Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 226, S. 152--162 (1955).

Aus dem Pharmakologisehen Institut der Akademie fiir Medizinisehe Forsehung und Fortbildung der Justus. Liebig-Hochsehute GieBen, z. Zt. Bad Nauheim,

Kerekhoff-Institut (Direktor: Prof. Dr. F. HILDEBRA~])T).

Zur Frage der Beziehungen zwischen Strophanthintoxicit~it und Griille der Coronardurchblutung.

Von J. D~RNER.

Unter technischer Mitarbeit yon E. PAAS.

Mit 3 Textabbildungen.

(Eingegangen am 23. Februar 1955.)

I n Versuehen an Meerschweinchen ha t HILDEBRAI~DT festgestellt, dab bei in t ravenSser Infus ion yon k -S t rophan th in die Dosis letalis erniedrigt ist, wenn gleichzeitig Oxy~thyl theophyl l in (Cordalin) mit- infundier t wird. Da von letzterem bekann t ist, dal~ es die Coronargef~Be erweitert, ergab sich die Frage, ob die Toxici t~tserhShung auf eine Mehrdurchblu tung des Herzens und eine dami t verbundene st~rkere Glykosidzufuhr zum Herzen zuriickzuffihren ist.

Die Literaturangaben fiber die ~derungen der Digitalistoxicit~t bei Verwen- dung ~:on Pharmaka, denen eine Coronarwirkung zugeschrieben wird, sind unein- heitlich. PREOBRASCHE~SK¥ stellte an Katzen nach Coffeinvorbehandlung eine Steigerung der letalen Strophanthindosis lest. W:ETHAUP fand an denselben Tieren eine ErhShung der Toxicit~t von Digipurat nach Vorbehandlung mit Coffein, Theobromin, Sympatol, und den aus tierisehen Geweben gewonnenen Pr~parate Lacarnol, Eutonon und Padutin. Am Herzlungenpr~parat yon Katzen wurde nach KOHN die tSdliche Dosis von g-Strophanthin durch vorherige Injektion yon Coffein oder Theophyllin herabgesetzt. Derselbe Autor land zusammen mit COSTOPA~A- (~:OTIS an intakten Katzen, dat] Coffein zu einer ResistenzerhShung, Theophyllin und Theobromin zu einer Resistenzherabsetzung gegeniiber tSdlichen Digipurat- 15sungen fiihrten. Bei dekapitierten Katzen wirkte dagegen Coffein wie Theophyllin und Theobromin. LEI~DLE berichtete yon Abnahme der Strophanthintoxiciti~t nach kleinen Coffeindosen, w~hrend er nach gr50eren keine Ver~nderung land. Amyl- nitrit ffihrte zu geringer Abschw~chung und Kallikrein zu geringer ErhShung der toxischen Strophanthinwirkung. Am Herzlungenpr~parat von Katzen wurde nach WEESE U. WIEGAND nach kleinen Dosen Coffein mehr Strophanthin gebraucht, nach Dosen, wie sie KOHN anwandte, dagegen weniger. In ~hnlieher Richtung liegen die Ergebnisse yon HAAG u. WOODLEY bei intakten Katzen. Keine eindeutige Beein- flussung der Digitalisgiftigkeit (Digipurat) dureh Laearnol stellten SUMBAL U. SVEC lest. Nach RAvE wird bei Katzen die Digilanid- und Scillarentoxieit~t durch niedrige und hohe Coffeindosen erhSht, die Strophanthin- und Digipurattoxicit~t durch hohe Coffein- und Theobromindosen ebenfalls gesteigert, durch niedrige dagegen herabgesetzt.

Das Problem der Beziehungen zwischen Digitalistoxiciti~t und GrSBe der Coronardurchblu tung kann einer weiteren Kl~rung nur zugefiihrt

Strophanthintoxicit~t und:GrSlle der Coronardurchblutung. 153

werden , w e n n die H e r z k r a n z g e f ~ B d u r c h b l u t u n g g l e i chze i t i g g e m e s s e n wird . D a dies be i a l l en erwi~hnten A r b e i t e n n i c h t d e r F a l l w a r u n d u n s

auch sons t aus d e r L i t e r a t u r ke ine d iesbezf ig l i chen A n g a b e n b e k a n n t s ind, v e r s u c h t e n wir , die F r a g e u n t e r d ieser V o r a u s s e t z u n g zu pr / i fen .

