FISIOPATOLOGIA DE LA ISQUEMIA CEREBRAL
Dr. Carlos Abanto ArgomedoDepartamento de Enfermedades Neurovasculares
Instituto Nacional de Ciencias Neurologicas
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Lima, Enero 2011
Constituye la tercera causa de mortalidad en el Perú .
Primera causa de discapacidad.
Implicancias:
Familiares,
Económicas,
Psicológicas.
EL ICTUS ES UN PROBLEMA DE SALUD PUBLICA
EL ICTUS ES UNA EMERGENCIA MEDICA
Está en riesgo la vida del paciente.
Mientras mas tempranose actúe, mas beneficio y menos discapacidad tendrá el paciente.
ICTUS VISIÓN TRADICIONAL
Área afectada del cerebro
Disminución del FSC interfiere con la función del Sistema Nervioso, produciendo un desequilibrio de los factores hemodinámicos, tanto en las neuronas como en la glia.
ICTUS ISQUEMICO
La penumbra isquémica corresponde al 80% y 90% del futuro final del infarto.
Al cese de la obstrucccion se desencadena una fase de incremento del FSC denominado hiperemia postisquémica.
Se debe mejorar el flujo colateral mientras se produce la lisis espontánea del coágulo (lo que sucede en la mayoría de los casos), para rescatar la mayor parte del tejido en riesgo.
UMBRALES CRÍTICOS DE LA ISQUEMIA.
FSC menor de 55 ml/ min: Alteraciones de la síntesis proteica.
FSC menor de 35 ml/ min: Metabolismo anaeróbico de la glucosa.
FSC menor de 25ml/ min: Pérdida de la actividad eléctrica neuronal.
FSC menor de 10 ml/ min: Agotamiento energético fatal. Pérdida de
gradientes iónicos. Muerte neuronal.
FACTORES CON INFLUENCIA DIRECTA SOBRE EL TAMAÑO DEL INFARTO CEREBRAL
Tiempo de oclusión vascular.
Estado de la circulación colateral.
Vulnerabilidad celular frente a la isquemia.
Estado del FSC regional.
Presencia de sustancias vasoactivas (ácidos grasos y radicales libres en la zona dañada).
MECANISMOS DE MUERTE CELULAR
Energía
Disfunción de MembranaPérdida de Gradiente Edema
Cascada de eventos que se inician por señales específicas y de la expresión selecitva de los genes,
Reserva de EnergíaExpresión génicaSintesis de Proteinas
División de la Membrana
Cuerpos apoptoticos
MECANISMOS DE MUERTE CELULAR
POR NECROSIS: CASCADA ISQUÉMICA.
En el centro de infarto o core, hay fracaso de la función de la membrana, con pérdida del gradiente iónico y paso de agua al interior del citoplasma y organelas con el consiguiente edema celular y la destrucción celular.
La zona de penumbra, donde aun existe flujo residual y el déficit energético es menor, se produce la pérdida de la funciones celulares, ocasionando alteraciones bioquímicas, constituyendo la cascada isquémica.
Finalmente ocurre lisis de la membrana y liberación del contenido citoplasmático, ocasionando la respuesta inflamatoria.
Horas
En un mismo momento, en distintos En un mismo momento, en distintos lugares, diferentes pasos. lugares, diferentes pasos.
Improbable que la acción sobre un solo Improbable que la acción sobre un solo paso detenga la cascada paso detenga la cascada
MECANISMO COMPLEJO DE ISQUEMIA CON VARIOS PASOS.MECANISMO COMPLEJO DE ISQUEMIA CON VARIOS PASOS.
MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS
Hay señales intracelulares y expresión de genes activados por la exposición a la isquemia que conducen a la activación de enzimas proteolíticas, denominadas CASPASAS.
Se han descrito 14 caspasas, unas iniciadoras y otras efectoras : CASPASA 3 destruye proteínas citoplasmáticas o nucleares necesarias para la supervivencia celular.
La activación de las caspasas depende del equilibrio entre la expresión de señales de muerte (genes y proteínas proapoptóticas) y las señales de supervivencia (proteínas antiapoptóticas)
Se inicia por factores extrínsecos o por estímulos intracelulares como el daño del ADN.
ISQUEMIA CEREBRAL E INFLAMACIÓN:ISQUEMIA CEREBRAL E INFLAMACIÓN:GENERALIDADESGENERALIDADES
Los mecanismos inflamatorios pueden actuar modificando la fisiopatología de la isquemia cerebral, lo cual propone nuevas expectativas en la prevención y en el tratamiento.
Inflamación, respuesta a una noxa o daño.
La proteina C reactiva, presente en la fase aguda es la que aparece como respuesta inflamatoria sistémica , factor de riesgo cardiovascular y marcador de arterioesclerosis.
Existen multiples predictores del ictus que intervienen en la cascada inflamatoria: VSG, PCR, IL6, FNT alfa, MAII, ligando CD40.
ARTERIOESCLEROSIS E INFLAMACIÓNARTERIOESCLEROSIS E INFLAMACIÓN
COMPONENTES MOLECULARES
Citoquinas:
IL-1: Administración de IL-1 redujo daño cerebral causado por isquemia cerebral.
