JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014Farmacologia & Tossicologia, A.A. 2014
1. Principi generali della chemioterapia
dose-risposta – indice terapeutico
bersagli esclusivi, specifici, condivisi
2. bersagli dell’azione dei chemioterapici
batteri
virus
funghi
protozoi
3. cancerogenesi e bersagli dell’azione degli antitumorali
4. modalità di trattamento chemioterapeutico
profilassi
MIC-MBC
log cell kill
terapia combinata
terapia antitubercolare
terapia anti-HIV
terapia del linfoma di Hodgkin
terapia del melanoma
5. meccanismi di resistenza famacologica
meccanismi farmacodinamici
meccanismi farmacocinetici
CHEMIOTERAPIA-6
Farmaci anti-metaboliti
(anti-nucleotidi)
JeanJeanJeanJean----FranFranFranFranççççois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY ois DESAPHY
Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali Patogeni e cellule tumorali
2008© J.F. DESAPHY
nucleo
centriolo
cromosoma
PROFASE METAFASE
TELOFASEANAFASE
cromosomi cellule figlie
fuso mitotico
MITOSI
Cellule in attiva divisione che permette la proliferazione
Bisogno critico di nucleotidi per la sintesi di acidi nucleici (DNA, RNA)
e quindi di proteine
Fase quiescente G0
Mitosi
Punto di controllo 3
fase di transizione
attività metabolica intensa.
Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP
duplicazione
del DNA
preparazione alla divisionemitosi
Fase quiescente G0
Mitosi
Punto di controllo 3
fase di transizione
attività metabolica intensa.
Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP
duplicazione
del DNA
preparazione alla divisionemitosi
2011© J.F. DESAPHYBisogno critico di nucleotidi per la sintesi di acidi nucleici (DNA, RNA)
DNA
mRNAtRNA / rRNA microRNA
replicazione
trascrizione
traduzione
proteine
Funzioni cellulari
(struttura / recettori / enzimi / trasporti)
modulazione
ribosomi
Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi Sintesi
desossiribonucleotidi
ribonucleotidi
aminoacidi
Watson & Crick, 1953
Ossatura di zuccheri:
Catena di desossiribosio con legami fosfodiestere
DNA
guanina citosina
adenina timina
PURINE PIRIMIDINE
2008© J.F. DESAPHY
Acido deossiribonucleico
DNA
RNA
proteina
duplicazione
traduzione
trascrizione
DNAdesossinucleotidi
nucleotidi
aminoacidi
Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici Derivati purinici e pirimidinici
2008© J.F. DESAPHY
NH N
NN
NH2
NH N
NNH
O
NH2
NH
N
O
NH2
NH
NH
O
O
NH
NH
O
O
NO
N
N
OHOH
N
NH2
OH
OH
O
OH
NN
NH2
OOH
O
O
NN
NH2
O
P
-O
-O
O
NO
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N
NH2
OP
-O
-O
O
P
U
R
I
N
E
P
I
R
I
M
I
D
I
N
E
ADENINA (A)
GUANINA (G)
CITOSINA (C)
URACILE (U)
TIMINA (T)
ADENOSINA
GUANOSINA
CITIDINA
URIDINA
NESSUNO
ADENILATO (AMP)
GUANILATO (GMP)
CITIDILATO (CMP)
URIDILATO (UMP)
NESSUNO
DESOSSIADENILATO (dAMP)
DESOSSIGUANILATO (dGMP)
DESOSSICITIDILATO (dCMP)
DESOSSIURIDILATO (dUMP)
DESOSSITIMIIDILATO (dTMP)
DESOSSIADENOSINA
DESOSSIGUANOSINA
DESOSSICITIDINA
DESOSSIURIDINA
DESOSSITIMIDINA
BASE RIBONUCLEOSIDE RIBONUCLEOTIDE DESOSSIRIBONUCLEOTIDEDESOSSI
RIBONUCLEOSIDE
RNA DNA
De Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
Precursori dell’acido folico
acido folico PRPP aminoacidiPRPPaminoacidi
UMP CMPGMPAMP
dTMP dCMPdGMPdAMP
dUMP
IMP
XMP
PIRIMIDINEPURINE
DNARNA
fosforibosilpirofosfato
ADP
dADP
ATP
dATP
UDP UTP CTP CDP
stampo
I: Inosina
X: xantina
DHPS
DHFR
TS
De Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
Precursori dell’acido folico
acido folico PRPP aminoacidiPRPPaminoacidi
UMP CTPGMPAMP
dTMP dCTPdGMPdAMP
dUMP
IMP
XMP
PIRIMIDINEPURINE
DNARNA
Idrossiurea
Fludarabina
Cladribina
Citarabina
5-FU
sulfamidici
Inibitori DHFR
6-mercaptopurina
Tioguanina