Methodik. Die Versuche wurden an 27 Hunden im mittleren Gewicht yon 10---15 kg und

an 30 Meerschweinchen durchgefiihrt. Narkose der Hunde: 4 mg/kg Morphin i. m., 1/2Std sparer 0,5 cma/kg Pernoeton z i. m.; Narkose der Meersehweinchen: 150 rag/ 100 g Urethan s. c.

Kfinstliche Beatmung der Hunde; das Atemvolumen wurde so cingestellt, dab die Tiere gerade nieht spontan atmeten. Spontanatmung der Meerschweinchen. Bei den Hunden Messung der Coronardurchblutung an der A. coron, d. mit der Dia- thermie-Thermostromuhr nach R~IN. In fast allen Versuchen kam dasselbe Thermo- element yore Typ A zur Anwendung. Dieses Element hatte in siebenmaliger Eichung mit KochsalzlSsung und Blut in derselben Stromriehtung einen Exponenten yon 0,44--0,48 ergeben. Es besal3 damit die notwendigen Voraussetzungen fiir die Berechnung prozentualer DurchstrSmungs~nderungen. Leider konnte dic Coronar- durchblutung nicht w~hrend der ganzen Versuchsdauer registriert werden, da nach Infusion yon 30--60% der Dosis letalis es zum Auftreten yon Spontanatmung kam, die wegen der damit verbundenen starken Veranderungen der Elementnullinie ein we~teres Messen der Coronardurchblutung mit der RsINschen Stromuhr unmSglich machte. Wir haben auf diese Tatsache schon an anderer Stelle hingcwiesen (DSR- NER U. KUSCHKE). Fast immcr wurde jedoch das Maximum der Durchblutungs- steigerung vor Einsetzen dcr Spontanatmung erreicht. Wir haben die tSdliche Strophanthindosis in Beziehung gesetzt:

a) zur maximalen Durchblutungssteigerung; b) zur durchschnittlichen Durchblutungssteigerung bis zum Auftreten der

Spontanatmung; c) zur durchschnittliehen Durchblutungssteigerung w~hrend der ganzen Ver-

suchsdauer. Bei letzterem Vorgehen haben wir die prozentuale Durchblutungszu- nahme, die vor dem Auftreten yon Spontanatmung vorhanden war, auch ffir die rcstliche Versuchsdauer eingesetzt. Wegen dieser Extrapolation entspricht der dabei erhaltene Wert nicht exakt dem wirklichen Darchschnittswert. Dieser muB etwas geringer angenommen werden, da gegen Versuchsende die Coronardurch- blutung wieder zuriiekging. Da eine exakte Erfassung der w~hrend des ganzen Ver- suchs vorhandenen durchschnittlichen Durchblutungssteigerung aus methodischen Grfinden nicht mSglich war, sollen die nach c) erreehneten Werte aueh nur eine Erg~nzung der nach a) und b) ermittelten Durchblutungssteigerungen darstellem

l~eben der Coronardurchblutung registrierten wir bei einem Teil dcr Tiere die Durchstr6mung in der V. cava thor. inf. Daneben wurden bei s~mtlichen Tieren der arteriellc Blutdruck mit dem photoelektrischen Transmissionsmanometer nach REIN in einer A. fern. und der venSse Druck im rechten Vorhof mit dem Wismut- Tauchspulenmanometer gemessen. Aus dem Verhalten des Vcnendrucks konnten wit uns fiber den Zustand der Atmung informieren, da das Auftreten yon spontanen Atemzfigen sich in starken Schwankungen desselben bemerkbar machte.

Die Dauerinfusionen wurden mit g-Strophanthin nach der Methode von HAT- CHER vorgenommen, bei den Hunden in eine V. fern., bei den Meerschweinchen in

z Pernocton: 10%ige w~13rige LSsung des Natrinmsalzes der fl-broma]lyl-sec.- butylbarbiturs~ure.

