Download pdf - 130 ЛЕКАРСТВЕНА ТЕРАПИЯ Нови перорални ... · 2015-08-20 · последваща 3-часова инфузия на 35–200 μg/kg/h се пос-тига

130

Наука Кардиология 3/2009

ЛЕКАРСТВЕНА ТЕРАПИЯ

Хепарините и антагонистите на витамин К са край-ъгълни камъни в антикоагулационната терапия от ня-колко десетилетия насам и се превърнаха в най-важните медикаменти в първичната и вторичната превенция на венозната и артериалната тромбемболична болест. Приложението им е ефективно, но ограничено от мно-жество фактори. В търсенето на нови медикаменти, отговарящи на профила на „идеалния” антикоагулант, се цели повлияването на различни етапи от коагулаци-онната каскада, включително и директната инхибиция на тромбина и на фактор Xa. На различен етап на раз-работка и клинична оценка са редица многообещаващи медикаменти. Изискванията към тях включват про-гнозируема ефективност, бързо действие, способност за свързване с тъканните коагулационни фактори и липса на необходимост от терапевтично мониторира-не. През последните месеци в България бе регистриран rivaroxaban (Xarelto) – един от най-обещаващите нови антикоагуланти.

Хепарините и антагонистите на витамин К (VKA) са крайъгълни камъни в антикоагулантната терапия от няколко десетилетия насам и се превърнаха в най-важните медикаменти в първичната и вторичната превенция на венозната и артериалната тромбембо-лична болест. Клиничните данни с тези медикаменти, набрани предимно в големи, рандомизирани клинични проучвания, подпомогнаха разработването на терапев-тични препоръки, базирани на доказателствата, като тези на American College of Chest Physicians (2008 г.).1, 2

Хепарин и VKA имат доказана инхибиторна ефек-тивност по отношение на коагулационния процес, но и множество ограничения. Тези ограничения стимули-раха разработването на терапевтични стратегии за преодоляването им при запазване на ефективността – с по-висока сигурност и специфичност и с предвидим антикоагулантен отговор. Ще разгледаме няколко нови

Нови перорални инхибитори на фактори Xa и IIa: резултати от клинични проучвания Нови терапевтични и профилактични възможности в България

Д-р Борислав ГеоргиевНационална кардиологична болница

антикоагулантни стратегии, повлияващи фактори Xa или IIa, които са в напреднал етап на клинично про-учване или са въведени в клиничната практика.

Предимства и ограничения на утвърдените антикоагуланти

Варфарин, най-широко използваният антагонист на витамин К, оказва антикоагулантния си ефект чрез въз-действие върху метаболизма на вит. К – инхибирайки синтеза на няколко антикоагулантни протеини, като фактори II, VII, IX и X (фиг. 1) и протеини C и S. Качества-та на варфарин са потвърдени при широк спектър от пациенти с тромбемболични заболявания. Мета-анализ на проучвания, включващ общо 2900 пациенти, показа, че варфарин в ажустирана доза редуцира относител-

Вътрешна и външна активация

Антагонисти на витамин К:инхибиция на зависимата от витамин К -карбоксилация

на фактори II, VII, IX и X

НФХ, НМКИнхибитор на пътя на тъканния фактор

НМХ, НМХ, пентазахаридиАнтитромбин

Фактор II(протромбин)

Фибриноген

Фиг. 1. Антикоагулантни ефекти на конвенционалните антикоагуланти

Фактор IIа(тромбин)

НМХ, НМХАнтитромбин

Фибрин

Фактор IX Фактор VII

Фактор X

Фактор Xa

131



ния риск от настъпване на инсулт с 62% в сравнение с плацебо при пациенти с предсърдно мъждене.3 Приложе-нието на варфарин има множество недостатъци, като тесен терапевтичен прозорец, необходимост от чест мониторинг и уточняване на дозата, хранителни огра-ничения, риск от възникване на кръвоизливи и забавено начало и край на действието му.4