Tioguanina
5-FU
DHPS
DHFR
TS
Farmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DEL METABOLISMO DEI FOLATI
inibitori della diidropteroato sintetasi: sulfamidici, sulfoni
inibitori della diidrofolato-rIduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato
INIBITORI DELLA TIMIDILATO-SINTETASI
5-fluorouracile, flucitosina, capecitabina
INIBITORI DEL METABOLISMO DELLE PURINEtioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurine, allopurinolo, pentostatina
INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASIidrossiurea
ANALOGHI INCORPORATI NEL DNA analoghi purinici: tioguanina, fludarabina, cladribina
analoghi pirimidinici: citarabina, 5-azacitidina
Inibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folatiInibitori del metabolismo dei folati
2008© J.F. DESAPHY
PABA
+ DHF THF
Pteridina
+
glutamato
DHFR
Timidina DNA
Purine DNA
RNA
metionina
glicina proteine
glutamato
DHPS
sulfamidici
sulfoni
trimetoprim
pirimetamina
metotrexato5-FU
flucitosina
diidropteroato-sintetasi diidrofolato-riduttasi
batteri batteri e uomo
2008© J.F. DESAPHY
acido
para-aminobenzoico
+ acido diidropteroico acido folico
pteridina
sulfamidici
sulfoni
batteri
Inibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della Diidropteroato--------Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi
DHPS
NH2
O
O
N
NN
N
OH
NH2
N
NN
N
OH
NH2
NH
O
NH
COOH
COOH
glutamato
NH2
S
O
O
NH2
sulfanilamide
NH2
S
O
O
NH
N N
sulfadiazina
NH2
S
O
O
NH
N
O
Sulfametoxazolo
Primi farmaci antimicrobici, scoperti negli anni 1930
Inibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della Diidropteroato--------Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi
2008© J.F. DESAPHY
SULFAMIDICI
Antagonisti competitivi del PABA: Inibizione della DHPS (farmaci selettivi)
I batteri non sanno recuperare l’acido folico dall’ambiente: Effetto batteriostatico
Ampio spettro d’azione, attivi contro gram+ e gram-
Terapia
Sulfacetamide sodica: uso topico oftalmico in associazione (collirio/pomata)
Sulfadiazina argentica: Uso topico per la profilassi delle infezioni delle lesioni da ustione
Sulfasalazina: assorbimento scarso, infezioni del tratto gastrointestinale (colite)
Sulfametoxazolo/trimetoprim: infezioni delle vie urinarie
Sulfadiazina o sulfametopirazina/pirimetamina: prima scelta contro la toxoplasmosi
Resistenza frequente
aumentata produzione/captazione di PABA
mutazioni della DHPS con perdita di affinità per i sulfamidici
ridotta permeabilità della membrana batterica
Inibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della Diidropteroato--------Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi
2008© J.F. DESAPHY
SULFAMIDICI
Microorganismi sensibili
ai sulfamidici
Malattie curabili con
i sulfamidici
Streptococchi
Pneumococchi
Stafilococchi
Meningococchi
Shigelle
Escherichia coli
Brucella
Haemophylus influenzae
Polmoniti
Meningiti
Dissenterie
Setticemie
Gonorrea
Infezioni uro-genitali
Nocardiosi
Toxoplasmosi
SulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidiciSulfamidici
2013© J.F. DESAPHY
Farmacocinetica
Assorbimento pressoché completo (eccetto sulfasalazina)
Legame alle proteine plasmatiche (in funzione dell’idrofobia e del pKa)
Distribuzione ampia (compresi cervello, feto)
Metabolismo epatico parziale
Eliminazione renale del farmaco e suoi metaboliti
Interazioni
Ridotto metabolismo di anticoagulanti orali, sulfoniluree ipoglicemizzanti, idantoine
Effetti avversi nel 5% dei pazienti:
disturbi del tratto urinario
anemia emolitica acuta (favismo-simile o da reazioni di ipersensibilità)
competizione con la biluribina per il legame all’albumina serica
kernicterus nei neonati danni cerebrali