11"

1 5 4 J. DSRNER :

eine V. jugul. Infusionsgeschwindigkeit bei ersteren 0,2 mg/kg/Std, bei letzteren 0,2 mg/Tier/Std. Bei diesen Dosierungen war die Infusionsdauer der beiden Tier- arten gleichlang (fast 40 rain). Infundierte Fliissigkeitsmenge 27 oder 14 cm3/Std. Als coronarerweiternde Substanzen kamen zur Anwendung: beim Hund Oxyathyl- theophyUin (Cordalin; 3,33mg/kg/min), Adenosintriphosphors~ure (0,5--5,0rag/ kg/min), Papaverin. hydrochl. (0,5--1,0 mg/kg/min) und Natriumnitrit (1,0 bis 5,0 mg/kg/min); beim Meerschweinchen Oxy~thyltheophyllin (3,33 mg/Tier/min) und Papaverin. hydrochl. (0,17--0,33 mg/Tier/min). Bei 12 Meerschweinchen wur- den die Versuche mit k-Strophanthin anstatt g-Strophanthin durchgeffihrt. Alle Substanzen wurden in entsprechender Konzentration mit dem Strophanthin in einer Mischspritze aufgezogen und infundiert. Der Zeitpunkt des Exitus der Tiere wurde bei den Hunden aus der Blutdruckkurve, bei den Meerschweinchen mittels Elektrokardiographen festgestellt.

Statistische Auswertung: Berechnung des mittleren Fehlers des Mittelwertes in den Tabellen und des Korrelationskoeffizienten in den Diagrammen; Mittel- wertsvergleich der Ergebnisse der Meerschweinchenversuche unter Anwendung des t-Tests. Signifikansgrenze P : 1~/o .

E r g e b n i s s e .

I. Hunde.

1. Strophanthin allein. Die Ergebnisse der S t rophan th inve r suche sind aus Tab. 1 zu en tnehmen. Die mi t t l e re tSdl iche Dosis be t rug dana~h 125 7/kg. Dieser W e r t l iegt n iedr iger als die bei e twas hSherer Infusions- geschwindigkei t f r i iher yon uns gefundene Dosis le'talis fiir S t rophora l (1847/kg) . Es s t i m m t mi t den L i t e r a t u r a n g a b e n gut fiberein (siehe DORNER).

Tabelle 1. Hunde. Dauerin]usion yon g-SSrophanShin.

Tiergewicht in kg

Konzentration des g-Strophanthins

X10 ~

14,0 2,0 19,0 2,7 16,6 1,2 16,0 2,3

Im Mittel:

Infusions- geschwindigkeit

cmS/Std

14 14 27 14

Infusionsdauer in min

38,5 40,5 30,9 40,3

Dos. let. r/kg

128 134 103 134

1125 7,4

Abb. 1 zeigt, dab die Corona rdurchb lu tung sich bis zum Auf t r e t en der S p o n t a n a t m u n g n ich t wesent l ich ver~nder te . Sie nahm in 2 Versu- chen ger inggradig zu. Eine A b n a h m e konn ten wir n ich t beobachten .

Der B l u t d r u c k hie l t sich bis zum Versuchsende oder bis kurz vorher mi t einigen Schwankungen im Durchschn i t t au f dem Ausgangsniveau.

2. Strophanthin mit Oxy~thyltheophyllin. Bei dieser K o m b i n a t i o n war de r S t r o p h a n t h i n v e r b r a u c h bei der yon uns gew~hlten Dosierung a u f durchschn i t t l i ch 95 7/kg herabgese tz t (Tab. 2), die S t rophan th in tox i - c i te r d a m i t im Mit te l um 24% erhSht. Die S t reuung der W e r t e war grSBer als bei S t rophan th in allein.

Strophanthintoxicitat und Gr6~e der Coronardurchblutung. 155

Tabelle 2. Hunde . Dauer in /uso in yon g-Strophanthin 4- Oxydthyl theophyl l in . In/usionsgeschwindigkei t 27 cma/Std.