Нефракционираният хепарин (НФХ) и нискомолекул-ните хепарини (НМХ) също са индиректни инхибито-ри на коагулацията. НФХ повишава активността на плазмения кофактор антитромбин, който на свой ред инхибира тромбина и фактор Xa (фиг. 1). Макар и ефи-касен, НФХ, както и варфарин/аценокумарол, има мно-жество недостатъци, които ограничават клиничното му приложение, включително неговото парентерално приложение, необходимостта от често лабораторно мониториране и развитие на потенциално живото-застрашаваща хепарин-индуцирана тромбоцитопе-ния. Нискомолекулните хепарини, образуващи се чрез ензимна или химична деполимеризация на НФХ, имат повишен афинитет към антитромбин-медиираната инхибиция на фактор Xa в сравнение с тромбиновата инхибиция. НМХ преодоляват някои от недостатъци-те на НФХ, включително по-добра предвидимост на антикоагулантния ефект и липса на необходимост от мониторинг, но приложението им все още е свързано с риск от хепарин-индуцирана тромбоцитопения, макар и в по-слаба степен,5 а парентералното им приложение ограничава употребата им в амбулаторни условия. В момента търсенията са насочени към перорални меди-каменти, целящи заместване или изместване на НМХ, които днес са златен стандарт в терапията на много заболявания.

Идеалният антикоагулант

Как може да бъде оптимизирана антикоагулантна-та терапия? Характеристиките на „идеалния анти-коагулант” са представени в табл. 1. В търсенето на нови медикаменти, отговарящи на изискванията за „идеалния антикоагулант”, се цели повлияването на различни етапи от коагулационната каскада, включи-телно директна инхибиция на тромбина и инхибиция на фактори Xa, IXa, VIIa, Va, VIIIa. Механизмът на дейс-твие на инхибиторите на фактори Xa и IIa е предста-вен на фиг. 2.

Инхибитори на фактор Xa

Фактор Xa е привлекателна цел в процеса на разра-ботване на нови антикоагуланти, тъй като се намира в началото на коагулационната каскада. Тъй като ни-вото на серин-протеазата се повишава на всеки етап от каскадата, смята се, че селективната инхибиция на коагулационните фактори след нивото на тромби-на може да бъде високо ефективна антитромботична стратегия. Тъй като тромбинът не се инхибира дирек-

тно, известно количество от него може да избегне не-утрализацията и да подпомогне хемостазата, което определя благоприятния профил на сигурност по от-ношение на риска от кръвоизливи. Към инхибиторите на фактор Xa се отнасят синтетичните пентазаха-риди фондапаринукс и идрапаринукс, които действат индиректно чрез активацията на антитромбин, а така също и директни инхибитори като синтетич-ните агенти DX-9065a, отамиксабан, ривароксабан, апиксабан и др.6 Фондапаринукс е сред инхибиторите на фактор Xa, одобрен за тромбопрофилактика при пациенти в ортопедичната хирургия през 2001 г. и за

Перорално и парентерално приложение Липса на необходимост от стриктно

проследяване на коагулационнитепараметри и индивидуално уточняванена дозата Широк терапевтичен прозорец Приемлив полуживот Бързо начало и край на действие Минимални взаимодействия с храна и други медикаменти Нискостепенно и неспецифичносвързване с плазмените протеини Възможност за инхибиция на свободните и свързаните в съсирека коагулационни фактори

Табл. 1. Характеристики на идеалния антикоагулант

Фиг. 2. Начин на действие на инхибиторите на фактори Ха и IIa

Директни инхибитори на фактор Ха- DX-9065a

- Otamixaban

- Rivaroxaban

- Apixaban

- LY-517717

- YM-150

- Du-176b

Фактор IXaФактор VIIIaФосфолипидиCa2+

Вътрешен пътВъншен път

Фактор IX Фактор IXa

Фактор VIIaТъканен факторФосфолипидиCa2+

Индиректни инхибитори на фактор Xa - антитромбин- Fondaparinux

- Idraparinux

Фактор X

Фактор Xa

ФосфолипидиФактор Va - Фактор Xa

Ca2+

Протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин

Директни инхибитори на тромбина- Hirudin

- Argatroban

- Bivalirudin

- Dabigatran

Протромбиназенкомплекс

132



терапия на венозния тромбемболизъм през 2004 г., а нови проучвания потвърдиха ефективността и сигур-ността му при остри коронарни синдроми. Неговата апликация обаче намалява спектъра на приложение и все още той не може да измести НМХ.

