylko na podstawie całości obrazu klinicznego i
mikroskopowego