Konzentration Konzentration Infusionsdauer Verbrauch Dos. let. Tiergewlcht des g-Strophan- des Oxy~thyl- in rain Oxy~thyltheo- g-Strophanthin

in kg I thins X 10 6 theophyllins phyllin mg/kg ~,/kg

10,0 12,5 11,2 9,8 I

10,0 ! 11,3 I

Im Mittel: i

7,4 9,3 8,3 7,3 7,4 8,4

1:14 1:11 1:12 1:14 1:14 1:12

31,3 18,3 38,5 23,7 30,8 29,2

104 61

128 79

103 97

104 61

128 79

103 97

95 4- 9,4

Aus Abb. 1 geht nun hervor, daI~ eine deutliche Abh~ngigkeit der Strophanthintoxicit~t von dem Verhalten der Coronardurchblutung be- stand: je starker letztere dureh das mitinfundierte Oxy~thyltheophyllin

800 % 550

500

qSO

q00

350

306

256

206

~5C

a

r=0,81

!'\ ~0 60 80 700 120 1~0 qO 60 #0 708 720 7#8 gO 80 80 700 120 190

7/k~ Abb. 1, Hunde. X Versuche mit g-Strophanthin allein; * Versuehe mit goS~rophanthin + Oxy~tthyltheophyllin. Abszisse: Do~is letatis de~ g-Strophantins in y/kg. Ordinate: Zunahme der Coronardurehblutung, Ausgangsdurchblutung 100%. a Maximale Durehblutungszunahme; b Dureh- schnittliche Durchblutungszunahme bis zum Auftreten yon Spontanatmung; e Durehsehnittliche Durehblutungszunahme wKhrend der ganzen Versuchsdauer (siehe unter Methodik). Korrelations-

koeffizienten signiflkant (P < 1%).

in Richtung einer Mehrdurchblutung ver~ndert wurde, desto geringer war die bis zum Exitus letalis verbrauchte Strophanthindosis. Diese Abh~ngigkeit ist signifikant (P < 1%).

Der Verlauf der Blutdruckkurve zeigte insofern Untersehiede gegen- fiber dem Blutdruckverhalten bei Strophanthin allein, als es durch- schnittlich 13 rain vo r dem Exitus zu einem allm~hliehen Blutdruckabfall kam.

156 J. DSRNER :

3~ Strophanthin mit Papaverin. Die Dosis letMis des Strophanthins betrug bier im Mittel 87 7 /kg (Tab. 3). Die Resistenz war damit um durchschnittlich 30% herabgesetzt.

Tabelle 3. Hunde. Dauerin/usion yon g-Strophanthin + Papaverin. hydrochl. Infusionsffeschwindigkeit 27 cm3/Std.

Tiergewicht Konzentration Konzentration I Infusionsdauer Verbrauch Dos. let. in kg deSthin~g-Strophan-x 10 6 des Papaverins ~I in rain Papaverinmg/kg g- Strophanthin~,/kg

9,0 6,7 ll,0 8,1 15,5 11,5 11,7 i 8,7 9,0 I ' 6,7 8,8 ] 6,5

Im Mittel: }

1:50 1:82 1:33 1:38 1:46

: 1:51

14,5 14,5 28,2 14,1 29,8 26,2 28,8 29,2 21,9 23,8 33,8 33,9

48 94 99 96 73

113

,87 + 9,4

Abb. 2 zeigt, dab beim Papaverm eine ebenso signiiikante Abh~ngig- keit der verbrauchten Strophanthindosis yon der Zunahme der Coronar- durchblutung bestand wie beim Oxy~thyltheophyllin. Die Blutdruck- ver~nderungen glichen denjenigen beim Oxy~thyltheophyllin.

GO0 , I ,

°/°l J I I ~ i I I I I ib j I t l 55o ~ " I r = O , ~ r = ~ g 5 =

i

i i

qO 6'0 80 Z00 120 It/0 ~0 60 80 100 Y20 7¢0 I/0 60 80 700 720 71/0

~,/~r Abb. 2. Wie Abb. 1. An~tatt Oxyiithyltheophyltin wurde Papaverin vorwendet. Korrelationskoeffl-

zienten signitikant (P < 1%).