DX-9065aDX-9065a е синтетичен ниско-молекулен инхибитор

на фактор Xa с не-пептидна природа, който се свърз-ва обратимо към активното му място. Той се прилага интравенозно и удължава протромбиновото време и aPTT, а така също активно инхибира фактор Xa. Проме-ните в коагулационните параметри корелират добре с плазмената концентрация. В проучването от фаза II XaNADU-ACS пациенти с остър коронарен синдром без ST-елевация са рандомизирани към интравенозно при-ложение на DX-9065a в ниска или висока доза или НФХ.7 Честотата на композитния критерий, включващ смърт, миокарден инфаркт, спешна реваскуларизация и исхемия, е съответно 34.3%, 31.3% и 34.3% в групите на DX-9065a в ниска доза, DX-9065a във висока доза и НФХ. Високата плазмена концентрация на DX 9065a е свързана със сигнификантно понижена честота на ис-хемичните инциденти, но също така с повишен риск за кръвоизливи.7

ОтамиксабанОтамиксабан е ниско-молекулен, директен инхиби-

тор на фактор Xa, който се прилага интравенозно. На-блюдава се силна корелация между плазменото му ниво и фармакодинамичните му параметри и се понася доб-ре, без съществени промени във времето на кървене. Неговата анти-Xa активност корелира добре с плаз-мената му концентрация.8 PT и aPTT показват дозо-за-висимо удължаване при доза >27 μg/kg/h и се връщат към изходните си стойности в рамките на 2–4 часа след прекратяване на инфузията. Инхибицията на тромбиновата продукция, измерена чрез ендогенния тромбинов потенциал, се понижава дозо-зависимо 2–6 часа след болус + 6-часова инфузия на отамиксабан и се връща до изходни стойности 10 часа след началото на инфузията.8 Комбинацията от болус 25–140 μg/kg и последваща 3-часова инфузия на 35–200 μg/kg/h се пос-тига плазмена концентрация, необходима за проучване от фаза II.18 Не се наблюдават взаимодействия между отамиксабан и аспирин, комбинацията няма адитивен ефект върху коагулацията и тромбоцитните пара-метри, нито оказва клинично значим ефект върху чес-тотата на кръвоизливите.9

РивароксабанРивароксабан е член на нов клас нискомолекулни ин-

хибитори на фактор Xa за перорално приложение.10

Ривароксабан има добра поносимост в целия дозов ин-тервал при прием на единична доза 1.25–80 mg или в няколко дози до 30 mg дневно per os. При множествено

дозиране и прием с храна Cmax

и AUC на ривароксабан са пропорционални на дозата. Ривароксабан се абсор-бира бързо, достигайки C

max 2–4 часа след перорално

приложение, и има полуживот 5–9 часа.11 Относител-ната бионаличност на ривароксабан е висока – почти 80%. Ривароксабан има двоен път на екскреция – бъ-бречен (66%) и жлъчен/фекален (28%), като основното количество от медикамента се излъчва в непроменена форма.12

Инхибицията на активността на фактор Xa на-стъпва бързо, като фармакодинамичните параметри на медикамента са в зависимост с фармакокинетични-те параметри при всички дози.11 Максималното удъл-жение на PT, aPTT и HepTest при приложение на риварок-сабан е дозо-зависимо и следва профила на времевата фармакокинетична крива, с известно удължение, на-блюдавано до 24 часа след приложение. Зависимостта между PT и плазмената концентрация на ривароксабан е линейна, което е предпоставка за предвидимостта на фармакокинетичните и фармакодинамичните па-раметри на ривароксабан.11, 12

Резултатите от проучвания във фаза I показват, че не е необходимо уточняване на дозата на риварок-сабан по отношение на пол и телесна маса. Съвмест-ният прием на медикамента с храна повишава слабо пиковата плазмена концентрация. Ривароксабан не повлиява QTc-интервала и не взаимодейства със сър-дечните гликозиди. Не се установяват адитивни ефек-ти върху тромбоцитната агрегация при съвместно приложение на ривароксабан с аспирин и нестероидния противовъзпалителен медикамент напроксен.11, 12

