(Aus der Universit/its-Augenklinik Berlin. - - Direktor: Prof. Dr. W. Ldhlein.}

Zur Frag'e der Erzeugung der Dinitrophenolkatarakt im Tierversuch.

Von

Dr. reed. t tans Sohr.

Im Laufe der letzten Jahre hat sich durch Beobachtungen in Amerika, Fimfland, Holland, Italien und der Schweiz gezeigt, dat3 das zu Ab- magernngskuren haufig verwandte Dinitrophenol beim Mensehen den grauen Star hervorrufen kann. Daneben ffihrt die perorale Einnahme yon Dinitrophenol auch zu AJlgemeinst6rungen, Hautaussehl~igen, Quaddelbildungen, Magen-D~rmerscheinungen, Nervenentziindungen, Agranuloeytose und anderem.

In Amerika wird das Dinitrophenol als Abmagerungsmittel in tiig- lichen Mengen yon 0,2--0,3 g gegeben, naehdem Tainter, Cutting und Hines zun~ehst am Tier, dann am Menschen dutch Eingeben desselben eine Stoffwechselsteigerung yon 36--95% festgestellt hatten, wobei es vor allem zu einem vermehrten )~ettabbau kam, ohne dab irgendwelehe Seh~den auftraten. Im Gegensatz dazu aber beobaehtete Homer, dab etwa 0,i% der Personen, die sich einer Dinitrophenolkur unterzogen ha,tten, an grauem Star erkrankten. Es handelt sich dabei fast aussehlieB- lieh um Frauen, d~ das Mittel wohl vornehmlich yon diesen angewandt wird. Es sind bis jetzt gegen I00 Falle yon Dinitrophenolkatarakt bekannt geworden.

In der Linse treten zuni~chst punkt- und streifenf6rmige Trtibungen unter der Kapsel auf. Die Linse zeigt dabei in ihren hinteren Sehiehten einen eigentiimliehen Reflex ude yon gehS~mmertem Kupfer. Bald werden die Triibungen diehter; manehmal gesehieht dies so sehnell wie bei einer traumatisehen Katamkt . Dann quillt die Linse, die Vorderkammer w%d flacher und der intraokutare Druek steigt. Die I{efraktion wird h~ufig dabei bis zu 3 dptr. hyperop. (Homer, Whalman, Vannas, v.d. Hoeve und Daniels, Ciotala, Vogt u. a.).

Die ersten Triibungen tier Linse wurden manchmal sehon wenige Woehen nach Beginn der Dinitrophenolkur beobaehtet, doch dauerte es durehsehnittlieh 15 Monate bis sic in Erseheinung traten. Kniskern sah sogar noeh 1 Jahr naeh Absetzen des Mittels Starbildung. Wie die Feststellungen yon Whalman, Vannas und Vogt zeigen, ist die Opera- tionsprognose eine gute.

"Ober die Entstehung der Dinitropheno]katarakt werden die verschie- densten Ansichten gei~uBert. V~Tfihrend I;Vhalrnan an eine individuelle I~rberempfindlichkeit denkt, glaubte Homer zuerst die Katarakt auf eine

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Verunreinigung des Dinitrophenols dureh Dinitronaphthol zurfiekffihren zu kSnnen. Doeh wurde letzteres hie in dem zur Entfettung angewandten Mittel naehgewiesen. Es besteht aber eine nahe Verwandtsehaft zwisehen Dinitrophenol und Naphthahn (Campbell), so dag eine Kataraktent- stehung naeh Umwandlung des Dinitrophenols in Nalohthalin denkbar w~re. Zur Erzeugung einer Naphthalinkatarakt gehSrt aber, wie die bei Tierversuehen gewonnenen Erfahrungen zeigen, wahrscheinlieh eine wesentlieh grSBere Giftmenge als sie aus dem Dinitrophenol entst~hen k6nnte. Doeh Iehlen in dieser Hinsieht noeh genauere Untersuehungen fiber die ehronisehe Vergiftung mit kleinen Mengen Naphthalin. Von den grSBeren Dosen ~on 0,5--1,0 g pro Kilogramm K6rperge~deht wissen wit allerdings, dab dureh sie beim Kaninehen, abet durehans nieht bei allen Tieren, Star erzeugt werden kann. Eine ~hnliehe individuelle Widerstandsf~higkeit scheint aueh beim Menschen dem Dinitrophenol gegeniiber ~orhanden zu sein.