4. Strophanthin mi t Natr iumnitr i t . Wurde mit dem Strophanthin gleichzeitig Natriumnitr i t als coronargef~Berweiterndes Mittel infun- diert, dann war die tSdliche Strophanthindosis ebenfalls verringert, und zwar bei den von uns gew~hlten Dosierungen um dur.chschnittlich 25% (Tab. 4).

Strophanthintoxicit£t und GrSfle der Coronardurchblutung.

Tabelle 4. Hunde. Dauerinfusion van g-Strophanthin -4- Natriumnitrit. In~u~ionsgeschwindigkeit 27 cm ~ Std.

Tlergewicht in kg

12,0 l 12,5 11,5 f i 12,5 11,5 i 10,5 !

Im Mittel: i

157

Konzentration Konzentration Infusionsdauer Verbrauch Dos. let. des g-St rophan- des Na-Ni t r l t s in rain Na-Ni t r i t g -S t rophan th in

t, hin~ .X 10 a m g / k g ~/kg

8,9 i 9,3

8,5 9,3 8,5 7,8

l: 7,5 1:18,0 1:19,6 1:7,2 1:39,0

1:28,6

25,3 29,3 28,2 20,5 36,0 30,4

127 84 59 98 56 94

103 i 68 36 ! 120 46 L 101

194=~ 7,1

Bei dem Versuch, die letale Strophanthindosis zu den Vergnderungen der Coronardurchblutung in Beziehung zu setzen, lies sieh fiir das Natr iumnitr i t keine eindeutige Abh~ngigkeit der Strophanthintoxicit~t von der St~rke der I-Ierzkranzgef~fldurchblutung aufzeigen (Abb. 3).

350 ~ 1.. _

3OO

25O

~oo . i " I I

100

$0 60 80 100 720 7go 60 80 100 lzo 7#0 60 Po 700 /20 NO

Abb. 3. Wie Abb. 1. Ans t a t t Oxyi i thyl theophyl l in wurde Na t r i umn i t r i t verwendet . Korrelat ions- koefflzienten nieht s ignif ikant ( P > 5%).

Dagegen ergab sich eine Abh~ngigkeit des Todeseintritts von der Menge des infundierten Natr inmnitr i ts : je hSher die Natriumnitri tkonzen- tration, desto friiher kam es zum Exitus der Tiere (Tab, 4) ; d. h. der Tod der Tiere wurde hier mehr oder weniger stark dureh die toxische Wirkung des l~atrinmnitrits mitbest immt. Letztere war auch an der schon bald naeh Versuehsbeginn auftretenden dunklen Verf~rbung des Blutes als Zeichen der Meth~moglobinbildung zu erkennen.

Der Blutdruck fiel in fast allen Versuchen schon bald nach Beginn der Dauerinfusion in versehiedenem Ausmal~e ab.

5. Strophanthin mit Adenosintriphosphorsgure. Auch bei Kombinat ion des Strophanthins mit Adenosintriphosphors~ure war in 3 Versuchen die Strophanthinresistenz um durehsehnittlieh 23 °/o herabgesetzt (Tab. 5).

Wie beim Natr inmnitr i t liefl sich auch bei der Adenosintriphosphor- s~ure die Toxicit~tserhShung nicht oder nicht ausschlielMich auf eine

158 J. I)SRNER:

Tabelle 5. Hunde. Dauerin/usion you g-Strophanthin + Adenosintriphosphorsdure. In/usionsgeschwindigkeit 27 cmS/Std.

Konzentration ! Verbrauch Dos. let. Tiergewicht des g-Strophan- ' Konzentration Infusionsdauer in kg thins X 10 a der ATP in rain ATP g-Strophanthin mg/kg v/kg

12,5 9,3 1 : 7,2 28,5 143 95 10,0 7,4 1 : 82,0 27,8 15 93 12,0 8,9 i 1 : 17,0 31,0 68 103

p

Im Mittel: 97 ~: 3,1

Steigerung der Coronardurchblu tung zurfickffihren. Nur bei Verwendung der hSchsten yon uns gew~hlten Konzen t ra t ion kam es zu einer st~rkeren bis Versuchsende anha l tenden Zunahme der HerzkranzgefKBdurch- b lu tung bei s tark abgefallenem Blutdruck.