Allan, S: Nat Rev Neurosci:2001,2:734-44
IL-6: Inyección intraventricular reduce significativamente daño isquémico cerebral : Potente inhibidor de muerte neuronal .
Jean et al:J Neurosurgery :1998,43:1382-97
IL-10: Neuroprotector en isquemia cerebral focal.
Niveles bajos de IL-10 en pacientes incrementa el riesgo de stroke
Van Exel et al: Stroke:2002,33:1135-38
IL-1:
Potencia daño inducido por NMDA.
Proliferación de la microglia.
Liberación de ácido araquidónico.
Síntesis de ON.
Induce las moléculas adhesión en las células endoteliales.
Promueve afluencia de neutrófilo al tejido lesionado Rev cubana 2004 (43)
Citoquinas:
TNF- alfa: Sus concentraciones pueden permanecer hasta 3 meses elevadas en pacientes con ictus.
Otros:
Existe limitada evidencia experimental y clínica de varias moléculas como
Interferon gamaIL2IL4IL16, 17
Schwab et al: J Neuroimunol:2001,114:232-41
Chemokinas: Familia de polipeptidos regulatorios, mas pequeños que la citoquinas.
IL8: Incremento de la expresión de genes en células mononucleares para producir IL8 en el ictus.
Concentraciones de IL-8 al inicio se elevan y caen rápidamente.
Emsley H:J Cereb Blood Flow Metab:2002,1399
MCP-1: Proteinas quimioatrayentes de monocitos, rol importante en la fase de infiltración durante la isquemia
Losy J : Stroke:2001,32:2695-6
OXIDO NITRICO
Tres isoformas de NOS:
NOS neuronal
NOS endotelial
NOSi inducible
NO inicial por NOS endotelial: vasodilatación (benéfico)
NO producido por NOS neuronal y NOSi contribuyen a isquemia cerebral
Emsley H:J Cereb Blood Flow Metab:2002,1399
COX-2:
Cicloxigenasa 2 esta en cantidades elevadas en los bordes de la penumbra.
Prostanoides y producción de radicales libres exacerban la isquemia.
Del Zoppo et al: Arch Neurol: 2001,58:669-72
Microglía es la mayor fuente de produccion de COX-2
MMP: (matrix metalloproteinasas)
Enzimas proteolíticas envueltas en el remodelamiento de la matriz celular.
MMP-9 y 2 están aumentadas.MMP-9 asociado a fase temprana del ictus.MMP-2 asociado a fase tardía del ictus.MMP rompen la BHE: digieren la lamina basal del endotelio
Montaner et al: Rev Neurol: 2001,33:115-18
MOLECULAS DE ADHESION
Tres tipos:
Selectinas (Selectina P,E,L)Integrinas (Mac – 1)Superfamilia de inmunoglobulinas (ICAM – 1, VCAM -1)
DeGrabaTJ: Neurology:1998,51(supl 3);S62-S68
Varios estudios han demostrado un incremento en la concentración de ICAM-1, VCAM-1 en el ictus.ICAM-1 pico a 24 horas.VCAM-1 pico a los 5 dias.Expresión incrementada por IL-1, TNF-alfa, lipopolisacaridos.
Montaner et al: Rev Neurol: 2001,33:115-18
ICAM 1:
Aumenta la interaccion de leucocitos con el endotelio vascular.Daño BHE.Ocluyen microcirculación y crean el “fenómeno del no reflujo”.
Reclutados los leucocitos en el area isquémica:
Marginación
Adhesión
Transmigración
En estos mecanismos intervienen las moléculas de adhesión (citoquinas y quimoquinas).
Selectinas:
Intervienen en la primera fase de la adhesión leucocitaria.
Marginación leucocitaria al endotelio
COMPONENETES CELULARES
LEUCOCITOS:
Leucocitosis periférica en el ictus.
Acumulación de Neutrófilos alrededor del foco es máximo a los 2-3 días.
Emsley H:J Cereb Blood Flow Metab:2002,1399
MICROGLIA:
Principal fuente de Citokinas
Gregersen et al: J Cereb Blood Flow Metab: 2000,20:53-65
REACTANTES DE FASE AGUDA
PROTEINA C REACTIVAPROTEINA C REACTIVA
Elevaciones en PCR predice el riesgo de infarto cerebral y TIA en hombres sanos.
Ridker et al: N Eng J Med:1997,336;973-979
REACTANTES DE FASE AGUDA
VSG y FIBRINOGENO
Fibrinógeno es un factor de riesgo independiente para el ictus.
VSG elevada en pacientes con Stroke, es un predictor independiente de pobre pronóstico dentro de un mes.
CONCLUSIONES
La isquemia cerebral focal es un proceso complejo y dinámico.
Desencadena señales bioquímicas y genéticas que llevan a la destrucción de los componentes celulares por mecanismos de necrosis y apoptosis.
Conocer los mecanismos responsables de la muerte celular, sus factores agravantes y su perfil temporal de expresión permite aplicar medidas terapéuticas neuroprotectoras eficaces.