In einem Falle beobachtete Sfaeth eine Herabsetzung des Blutealeium- spiegels bei gleiehzeitigem Auftreten tetaniseher Symptome. Er hglt deshMb eine Wirkung des Dinitrophenols fiber die Nebensehilddlqise nieht fiir nnmSglieh. Veasey denkt an direkte Seh~digung des Linsen- epithels nnd an Gewebsanox~tmie, denn in einer Linse konnte einmal Dinitrophenol naehgewiesen werden (Homer). Lazar glaubt augerdem noeh die starke wasserentziehende Wirkung der Dinitrophenolkuren fiir die Linsentriibungen verantwortlieh machen zu k6nnen. Vielleieht spielt aber auch eine Blutzuckersteigerung wie sie u .a . Ashe, IIall und Moretti beim Tier und beim Mensehen naehweisen konnten, eine Rolle.

Von den Tierversnehen, die zur Kl~rung der Dinitrophenolwirkung angestellt wurden, ist besonders die Arbeit yon Field II, J. und E. Tainter zu erwghnen. Diese untersuehten den Sauerstoffverbraueh der Kaninehen- linse mit Hilie des Differentiatmanometers ~-on Barero/t, wobei sie der Umspfilungsfliissigkeit der Linsen versehieden hohe Konzentrationen yon Dinitrophenol zusetzten. Es zeigte sieh dabei, dab Konzentrationen yon 0,05--i,25 mg-% den Sauerstoffgerbrauch der Linsen erh6hten, w'ahrend s~a.rkere Konzengrationen (fiber 5 rag-%) ihn erheb]ieh ver- minderten. Sehr ahnliehe Verhgltnisse fanden sie im Warburgsehen Appa- ra t ffir die Muskulatur und andere Gewebe. Doeh bewirkten aueh solehe Konzentrationen des Dinitrophenols sehon eine gerabsetzung des Sauer- stoffverbranehs der Linse, die gleiehzeitig in den ~brigen Geweben eine Erh6hung desselben zur Folge hatten. Die gena~mten Autoren glauben daher, dab bei den Dinitrophenolkuren entweder der Sauerstoffver- braueh der Linse zu stark vermindert und dadureh die Starbildnng ver- anla6t werde oder dag der Sauerstoffverbraueh eine zu starke ErhShung erfahre und so in der Linse angehgufte Stoffweehselprodukte die Linsen- triibung veranlaBten.

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Bis jetzt ist es aber im Tierversuch nieht gelungen, durch Verfiitterung yon Dinitrophenol Linsentrfibungen zu erzeugen. Homer sowie Nor& mann und Reiss als auch Ciotala haben in diesel" Beziehung erfolglos t~atten, Kaninchen und Hunde mit Dinitrophenol geffittert. Nordmann und Reiss fanden allerdings eine betr~ehtliehe Ver~nderung des Redox- potentiales yon Kammerwasser und Linse. So erh6hte sich dieses im Kammerwasser yon + 147 mV auf + 168 mV und in der Linse yon + 116 mV auf -+ 154 InV. Wenn man aueh in der Beurteilung yon der- artigen in biologisehen Fliissigkeiten bei Anwesenheit yon Sauerstoff gewonnenen Potentialen sehr zuliickhaltend sein muB, so weisen diese Ergebnisse doeh darauf bin, dal3 sowohl im Kammerwasser als aueh in der Linse sich Vorg~inge abspielen, bei denen die oxydierende Kraf t die reduzierende zu iiber~viegen scheint. Anderungen des Vitamin C- oder des Glutathiongehaltes ergaben sieh bei diesen Untersuehungen nieht.