In den beiden anderen Versuchen wurd~ die Coronardurchblutung bei wenig ver~ndertem Blutdruck nur ffir 4 bzw. 8 rain gesteigert, um wahrend der fibrigen Versuchszeit auf oder etwas unterhalb Ausgangsniveau zu bleiben. Die Dosierung zur Herbefffihrung einer Durchb]utungssteigerung war hier offenbar zu gering. Die in diesen FAllen trotzdem erhShte Strophanthintoxicit~t dfirfte mit den durch die ATP hervorgerufenen StSrungen der Erregungsfiberleitung im Herzen, Block- erscheinungen und Kammerflimmern zusammenh~ngen. Solche Effekte, die sich zu den toxischen Strophanthinwirkungen synergistisch verhalten, sind yon der ATP bei h6herer Dosierung bekannt.

6. Beziehungen zwischen der prozentualen Zunahme der Coronar- durchblutung und der Dosis S t rophanth in , nach der es zum Auf t re ten yon Spontanatmung, also zu einer Steigerung des Atembedfirfnisses kam, konn t en n icht aufgezeigt werden.

I I . Meerschweinchen.

1. Strophanthin aUein. Wir sind yon der opt imalen Infus ionsdauer von etwa 15 min abgewichen und haben Konzen t ra t ion und Infusionsge- schwindigkeit so gew~hlt, da~ der Ex i tus nach durchschni t t l ich der- selben Zeit erfolgte wie bei den H u n d e n (39 rain). U n t e r diesen Bedin- gungen betrug die Oosis letalis des g-St rophanth ins im Durchschni t t 389 7/kg (Tab. 6).

Tabelle 6. Meerschweinchen. Dauerin/usion yon g-StrOphanthin (1,4. 102). In/uaionsgesch,windlgkeit 14 cma/Std.

Infusionsdauer Tiergewicht in g in rain Dos. let. ~/kg

329 32,5 329 339 43,0 435 310 37,5 403 356 41,5 389

Im Mittel: 389 ~ 22,2

Strophanthintoxicit~t und Gr6i3e der Coronardurchblutung. 159

2. Strophanthin mit Oxydthyltheophyllin. Bei d ieser K o m b i n a t i o n war

die Dos is le ta l is des S t r o p h a n t h i n s a u f 2 2 3 y / k g h e r a b g e s e t z t (Tab. 7), e in gegenf ibe r den K o n t r o l l t i e r e n s ign i f ikan te r U n t e r s c h i e d . D ie T o x i c i t £ t w a r d a m i t urn d u r c h s c h n i t t l i c h 4 3 % e rhSh t , d. h. s t a rke r als bei den H u n d e n .

Tabelle 7. Meerachweinchen. Dauerin/usion yon g-Strophanthin (1,4.106) + Oxy- dth yltheoph yUin (1: 70). I n /usionsgeschwindigkeit 14 cm3 / Std.

Ti~rgewicht in g Infusionsdauer Verbrauch Dos. let. in r a i n Oxy~ithyltheophyllin g- Strophanthin

mg/kg 7/kg

392 385 397 412 320 319

Im Mittel:

17,8 40,8 29,5 23,5 17,0 21,0

151 353 248 190 177 219

151 353 248 190 177 219

223 -~- 29,4

I)abei ist zu beaehten, dal3 die Tiere dieser Versuchsserie im Durchschnitt 37 g schwerer waren als die Tiere der Tab. 6, so dab dadurch der ~Vert yon 43% eher als zu niedrig angesehen werden mtiflte. Andererseits sind wegen der im Vergleich zu 1) kiirzeren Versuchsdauer keine so grol3en Verluste dutch ZerstSrung und Elimi- nation in Rechnung zu stellen. Infolgedessen ist bei Errechnung der Empfindlich- keitssteigerung zu berticksichtigen, dab die aus den Werten der Tab. 6 errechnete mittlere tSdliche Dosis etwas zu grofl ist, und zwar um den Betrag des w~hrend der l~ngeren Versuchsdauer zerstSrten oder eliminierten Strophanthins. Es ist daher mSglich, dab die Toxicit~tssteigerlmg yon 4 3 o bei der Kombination mit Oxyathyl- theophyllin als etwas zu hoch angesehen werden muB (vgl. jedoch sparer).