Три двойно-слепи проучвания във фаза II сравняват приложението на ривароксабан с еноксапарин в превен-цията на венозния тромбемболизъм след ортопедична интервенция на долен крайник.13-15 В тези проучвания ривароксабан се прилага в доза oт 5–60 mg двукратно дневно или 5–40 mg еднократно дневно. Пациентите са рандомизирани двойно-сляпо към ривароксабан, двук-ратно дневно per os, или еноксапарин, 40 mg еднократно дневно при интервенция на бедрото и 30 mg дву кратно дневно при интервенция на коляното, подкожно. Те-рапията продължава до задължителната контролна двустранна венография на 5–9 ден след интервенцията. Венозен тромбемболизъм е настъпил при 16.1–24.4% от пациентите на терапия с ривароксабан, 5–60 mg, и при 27.8% от пациентите на терапия с еноксапарин (n = 914). Установява се линейна зависимост между дозата на ривароксабан и общата честота на венозния тром-бемболизъм (P = 0.39). Честотата на големите кръво-изливи (n = 1,317) се повишава дозо-зависимо (P<0.001) и възлиза на 0.9, 1.3, 2.1, 3.9 и 7.0% при обща дневна доза на ривароксабан съответно 5, 10, 20, 40 и 60 mg спрямо 1.7% при пациентите на терапия с еноксапарин.

Друго проучване изследва ефективността и сигур-ността на ривароксабан спрямо еноксапарин в превен-цията на венозния тромбемболизъм при пациенти,

133



претърпели тазобедрена интервенция. Пациентите (n = 873) са рандомизирани към терапия с риварокса-бан в доза 5, 10, 20, 30 или 40 mg, приемана еднократ-но дневно, перорално, с начало на терапията 6–8 часа след интервенцията, или към терапия с еноксапарин, 40 mg, подкожно (приложена вечерта преди интер-венцията и 6-8 часа след нея). Контролна двустранна венография е извършена между 5 и 9 ден. Композитни-ят критерий, включващ дълбока венозна тромбоза, обективно потвърден белодробен емболизъм и обща смъртност, е наблюдаван при 14.9, 10.6, 8.5, 13.5, 6.4% от пациентите, получаващи доза на ривароксабан съответно 5, 10, 20, 30 и 40 mg и 25.2% при терапия с еноксапарин 40 mg (n = 618). Не се установява сиг-нификинатна зависимост доза-отговор по отношение на ефективността (P = 0.0852). Голям постоперати-вен кръвоизлив е наблюдаван при 2.3, 0.7, 4.3, 4.9 и 5.1% от пациентите на терапия съответно с 5, 10, 20, 30 и 40 mg ривароксабан и при 1.9% от пациентите на терапия с еноксапарин 40 mg (n = 845), при което се установява сигнификантна зависимост доза-отговор (P = 0.0391).

Клинични показания

Постоперативна профилактика на тромбозата Терапия на венозната тромбоза. Проучването

ODIXa-DVT доказва, че ривароксабан и еноксапарин са еднакво ефикасни при терапия на дълбоката венозна тромбоза и последващата дългосрочна антикоагулация с оглед редукцията на честотата на тромботичните инциденти. Не се наблюдава връзка между дозата на ривароксабан и големите кръвоизливи. Резултатите потвърждават, че ривароксабан може да бъде изпол-зван в терапията на острата венозна тромбоза.

Ривароксабан при остър коронарен синдром. Про-учването ATLAS ACS TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Aspirin With or Without Thienopyridine Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome) е плацебо-контролирано, рандомизирано проучване от фаза II, имащо за цел да оцени сигурност-та на ривароксабан при пациенти с остър коронарен синдром. Първичен критерий на проучването в първия му етап на повишение на дозата е честотата на го-лемите кръвоизливи, а във втория, потвърдителен етап – комбинираната честота на големите сърдеч-но-съдови инциденти (повторен миокарден инфаркт, инсулт или рекурентна исхемия, налагаща реваскулари-зация, смърт).

Ривароксабан за профилактика на инсулта при неклапно предсърдно мъждене. Проучването ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) е проспек-тивно, плацебо-контролирано, рандомизирано, двой-но-сляпо, паралелно-групово, мултицентрово, имащо

за цел да оцени ефективността и сигурността на ривароксабан в еднократен дневен прием в сравнение с варфарин с ажустирана доза в профилактиката на инсулта и емболизма с локализация извън централната нервна система при пациенти с неклапна предсърдно мъждене.