Reazioni di ipersensibilità
Eritema
Inibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della DiidropteroatoInibitori della Diidropteroato--------Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi
2008© J.F. DESAPHY
SULFONI: derivati del dapsone
Utilizzato nel trattamento della lebbra (Mycobacterium leprae) e della polmonite da
Pneumocystis carinii
Analoghi strutturali del PABA: Inibizione competitiva della DHPS
Farmaci selettivi batteriostatici
Effetti avversi: emolisi e metaemoglobinemia nel 5% per la sua attività ossidante
Metaemoglobinemia: accumulo di metaemoglobina conducendo a cianosi (sindrome
del bambino blu)
Resistenza frequente
utilizzati in associazione con
rifampicina: antibiotico inibitore della RNA-polimerasi batterica
clofazimina: legame al DNA micobatterico
S
O
O
NH2 NH
2S
O
O
NaSO2CH
2HN NHCH
2SO
2Na
sulfoxone sodicodapsone
Inibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolato--------riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi
2008@ J.F. DESAPHY
purine
DNA/RNA
metionina/glicina
proteine
timidina
DNA
Diidrofolato
Tetraidrofolato
diidrofolatoreduttasi
(DHFR)
Trimetoprim
Pirimetamina
Metotrexato
E. Coli Plasmodio Uomo
malaria
7 1800 300 000
2500 0.5 1000
10 50 0.2
IC50 espressi in nM (10-9 mol·l-1)
IC50
batteri e eucarioti
Inibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolatoInibitori della diidrofolato--------riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi riduttasi
2008© J.F. DESAPHY
batteri e eucarioti
N
NN
N
OH
NH2
NH
O
NH
COOH
COOHacido folico
N
NN
N
NH2
NH2
N
O
NH
COOH
COOHmetotrexato
N
NNH2
NH2
O
O
O
trimetoprim
pirimetamina
N
NNH2
NH2
Cl
La relativa scarsa specificità del metotrexato, rispetto agli altri
inibitori, è probabilmente dovuta alla grande omologia di
struttura con il diidrofolato
Inibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della Diidrofolato--------Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi
2008© J.F. DESAPHY
MetotrexatoInibitore irreversibile della DHFR Carenza in THF
Ferma la sintesi delle purine e del timidilato Cellule bloccate in fase S
Impiegato contro i tumori in rapida crescita (∼∼∼∼15 mg/m2, 1 volta sett.)
Carcinomi della mammella, del polmone, del cervello, e del colon
Osteosarcoma a dosi elevati in associazione con acido folinico
Leucemia linfoblastica acuta infantile, leucemie dell’adulto
impiegato contro malattie autoimmuni (5-20 mg)
malattie infiammatorie (Psoriasi, Crohn, artrite reumatoide, ecc...)
(meccanismo d’azione non chiarito)
impiegato come abortivo
interruzione di gravidanza ectopica
Disponibile per via orale o iniezioni
Inibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della Diidrofolato--------Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi
2008© J.F. DESAPHY
MetotrexatoInibitore irreversibile della DHFR Carenza in THF
Resistenza
Alterato trasporto, bersaglio mutato ...
Tossicità
sulle cellule dell’ospite in rapida divisione: mucose GI / midollo osseo / reni
���� anemia, leucopenia, diarrea, creatininuria
Reversibili con la sospensione della terapia
Ridotta con acido folinico (acido 5-formiltetraidrofolato) (∼∼∼∼antidoto)
somministrato diverse ore dopo una dose di metotrexato
Teratogeno
nel feto, acido folico aiuta il differenziamento e la chiusura del tubo neurale
Inibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della Diidrofolato--------Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi
2008© J.F. DESAPHY
Trimetoprim
Inibitore della DHFR batterica Carenza in THF
Ferma la sintesi delle purine e del timidilato batteriostatico
Impiegato contro vari tipi di infezioni batteriche