3. Strophanthin mit Papaverin. A u c h h ie r w a r die Dos is le ta l i s des S t r o p h a n t h i n s e r n i e d r i g t (Tab. 8), de r U n t e r s c h i e d gegenf ibe r d e n K o n - t r o l l t i e r en is t a b e t w e g e n des e r s t en in de r Tabe l l e a n g e f i i h r t e n Versuches ,

dessen E r g e b n i s y o n d e n t ib r igen s t a r k abwe ich t , n i c h t s igni f ikant .

Tabelle 8. Meerschweinchen. Dauerin/usion yon g-Strophanthin (1,4 • 10 s) + Papaverin. hydrochl. In/usionsgeschwindigkeit 14 cms/Std.

Konzentration Infusionsdauer Verbrauch Dos. let. Tiergewicht in g des Papaverins in rain Papaverin g-Strophanthin

mg/kg y/kg

334 361 392 341 290 360 323 310

Im Mittel:

1 : 700 1 : 7 0 0 1 : 7 0 0 1 : 700 1 : 9 0 0 1 : 1400 1 : 1400 1 : 1400

44,0 44 I 439 31,0 29 286 37,5 32 ! 319 33,0 33 i 326 26,0 23 ~ 299 32,0 15 I 296 32,5 17 ] 335 31,0 17 ] 333

]329 ± 17,0

160 J. OORNER:

4. Versuche mit k-Strophanthin allein und in Kombination mit Oxy- dthyltheophyllin bei optimaler In/usionsgeschwindigkeit. Bei 12 Meer- schweinchen fiihrten wir Versuche mit k-Strophanthin bei optimaler Infusionsdauer (durehsehnittlich 16 rain) durch. Die Dosis letalis fiir k-Strophanthin betrug hierbei bei 7 Tieren im Mittel 572 ),/kg, d. h. sie war fast um 200 y hSher als bei Verwendung yon g-Strophanthin. Bei Kombinat ion mit Oxy/ithyltheophyllin (Konzentration des letztercn 1 : 13) war die tSdliche Dosis des k-Strophanthins bei 5 Tieren auf durch- schnittlich 338 $/kg signifikant herabgesetzt. Es bestand somit eine Resistenzerniedrigung yon 4 1 ° , d. h. fast die gleiche Empfindliehkeits- steigerung wie bei den unter 2. erw~hnten Versuchen der gleichen Kom- bination mit g-Strophanthin und verl~ngerter Infusionsdauer. Auf eine tabellarische Wiedergabe dfirfen wir wegen der prinzipiellen Gleich- artigkeit mit den vorherigen Befunden verziehten. Wir kSnnen aus diesem Ergebnis schlieSen, daS die an obiger Stelle diskutierte MSglich- keit einer nicht ganz exakten Errechnung der Toxicit~ts~nderung wegen der relativ stark ver~nderte~l Versuchsdauer k6ine groSe Bedeutung hat.

Besprechung der Ergebnisse. Wit konnten zeigen, dab bei Hund und Meerschweinchen die Stroph.

anthintoxicit~t bei gleiehzeitiger Infusion coronarerweiternder Sub- stanzen erhSht war. In den Meersehweinchenversuchen konnte die Coronardurchblutung nieht gemessen werden. In den Hundeversuchen war die Empfindlichkeitssteigerung yon dem AusmaS der Durchblutungs- zunahme der Herzkranzgefi~Be abh~ngig. Der tierexperimentelle Nach- weis solcher Beziehungen zwisehen Strophanthin- bzw. Digitalistoxieit~t und GrSSe der Coronardurchblutung ist an zwei Voraussetzungen ge- bunden :

1. Es diirfen als coronarerweiternde Pharmaka nur Substanzen verwendet werden, die in tier notwendigen Dosierung selbst nieht toxiseh wirken oder sonstwie einen synergistisehen oder antagonistischen Ein- flus auf die toxischen Strophanthin- und Digitaliswirkungen ausiiben. Solche Pharmaka seheinen alas yon uns untersuehte Oxy~thyltheophyllin, wahrseheinlieh aueh das Theophyllin selbst und seine anderen Derivate, und das Papaverin zu sein. Beim Natriumnitr i t und der Adenosintri- phosphorsaure dagegen standen die toxischen Eigenwirkungen beider Pharmaka im Vordergrund und bestimmten den vorzeitigen Herz- stillstand.