Auch Tainter und seine Mitarbeiter konnten bei Hunden, denen sie w~hrend eines halben Jahres, allerdings nicht zur Starelzeugung, t~glich Dinitrophenol verabreicht hatten, keine Linsentrfibungen feststellen. Zunachst l~flt es sich nicht sagen, warum bei diesen Tieren im Gegen- satz zum Menschen Linsentriibungen nicht beobachtet werden konnten. Es ist mSglieh, dab die Zahl der verwandten Tiere zu klein und die Beobachtungszeit zu kurz war. Erkrankt doch auch nach den Beob- aehtungen yon Homer wie schon erwghnt nur jeder tausendste Mensch an Dinitrophenolkatarakt. Viel]eieht k5nnten Versuche an zahlreicheren Tieren, die sich fiber lgngere Zeitr~ume erstrecken mfigten, doch noch zum Erfolg ffihren. Hierfiir sprechen die schon angeffihrten Tatsachen, dab sowohl Field und Mitarbeiter als auch Nordmann und Reiss unter der Einwirkung yon Dinitrophenol Veranderungen des Linsenstoff- wechsels der Kaninchenlinse haben feststellen k6nnen.

Andererseits ist es aber auch mSglich, daft der menschliche K6rper auf die Verabreichung yon Dinitrophenol beziiglich des Verhaltens der Linse grundsatzlich in anderer Weise reagiert als der tierische.

Der physiologisch-chemischen Erforschung der Stargenese wfirde zweifellos ein weites neues Feld erSffnet werden, wenn es gel~nge, im Tierversuch den Dinitrophenolstar zu erzeugen. Man k6nnte dazu auch andere, bis jetzt in dieser Hinsicht noch nicht untersuchte Tierarten heranziehen. Besonders wertvoll wi~re es, wenn man eine Tierart f~nde, bei der in verhMtnismggig kurzer Zeit das Dinitrophenot zur Starbildung AnlaG gibt. Denn nur dann ist die M6glichkeit geschaffen, under relativ einfachen Bedingungen nach den Ursaehen dieser Art der Starentstehung zu suchen.

Ich mSchte daher kurz fiber Untersuchungen berichten, die ieh auf Veranlassung yon Herrn Oberarzt H. K. Miiller in dieser Hinsicht ange- stellt habe.

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Als Versuehstier wurde das Meersehweinehen gew~hlt. Das Meer- sehweinehen ist n~mlieh neben dem Allen das einzige Tier, bei dem dureh C-Vitaminm~ngel Skorbut erzeugt werden kann. Es ist also ein Tier, dag hierin im Gegensatz' zu allen anderen Tieren wie der mensehliehe K6rper reagiert. Da auBerdem einerseits das Vitamin C sieher bei dem komplexen Vorgang der Linsenatmung eine Rolte spielt (H. K. Miiller), andererseits das Dinitrophenol die Linsenatmung und das l~edoxsystem der Linse zu beeinflussen seheint, lag die Vermutung nahe, dag gerade das Meersehweinehen ein giinstiges Versuehstier sein k6nnte.

Bei meinen Versuehen erhielten die Meersehweinehen das ~-I)initro- phenol Merck, das in erw~.rmtem OlivenS1 gelSst, dureh die Sehtundsonde zugeffihrt wurde. Inl01ge der eigenartigen Gesta!tung des Sehlundes bedarf die Sondenfiitterung bei diesen Tieren einer gewissen ~bung. Ieh verwandte dazu ein bUS einem Tubenkatheter gebi!detes starres metallisehes t~Shrehen, dag sieh bei gestreekter Kopfhaltung der Tiere sehr bew~hrte und mit dem es verh/~t]nism~13ig ieieht gelang, die ge- wfinsehte Menge Dinitrophenol in den Magen zu verabreiehen, ohne die Tiere zu verletzen.