Monoterapia: tratto urinario poiché rilasciato non modificato nelle urine
Combinazione con sulfametoxazolo in molte infezioni: sinergismo
PABA DHF THF
pteridina
DHFRDHPS
sulfametoxazolo trimetoprim+
Effetti sinergici
Aumentare l’efficacia
Ridurre il rischio di resistenza
Inibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della DiidrofolatoInibitori della Diidrofolato--------Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi Riduttasi
2008© J.F. DESAPHY
Pirimetamina
Inibitore della DHFR dei protozoi Carenza in THF
Impiegato contro vari tipi di protozoi
Unico trattamento efficace contro la toxoplasmosi
Utilizzo contro la malaria limitato dall’insorgenza di resistenza
PABA DHF THF
pteridina
DHFRDHPS
sulfadiazina pirimetamina+
Effetti sinergici
Aumentare l’efficacia
Ridurre il rischio di resistenza
Farmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DEL METABOLISMO DEI FOLATI
inibitori della diidropteroato sintetasi: sulfamidici, sulfoni
inibitori della diidrofolato-riduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato
INIBITORI DELLA TIMIDILATO-SINTETASI
5-fluorouracile, flucitosina
INIBITORI DEL METABOLISMO DELLE PURINEtioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurine, allopurinolo, pentostatina
INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASIidrossiurea
ANALOGHI INCORPORATI NEL DNA analoghi purinici: tioguanina, fludarabina, cladribina
analoghi pirimidinici: citarabina, 5-azacitidina
Inibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilatoInibitori della timidilato--------sintetasisintetasisintetasisintetasisintetasisintetasisintetasisintetasi
2008© J.F. DESAPHY
NH
NF
O
NH2
NH
NHF
O
O
flucitosina
5-fluorouracile
5-FU
O
OO
NNH
O
O
F
P
OH
OH
O
Acido 5’-fluorodesossiuridilico
monofosfato (5’-FdUMP)
FLOXURIDINA
membrana
cellulare
Citosina
permeasi
Citosina
deaminasi
dUMP dTMP
Timidilato
sintetasi
MTHF DHF
THFDHFR
FUNGHI
patogeni e uomo
5’-FUTP
RNA
Flucitosina
antifungino
Metilene tetraidrofolato
La flucitosina penetra facilmente nelle cellule fungine dove viene attivata dalla citosina deaminasi.
Gli effetti sulle cellule umani sono limitati.
Inibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della TimidilatoInibitori della Timidilato--------Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi Sintetasi
2008© J.F. DESAPHY
5-fluorouracile
Formazione di un complesso ternario covalente: 5FdUMP-TS-MTHF
Carenza in dTMP morte cellulare
Incorporazione di 5-FUTP nel RNA difetto nella sintesi proteica
Impiegato contro vari tipi di cancro
Monoterapia: tumore mammella, GI, vescica, ovaie, pancreas
risposta parziale nel 10-20% dei pazienti
Combinazioni: risposta positiva in 30-40% dei pazienti
con ciclofosfamide: tumore della mammella
con cisplatino: tumore testa e collo
con acido folinico: 1a scelta per i tumori del colon-retto
dUMP dTMPTS
MTHF DHF
THFDHFR
TS-5FdUMP-MTHF
acido folinico
5FU 5FdUMP
X
Bersagli condivisiBersagli condivisi
TossicitTossicitàà elevataelevata
FarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogeneticaFarmacogenetica
2008© J.F. DESAPHY
Influenza del genoma sulla risposta alla terapia farmacologica
Farmacogenetica dei processi farmacocinetici
assorbimento/trasporto
metabolismo
escrezione
Farmacogenetica dei processi farmacodinamici
bersaglio farmacologico
co-fattori enzimatici
vie di signalizzazione intracellulare
sistemi compensatori
Farmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in OncologiaFarmacogenetica in Oncologia
enzimi
del
metabolismo
proteine
di
legame
sistemi
di
trasporto
trasporto
e
metabolismo
bersagli
farmacologici
Sistemi di
riparazione
del DNA
Tessuto
normale
Tessuto
tumorale