Unter diesem Gesichtspunkt ware zu priifen, inwieweit das Coffein, auf dessert Anwendung die Literaturbefunde zum grogen Teil beruhen, durch seine zentrale Wirkungskomponente nicht in antagonistisehem Sinne die toxische Strophanthin- wirkung am Herzen beeinituBt und damit den Herzstillstand hinausschiebt, was nieht aussehliegt, dab dariiber hinaus noch syn- oder antagonistische Vorg~nge am

Strophanthintoxicit~t und Gr6Be der Coronardurchblutung. 161

Herzen selbst sich abspielen k5nnen. Die eingangs erw~hnten Literaturbefunde sind wenigstens zum Teil in diesem Sirme zu deuten.

2. Die Durchb lu tungss te ige rung muB ein gewisses AusmaB erreichen, andernfa l l s l iegen d ie Ergebnisse innerha lb des normalen St reuungs- bereiches de r Methode und ein eventue l le r s ignif ikanter Unte r sch ied w~re nu r mi t gr6Beren Versuchsserien aufzuzeigen. A u f Grund der Abb. 1 und 2 m6ch ten wir annehmen, dab eine Durchb lu tungszunahme yon mindes tens 2 0 - - 2 5 % die un te re Grenze dars te l l t , yon der ab Verkfir- zungen der Versuchsdauer zu e rwar ten sind.

Es erscheint uns auch aus diesem Grunde fraglich, ob das Coffein mit seiner im Verh~ltnis zum Theophyllin und Theobromin schw~cheren gef~Bdilatierenden Wir- kung und seinen vielseitigen Angriffspunkten sich fiir den speziellen Zweck einer Priifung der dieser Arbeit zugrunde liegenden Problemstellung eignet.

Von p rak t i sche r Bedeu tung d i i r f ten unsere Ergebnisse insofern sein, als bei gleichzei t iger Verabre ichung yon S t r o p h a n t h i n bzw. Digi ta l i s und coronarerwei te rnden P h a r m a k a in p r a x i die Glykos iddos is tun l iehs t he rabzuse tzen ist. Auch ist es n ich t ausgeschlossen, d a b die gestei- ger te Dig i ta l i sempf indl ichke i t insuffizienter Herzen zum Teil fiber die in solchen F~l len geste iger te Corona rdurchb lu tung zus tande k o m m t .

Zusammenfassung. I n Versuchen an 27 H u n d e n un te r Messung der Corona rdu rchb lu tung

und an 30 Meerschweinchen wurden die Ver~nderungen der S t rophan- t h in tox ic i t~ t bei Dauer infus ion nach HATCHER bei gleichzei t iger Verab- re ichung coronare rwei te rnder Subs tanzen (Oxy~thy l theophyl l in , P a p a - verin, N a t r i n m n i t r i t , Adenos in t r iphosphors~ure) g e p r f i f t . Bei al len Subs tanzen war die Dosis le tal is des S t rophan th in s herabgese tz t . F i i r das Oxy~ thy l theophy l l i n und das P a p a v e r i n ergab sich dabe i eine deut l iche Abh~ngigke i t der v e r b r a u c h t e n S t rophan th indos i s yon der Zunahme der Coronardurchb lu tung . Be im N a t r i u m n i t r i t und der Adenos in t r i - phosphors~ure wurde der Tod der Tiere durch die toxischen Eigenwirkun- gen be ider Subs tanzen m i t b e s t i m m t .

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Priv.-Do'z. Dr. reed. J . DORNER, Z. Zt. Harvard Med. School, Dept. of Pharmaeol . Boston 15, Mass. USA.