达托霉素治疗感染性心内膜炎—— 掌握指征 发挥优势

上海交通大学附属第一人民医院心脏及大血管外科

虞敏

感染性心内膜炎 (IE) 按照感染部位及是否置入人工心脏材料或器械

左侧自身瓣膜 IE

左侧人工瓣膜 IE

右侧 IE

器械相关的 IE

根据感染来源分为 社区获得性 IE

医疗保健相关的 IE

静脉滥用药物相关 IE

IE 病原学自身瓣膜心内膜炎

(NVE)人工瓣膜心内膜炎

(PVE)静脉药瘾者心内膜炎

(IVDAVE)

链球菌科 早期（术后≤ 2 月） 金葡菌 草绿色链球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肠球菌 金葡菌 沙雷菌属 其他链球菌 革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌葡萄球菌属 真菌 真菌 金葡菌 迟发（术后＞ 2 月） 混合感染 凝固酶阴性葡萄球菌 表皮葡萄球菌革兰阴性杆菌 草绿色链球菌 真菌 金葡菌混合感染 革兰阴性杆菌

医疗机构相关 IE

CE=International Collaboration on Endocarditis; CoNS=coagulase-negative staphylococci.Fowler VG Jr, Miro JM, Hoen B, et al. Staphylococcus aureus endocarditis: a consequence of medical progress. JAMA. 2005;293:3012-3021.

心内装置 IE 患者的病原学病原学 人工瓣膜

N=563其他装置N=172

结果 人工瓣膜 N=563

其他装置N=172

金葡 129(23) 60(35) 外科手术 274(49) 104(61)

凝固酶 (-)葡 95(17) 45(26) 死亡 131(23) 17(10)

链球 125(22) 26(15)

肠球 70(12) 10(6)

HACEK 13(2) 1(0.5)

真菌 /念珠菌 23(4) 2(1)

培养（ -） 65(12) 18(11)

其他 38(7) 10(6)

Murdoch DR.,et al ； Arch intern med,2009,169:463-473

IE 抗感染药物要求 IE 的致病微生物以 G+ 菌为主，因此治疗药物应能覆盖耐药 G+ 菌，杀菌剂

药物应在血流中和特定的组织 ( 心瓣膜上的赘生物 ) 中有足够的分布和渗透

IE 的病原微生物被致密的生物膜所包绕，治疗药物应对生物被膜具有较大穿透性的抗生素

IE 治疗多为长疗程，治疗 G+ 菌血流感染 /IE 的药物应有良好的安全性

达托霉素 新型环脂肽类抗生素 独特的杀菌机制 美国 2003 ，欧洲 2006

批准用于皮肤软组织感染 美国 2006 批准用于右

心感染性心内膜炎 中国 2010 年上市

达托霉素的抗菌谱覆盖 G+ 菌

达托霉素 2 小时即可降低 3log10 的 MRSA 菌落单位，达到杀菌效果， 4 小时即可灭杀 MRSA 至最低检测范围

Crit Care Med 2006; 34:1589–1596.

达托霉素具有快速的杀菌活性

动物实验提示达托霉素能快速杀灭 MRSA

Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(5):1787-1794.

药代动力学 分布： Vd = 0.1 L/kg

提示药物主要分布于血流和间隙液

达托霉素对生物膜形成达托霉素对生物膜形成 MRSAMRSA 的抗菌作的抗菌作用用

在 MRSA 生物被膜模型中的抗菌活性比较

Raad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007, 51: 1656

达托霉素对生物被膜下的金黄色葡萄球菌的清除作用

The American Journal of Surgery 192 (2006) 344–354

达托霉素在瓣膜和赘生物组织中浓度

Daptomycin Concentrations in Valve Tissue and Vegetation in Patients with Bacterial EndocarditisAntimicrob. Agents Chemother 2013, 57(1):601-2