Esposizione
sistemica
Efficacia
Tossicità
Esposizione
del tumore
Efficacia
Agenti antitumorali
possibili interazioni genetiche
2008@J-F DESAPHY
Elevata espressione della TP in alcuni tumori del seno
miglior risposta al 5-FU
DPD
5-FU Metaboliti attivi
Metaboliti inattivi
Azione Farmacologica
TP
MTHFR
TS
Sindrome della DPD deficienza
Aumentata efficacia
tossicità neurologica
tossicità gastrointestinale
tossicità ematologica
DPD: diidropiridine deidrogenasi
TP: timidine fosforilasi (PDEGF)
TS: timidilato sintetasi
MTHFR: metilenetetraidrofolate riduttasi
THF: tetraidrofolate
Polimorfismi della MTHFR
ridotta attività enzimatica
Ridotta produzione di MTHF
ridotta efficacia del 5-FU
Polimorfismi della TS
e/o sovra-espressione
maggior attività enzimatica
ridotta efficacia del 5-FU
Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5Farmacogenetica del 5--------fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile fluorouracile
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DEL METABOLISMO DEI FOLATI
inibitori della diidropteroato sintetasi: sulfamidici, sulfoni
inibitori della diidrofolato-riduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato
INIBITORI DELLA TIMIDILATO-SINTETASI
5-fluorouracile, flucitosina
INIBITORI DEL METABOLISMO DELLE PURINEtioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurine, allopurinolo, pentostatina
INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASIidrossiurea
ANALOGHI INCORPORATI NEL DNA analoghi purinici: tioguanina, fludarabina, cladribina
analoghi pirimidinici: citarabina, 5-azacitidina
Inibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purine
2008© J.F. DESAPHY
NH N
NNH
O
NH2
NH N
NNH
S
NH2
NH N
NNH
S
NH N
NN
S N
NO2N
azatioprina
(profarmaco)6-mercaptopurina 6-tioguanina guanina
attivazione
non enzimatica
HGPRTIpoxantina
guanina
fosforibosil
transferasi
IMP
T-GMP
GMPIMPDH
Inosina monofosfato
deidrogenasi
T-IMP
AMP
Tio-inosina monofosfato
DNA
HGPRT
T-GTP
Inibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purineInibitori del metabolismo delle purine
2008© J.F. DESAPHY
6-mercaptopurina e azatioprina
6-MP: leucemia linfoblastica acuta (trattamento prolungato)
AZA: immunosoppressione (malattie autoimmuni e rigetto di trapianto)
Allopurinolo
inibitore della xantina ossidasi che inattiva la 6-MP in acido tiourico
in combinazione con la 6-MP, aumenta sia effetti terapeutici che tossici
Tioguanina
leucemia mieloide acuta, granulocitica acuta e cronica
Pentostatina
analogo dell’adenosina, inibisce l’adenosina deaminasi (ADA)
conseguenze molteplici sulla sintesi delle purine
leucemia a cellule capellute, altre leucemie e linfomi NNH
NO
N
OHOH
OHOH
FARMACOGENETICA della 6-MERCAPTOPURINA
I pazienti omozigoti per un polimorfismo nel gene TPMT (metabolizzatori lenti,
0.3% degli europei) non producono 6-MMP ed accumulano T-IMP, aumentando
l’efficacia ma soprattutto il rischio di reazioni tossiche emopoietiche
potenzialmente fatali. In bambini affetti da ALL, c’è un rischio maggior di
sviluppare affezioni maligne secondari.
Azatioprina
6-mercaptopurina
fegato
T-IMP
acido tiourico 6-metilmarcaptopurine (6-MMP)inattivo
~inattivo, epatotossicità
attività farmacologiche e tossiche
TPMT (tiopurine metiltransferasi)Xantine ossidasi
HGPRT
Xantine ossidasi
allopurinolo
2008© J.F. DESAPHY
2013© J.F. DESAPHY
PRIMI RISULTATI
Questo studio evidenzia che individui omozigoti per un polimorfismo
(variante genica) della TPMT sono esposti a rischi elevati
di neutropenia severa, mentre gli eterozigoti non mostrano
rischi maggiori di reazioni avversi (ADR: adverse drug reaction)
rispetto agli omozigoti comuni (WT: wild-type).
Farmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DEL METABOLISMO DEI FOLATI
inibitori della diidropteroato sintetasi: sulfamidici, sulfoni
inibitori della diidrofolato-riduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato
INIBITORI DELLA TIMIDILATO-SINTETASI
5-fluorouracile, flucitosina
INIBITORI DEL METABOLISMO DELLE PURINEtioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurine, allopurinolo, pentostatina
INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASIidrossiurea
ANALOGHI INCORPORATI NEL DNA analoghi purinici: tioguanina, fludarabina, cladribina
analoghi pirimidinici: citarabina, 5-azacitidina
De Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidiDe Novo biosintesi dei nucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
Precursori dell’acido folico
acido folico PRPP aminoacidiPRPPaminoacidi
UMP CTPGMPAMP
dTMP dCTPdGMPdAMP
dUMP
IMP
XMP
PIRIMIDINEPURINE
DNARNA
Idrossiurea
Fludarabina
Cladribina
Citarabina
5-FU
sulfamidici
Inibitori DHFR
6-mercaptopurina
Tioguanina
Tioguanina
5-FU
DHPS
DHFR
TS
Inibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasiInibitori della ribonucleotide riduttasi 2008© J.F. DESAPHY
idrossiurea
NH2
NH
OH
O
ADP
GDP
UDP
CDP
dADP
dGDP
dUDP
dCDP
Ribonucleoside
difosfato
riduttasi
Tumori della testa e del collo: agente radiosensibilizzante (cellule in fase G1)
effetto sinergico con le radiazioni
Malattie mieloproliferative: monoterapia o in combinazione
sinergia con farmaci danneggianti il DNA
sinergia con gli antimetaboliti incorporati nel DNA
Psoriasi in pazienti recalcitranti ad altri farmaci
Anemia falciforme dell’adulto (altri meccanismi d’azione)
Somministrazione orale, eliminazione renale
Scarsa tossicità emopoietica reversibile
possibile effetto leuchemogenico a lungo termine (leucemia secondaria)
anche teratogeno
Cellule bloccate in fase G1-S
Farmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidiFarmaci antinucleotidi
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DEL METABOLISMO DEI FOLATI
inibitori della diidropteroato sintetasi: sulfamidici, sulfoni
inibitori della diidrofolato-reduttasi: trimetoprim, pirimetamina, metotrexato
INIBITORI DELLA TIMIDILATO-SINTETASI
5-fluorouracile, flucitosina, capecitabina
INIBITORI DEL METABOLISMO DELLE PURINEtioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurine, allopurinolo, pentostatina
INIBITORI DELLA RIBONUCLEOTIDE REDUTTASIidrossiurea
ANALOGHI INCORPORATI NEL DNA analoghi purinici: tioguanina, fludarabina, cladribina
analoghi pirimidinici: citarabina, 5-azacitidina
Analoghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi puriniciAnaloghi purinici
2008© J.F. DESAPHY
NH N
NNH
S
NH2
NO
N
N
OH
N
NH2
OH
Cl
NO
N
N
OH
N
NH2
F
OP
O
OH
OHOH
Tioguanina
interferisce con la replicazione del DNA e la trascrizione del RNA
blocca la inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH)
leucemia mieloide acuta
Cladribina analogo dell’adenosina (2-clorodeossiadenosina)
incorporata nel DNA, rottura del doppio filamento
riduce le scorte di NAD e ATP
ev o sc
leucemia a cellule capellute (1° scelta con pentostatina)
[sopravivenza medi da 4 (senza terapia) a 10 anni]
per os, nella sclerosi multipla (ritirato)
Fludarabina fosfato
analogo dell’adenosina
incorporata nel DNA e nel RNA
inibisce la ribonucleotide riduttasi e la DNA polimerasi
per os o ev
leucemia linfocitica cronica, linfomi a cellule B
Analoghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidinici2008© J.F. DESAPHY
Entra in cellula sfruttando recettore per nucleosidi
convertita ad araCTP, analogo del dCTP
Incorporato nel DNA, impedisce la formazione dell’elica
blocca duplicazione e riparazione del DNA
convertita a araCDP-colina, analogo della CDP-colina
inibisce la sintesi di glicoproteine e glicolipidi di membrana
Induce apoptosi: frammentazione DNA, produzione di ceramide e NFkB
Blocca il ciclo cellulare: attivazione di pRb che inattiva E2F
vari tipi di leucemia, da solo o in combinazione
principale e più efficace antimetabolita nella leucemia mieloide acuta
Mielotossicità e Neurotossicità
Resistenza frequente (attivazione, metabolismo, trasporto)
NO
O
N
OO
O NH2
citidina Citarabina (araC)
NO
N
OO
O NH2
OHN
ON
OO
O NH2
deossi-citidina
Analoghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidiniciAnaloghi pirimidinici2008© J.F. DESAPHY
Gemcitabina (dFdC)
recente introduzione in clinica
meccanismo d’azione simile ad araC
convertita ad dFdCTP, analogo del dCTP
Incorporato nel DNA, impedisce la formazione dell’elica, blocca la replicazione
Pero cinetiche e siti d’azione addizionali diversi da araC
prima scelta in combinazione nel cancro pancreatico metastatico e polmonare
5-azacitidina
derivato trifosfato incorporato nel DNA e nel RNA
interferisce con la metilazione del DNA
in fase III:
leucemia linfocitaria acuta, leucemia mieloide acuta
NO
O
N
OO
O NH2
citidina
NO
O
N
O
N
O
O NH2
5-azacitidina
NO
F
N
O
N
O
O NH2
F
Gemcitabina
2’-2’-difluorodeossicitidina