Bei der 2--3m~1 wSehentlieh durehgefiihrten Ftitterung mit Dinitro- phenol zeigten sieh die Meersehweinehen diesem Gi~te gegeniiber als sehr empfindlieh. Die einmatige perorale Yerabreiehung yon 50 mg Dinitro- phenol pro Kilogramm KSrpergewieht erwies sieh regelm/igig a|s t6dliehe Dosis. Aueh 40 mg/kg wurde yon vielenTieren nieht vertragen. Ieh begann daher mit einer Anfangsdosis yon 30 mg/kg. Auf die ersten 2 Fiitterungen erfolgte bei fast allen Tieren eine Gewiehtsabnahme yon etwa 20 %. Naeh einem Monat, als das K6rpergewieht der Tiere konstant geblieben war, verabreiehte ieh eine Menge yon 40 mg/kg, die jetzt yon manehen Meer- sehweinehen vertragen wurde. Immerhin starben yon den 25 gefiitterten Meersehweinehen innerhalb yon 21/~ Monaten 17 Tiere. Manehe davon starben am Anfang, manehe erst am Ende dieser Zeitperiode. NEeinen Beobaehtungen naeh sehienen die Albinoraeersehweinehen das I)initro- phenol sehleehter zu vertragen als die pigmentierten Tiere. Man sotlte daher in Zukunft darauf aehten, ob blonde pigmentarme Personen be- sonders leieht vom Dinitrophenolstar be!allen werden.

Naeh 21/2 Monaten wurde kein Dinitrophenol mehr verabreieht und die noeh lebenden 8 Tiere 4~ Monate weiter beobaehtet. }Vg, hrend dieser 4 Monate starben noeh weitere 5 Tiere, so dab aIso am Ende des Ver- suehes nur noeh 3 am Leben geblieben waren. Bei ihnen betrug die Beobaehtungsdauer demnaeh 61/2 I~lonate. Diese genannten 8 Tiere ha t ten ein Gewieht yon 400 g im Mittel und erhielten in der Ftitterungs- periode im ganzen durehsehnittlieh 0,28 g I)initrophenol pro Tier ver- abreieht, also 700 mg/kg. Es ist dies eine Menge, die in ihrera Verh~ltnis der I)osis, die die Pa.tienten bei den Abmagerungskuren erhalten, nieht naehsteht.

v. Graefes A r c h l y fttr Oph tha lmolog ie . 138; Ba . 23

336 H~ns Sohr: Zur Frage der Erzeugung der Dinitrophenolkatarakt,

Die Augen der Tiere wa rden in regetm~gigen Abs tgnden mi t Hilfe der Spal t tampe untersucht . I n keinem Fa]le konn te ieh aber eine Ver- ~nderung an den Linsen feststellen. 5Iein Versuchsergebnis war also in dieser Beziehung v611ig neg~tiv. Auch die histologische Un te r suehung der Augen einiger Tiere, die 5 Wochen mi t Dini t ropheno! gefi i t tert worden waren, gab keinen A n h a l t s p u n k t fiir das Vorliegen yon Veranderungen der Linse oder der Netzhaut , die als Wi rkung des Dini t rophenols h~ t t en ~ufgef~Bt, werden kSnnen.

Das Meerschweinchen ist also ein Versuchstier, bei dem es u n t e r den gegebenen Bedingungen (verh~ltnismgl3ig kurze Beob~chtungsdauer und rela t iv kleine Versuchszahl) n icht gelingt, Dini t rophenols tar zu erzeugen. N~chdem es ~uch bei K~ninchen , R a t t e n u n d I-Iundcn nicht gelungen ist, Dinit.rophenoIstgr hervorzurufen, k a n n m a n wohl a,n- nehmen, da,~, wenn bei diesen Tieren iiberha.upt mi t Dini t rophenol Linsen- t r i ibungen bewirkt werden kSnnen, diese voraussichtl ich nur bei e inem kleinen Prozentsatz de r Tiere auszulSsen sind und d a n n wahrschein]ich nur nach ]~nger Beob~chtungszeit . Um ein endgiiltiges Urtei] zu ge- winnen, wird es also notwendig sein, z~hlreichere Tiere mi t Din i t rophenol zu vergif ten und die Versuchsdauer bet, r~chtlich auszudehnen.

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