最初最重要的 RCT 研究 达托 vs 万古或抗金葡青霉素 成功率 44.2% vs 41.7% ，不弱于标准治

疗 对左心 IE 效果不佳

• 多中心 , 回顾性 , 非干预性注册临床研究。• 3621 例 IE ， 378 使用达托霉素，其中 312 为二线

用药• 合并症多：〉 75 岁 25% ，瓣膜病 46% ，心衰 12

% ，心律失常 20% ，透析 10% ，• LIE 69% ， RIE 24% ，双侧 7% ，

EURO-CORE 达托霉素治疗 IE 成功率高

EURO-CORE 微生物学效果

IE 最新抗感染指南

达托霉素治疗感染性心内膜炎的进展掌握指征 发挥优势

万古 MIC 增高的 MRSA

植入物 IE

左心 IE- 高剂量 注意耐药问题

MRSA 中的万古霉素 MIC 增高菌株壹

MRSA 血流感染， MIC >1 µg/mL ，回顾分析 达托 vs 万古，初始治疗，排除更换药物者 各 85 例 达托组在治疗失败率 (20.0% vs 48.2% ， P < 0.001)

，死亡率 (3.5% vs12.9% P = .047 ），菌血症持续（ 18.8% vs 42.4% ， P = .001 ）均显著优于万古组

Clin infec dis,2013,56,1562

各种原因菌血症达托霉素治疗效果更优

植入物相关性感染性心内膜炎贰

论文年份

例数 感染位置和细菌种类 治愈率

2005 1 人工主动脉瓣，瓣周脓肿， MRSA 治愈

2006 1 ICD ，冠脉支架， MRSA 治愈

2007 1 双心室辅助装置， MRSA 治愈

2009 9 VAD,G+ 菌 78%

2012 6 植入电子装置， G+ 菌 83%

2012 1 人工主动脉瓣，棒杆菌 治愈

心脏人工瓣膜感染病原菌的达托霉素治疗有效率

10th International Symposium on Modern Concepts in Endocarditis and Cardiovascular Infections Naples, Italy, April 26-28, 2009

n=32

Cardiac implantable electronic device (CIED) –related endocarditis

25 例 CIED , 葡萄球菌， 11 例万古 MIC2 µg/mL

高剂量达托 给药剂量中位数： 8.3mg/kg

达托霉素疗程中位数： 20 天

临床治愈 80% ，退热及细菌清除中位数： 4 天 无严重副作用，无停药

高剂量治疗左心心内膜炎叁优秀青年医学人才前期优秀青年医学人才前期

International Collaboration on Endocarditis Daptomycin Substudy Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013 ， 57 ， 6213

Two-thirds of the patients treated with daptomycin had failed a previous antibiotic regimen.

ICE- DS 结果 住院死亡率和 6 月死亡率两组无差异 MRSA 清除时间达托组 < 标准治疗组 p<0.01

Most striking

ICE- DS 结果 达托霉素剂量 9.2mg/kg(7.7-10.0) ，疗程 39 天 (25-43)

≥8 mg/kg/day vs <8 mg/kg/day 治疗结果无差异 肠球菌 IE 亚组达托的治疗结果不弱于标准治疗结果，人工瓣 IE 较多，住院时间较短

CK 增高 1 例，脑病 2 例，嗜酸细胞肺炎 0

高剂量副作用不增加

高剂量达托霉素治疗左心心内膜炎安全高效

达托霉素的耐药情况肆

金葡菌中的不敏感现象 在金葡菌中异质耐药性 heteroresistance

VISA hVISA 菌株达托 MIC 增高

达托霉素药敏 ?

MIC90

达托霉素 万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁MSSA 0.25 1 4 0.5

MRSA 0.5 1 4 1

MSSE 0.5 1 1 2

MRSE 0.25 2 2 4

粪肠球菌 1 2 2 0.12

粪肠球菌（ VAN-R ） 1 ＞ 256 2 ＞ 64

屎肠球菌 4 1 2 0.5

屎肠球菌(VAN-R)

4 ＞ 256 2 ＞ 64

• 一项 2759 株从北美患者分离的革兰阳性临床菌株（包括耐药性菌株）• 不同抗生素对常见革兰阳性病原菌的 MIC90 的比较

Sader HS, Diagn Microbiol infect Dis 2005; 53:329

G+G+ 菌治疗药物抗菌活性比较菌治疗药物抗菌活性比较

谢谢！