Апиксабан

Апиксабан е нискомолекулен медикамент, който се свързва с активното място на фактор Xa. Той е селек-тивен и обратим инхибитор на фактор Xa и, подобно на ривароксабан, инхибира свързването на фактор Xa с протромбиновия комплекс, а така също и със свобод-ния ензим. Медикаментът има добра абсорбция в гаст-ро-интестиналния тракт и достига пикови плазмени нива около 3 час. При повторяемост на дозировката достига полуживот между 9 и 14 часа, което прави възможно приложението му еднократно дневно. Апик-сабан се окислява до фенолно производно в черния дроб и в процеса най-вероятно участва CYP3A4. Потенциа-лът за взаимодействие с други медикаменти е нисък за апиксабан. Медикаментът има двоен механизъм на екскреция – бъбречен (25%) и фекален (75%). Апиксабан удължава INR и aPTT в зависимост от концентрацията си, но при терапевтични концентрации тези ефекти са минимални.16

В проучване от фаза II пациенти са рандомизирани към двойно-сляпо приложение на 1 до 6 дози апиксабан (5, 10 или 20 mg), еднократно или двукратно дневно, еноксапарин, 30 mg двукратно дневно, или варфарин, титриран до INR 1.8–3.0. Апиксабан и еноксапарин са стартирани 12–24 часа след хирургичната интервен-ция, а варфарин – вечерта преди нея. Терапията про-дължава 10–14 дни, след което е извършена двустранна венография. Честотата на композитния критерий, включващ венозен тромбемболизъм и обща смъртност, е сигнификантно по-ниска в групата на апиксабан в сравнение с еноксапарин (P<0.02) и варфарин (P<0.001) – съответно 8.6%, 15.6% и 26.6%. Честотата на големи-те кръвоизливи в групата на апиксабан варира от 0% (2.5 mg двукратно дневно) до 3.3% (20 mg еднократно дневно); не са наблюдавани големи кръвоизливи в групи-те на еноксапарин и варфарин. Апиксабан демонстрира достатъчна ефективност в превенцията на венозния тромбемболизъм при приемлив профил на сигурност в дозовия обхват 5–20 mg дневно.17

LY517717

LY517717 е перорален, директен инхибитор на фак-тор Xa. Полуживотът му е 25 часа при здрави лица и основният път на екскреция е гастро-интестинални-ят. Ефективността и сигурността на LY517717 са из-следвани при пациенти от ортопедичната хирургия. Резултатите от проучванията показват, че LY517717

134


в доза 100–150 mg има ефективност и сигурност, съпос-тавими с тези на стандартния режим с еноксапарин в профилактиката на венозния тромбемболизъм. Необ-ходими са допълнителни, големи проучвания, които да потвърдят тези данни.18

YM150

YM150 е перорален инхибитор на фактор Xa. Кли-ничните му ефекти са изследвани в проучване от фаза II, в което е прилаган в доза 3, 10, 30 или 60 mg за це-лите на тромбопрофилактиката при 174 пациенти с интервенция на тазобедрената става в сравнение с еноксапарин, 40 mg, в продължение на 6–10 дни. Венозен тромбемболизъм е наблюдаван при 52, 39, 23 и 19% от пациентите на терапия съответно с 3, 10, 30 и 60 mg YM150 в сравнение с 39% от пациентите на терапия с еноксапарин. В това проучване не на са наблюдавани големи кръвоизливи, малки кръвоизливи са наблюдавани при 2.9% и 5.7% от пациентите на терапия с YM150 в доза съответно 3 mg и 10 mg. Честотата на малки-те кръвоизливи е съпоставима с тази за най-високата доза еноксапарин.19

Du-176b

Du-176b е перорален, директен компетитивен ин-хибитор на фактор Xa. Селективността му е 10 000 пъти по-висока към фактор Xa в сравнение с тромбин и предизвиква дозо-зависимо удължение на PT и aPTT в плазмата.20 Резултатите от проучване от фаза I пока-заха, че Du-176b в доза 60 mg е ефективен при венозни и артериални условия, има бързо начало на действие, като анти-Ха активността му достига пикова стой-ност 1.5 часа след прием и се връща до изходната си стойност след 12 часа; подобен модел следва и измене-нието на PT и aPTT.21

Заключение

Няколко перорални инхибитори на фактори Xa и IIa са в процес на клинични проучвания във фаза III. Те пред-лагат значителни предимства пред конвенционалната антикоагулантна терапия, улеснявайки превенцията и терапията на венозния тромбемболизъм и пови-шавайки съпричастността на пациента. Началните данни показват, че тези нови антикоагуланти могат да оптимизират терапията на тромбемболичните състояния. От модерните перорални антикоагуланти световна регистрация е получил rivaroxaban (Xarelto), който е добра и удобна алтернатива на терапия и профилактика на тромбоемболичните заболявания.

Книгопис1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al (2004) Prevention of ve-

nous thromboembolism: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 126 (3 Suppl):338S–400S

2. Buller HR, Agnelli G, Hull RD et al (2004) Antithrombotic ther-apy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 126 (3 Suppl):401S–428S

3. Hart RG, Benavente O, McBride R et al (1999) Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 131 (7):492–501

4. Haas S (2003) Medical indications and considerations for future clinical decision making. Thromb Res 109 (Suppl 1):S31–S37

5. Hirsh J, Raschke R (2004) Heparin and low-molecular-weight heparin: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 126 (3 Suppl):188S–203S

6. Bauer KA (2006) New anticoagulants. Hematology/the Educa-tion Program of the American Society of Hematology. Ameri-can Society of Hematology, pp 450–456

7. Alexander JH, Yang H, Becker RC et al (2005) First experience with direct, selective factor Xa inhibition in patients with non-STelevation acute coronary syndromes: results of the XaNADU-ACS Trial. J Thromb Haemost 3 (3):439–447

8. Paccaly A, Ozoux ML, Chu V et al (2005) Pharmacodynamic markers in the early clinical assessment of otamixaban, a di-rect factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 94 (6):1156–1163

9. Hinder M, Frick A, Rosenburg R et al (2006) Anticoagulant and anti-platelet effects are maintained following coadminis-tration of otamixaban, a direct factor Xa inhibitor, and acetyl-salicylic acid. Thromb Haemost 95(2):224–228

10. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A et al (2005) In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939—an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 3(3):514–521

11. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al (2005) Safety, pharmaco-dynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939—an oral, di-rect Factor Xa inhibitor—after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 61 (12):873–880

12. Kubitza D, Haas S (2006) Novel factor Xa inhibitors for preven-tion and treatment of thromboembolic diseases. Expert Opin Investig Drugs 15(8):843–855

13. Eriksson BI, Borris L, Dahl OE et al (2006) Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Hae-most 4 (1):121–128

14. Turpie AG, Fisher WD, Bauer KA et al (2005) BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention of venous thrombo-embolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study. J Thromb Haemost 3 (11):2479–2486

15. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al (2006) A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59–7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 114(22):2374–2381

16. Weitz JI (2006) Emerging anticoagulants for the treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost 96 (3):274–284

17. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A et al (2006) A phase II ran-domized, double-blind, eight-arm, parallel-group, dose–response study of Apixaban, a new oral factor Xa inhibitor for the preven-tion of deep vein thrombosis in knee replacement surgery—on behalf of the Apixaban Investigators. Blood 108:Abst. 574

18. Agnelli G, Haas S, Ginsberg JS et al (2007) A phase II study of the oral factor Xa inhibitor LY517717 for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee replacement. J Thromb Haemost 5 (4):746–753

19. Eriksson BI, Turpie AG, Lassen MR et al (2005) YM150, an oral direct factor Xa inhibitor, as prophylaxis for venous thrombo-embolism in patients with elective primary hip replacement surgery. A dose escalation study. Blood 106:Abstr. 1865

20. Morishima Y, Furugohri T, Isobe K et al (2004) In vitro char-acteristics, anticoagulant effects and in vivo antithrombotic efficacy of a novel, potent and orally active direct factor Xa inhibitor, DU-176b. Blood 104 (11):Abstr. 1862

Пълната библиографска справка е на разположение в изда-телството и може да бъде представена при поискване.
