2. Modellierung biologischer Regelkreise
Beispiele:• Die Beschreibung der
Transkription von Genen• Lipidstoffwechsel und
Lipidtransport• Wärmehaushalt• Autonome Oszillation der
Herzmuskulatur und Herzrhythmus
• Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
RO
ENTG
ENTE
CH
NIK
STR
AHLE
NBI
OLO
GIE
GR
UN
DLA
GEN
RA
DIO
LOG
IE
STR
AH
LEN
PH
YSI
K
Die Beschreibung der Transkription von Genen
Kodierung biologischer Information auf der DNA
genetisch gespeichertes Merkmal: Genotyp
``realisiertes``Merkmal: Phänotyp
Aufbau der DNA
Basen• Adenin (A)• Guanin (G)• Cytosin (C)• Thymin (T)
P
O
O-
O
O
CH2
O
P
O
O-
O
O
CH2
O
P
O
O-O
O
H2CO
P
O
O-O
O
CH2
O
N
NN
N
N
H
H
NN
O
O
H
CH3
NN N
N
NH
H
H
O
NN
O
N
H
H
A T
C G
R
R
R
R
PO3 PO3
Aufbau der DNA
Einheiten• Basenpaare• Triplet• Gen• Chromosom• DNA wird durch
Histone stabilisiert
Transkription und Translation
Transkription: Auslesen der Information RNA
Translation: Umsetzung in Protein
DNA RNAProtein(Aminosäuren-Sequenz)Transkription Translation
Modell für Transkription und Translation
R
k1RNA-Synthese(Transkription)
k2 RNA-Abbau
P
k3Protein-Synthese(Translation)
k4 Protein-Abbau
mRNA Protein
Modell für Transkription und Translation
R: mRNAP: Protein
1 2
3 4
dR k k Rdt
dP k R k Pdt
Modell für Transkription und Translation
R: mRNAP: Protein
1 2
3 4
dR k k Rdt
dP k R k Pdt
21 10
2 2
( ) k tk kR t R ek k
Modell für Transkription und Translation
Gleichgewichte21 1
02 2
( ) k tk kR t R ek k
20( ) k t
eq eqR t R R R e
1 2/eqR k k
Modell für Transkription und Translation
Gleichgewichte21 1
02 2
( ) k tk kR t R ek k
20( ) k t
eq eqR t R R R e
1 2/eqR k k 3 4/eq eqP k R k
Modell für Transkription und Translation
GENE primaryTranscripts
nuclearmRNA
cytoplasmaticRNA
Amino-acyltRNAs
Protein PHENOTYPE
Transcription ProcessingNucleocytoplasmaticTransport
mRNADecay
mRNADecay
Decay
Protein-Synthesis
ProteinDecay
Function
metabolic or environmental Feedback
Modell für Transkription und Translation
R
k21nukleozytoplasmatischerTransport
k22 RNA-Abbau
P
k3Protein-Synthese(Translation)
k4
Protein-Abbau
zytoplasmatischemRNA
Protein
R
k11RNA-Synthese(Transkription)
k12 RNA-Abbau
nukleäremRNA
Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie
N(t)
Tumorwachstum
Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie
• Wachstumsmodell• Sauerstoffverbrauch• hypoxiegesteuerte
Angiogenese / Vaskulogenese
Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie
Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie
2 2
2O O
e
dh k k p h k h hdt
dhk k h h k h
dt
2 e
v ve
dhk h h k h
dt
dv k h k vdt
Genetischer Schalter am Beispiel Hypoxie
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
Fettaufnahme (täglich ca.60-100 g)• Neutralfette oder Triglyceride• Phospholipide, Cholesterinester• fettlöslichen Fitamine A, D, E, KProblem: Transport in wässerigem Milieu!
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
Enterohepatischer Kreislauf
Leber
Blut
Darm
ExtrahepatischesGewebe
GalleGallensalze
Stuhl
MembranstoffwechselSteroidhormonstoffwechsel
LDL
LDL
HDL
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
ci: Protein-Konzemtration im Kompartiment i
pik: Transport-Protein vom Kompartiment i zum Kompartiment k
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
12 21 2 1 12 1
22 21 2 1 12 1
dc k p c k p cdt
dc k p c k p cdt
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
12 21 2 1 12 1
22 21 2 1 12 1
dc k p c k p cdt
dc k p c k p cdt
/ 0idc dt
1 12 1 2 21 2k p c k p c
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
12 21 2 1 12 1
22 21 2 1 12 1
dc k p c k p cdt
dc k p c k p cdt
/ 0idc dt
1 12 1 2 21 2k p c k p c1 2 21
2 1 12
c k pc k p
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
Lösen mit Eigenwert-methode
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
12 21 2 1 12 1
22 21 2 1 12 1
dc k p c k p cdt
dc k p c k p cdt
iik k
dc a cdt
1 12 2 21
1 12 2 21ik
k p k pa
k p k p
Lösen mit Eigenwert-methode
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
1 12 2 21
1 12 2 21ik
k p k pa
k p k p
0)det( ikika
Lösen mit Eigenwert-methode
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
1 12 2 21
1 12 2 21ik
k p k pa
k p k p
0)det( ikika
1 12 2 21( )k p k p
Lösen mit Eigenwert-methode
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
1 12 2 21
1 12 2 21ik
k p k pa
k p k p
0)det( ikika
1 12 2 21( )k p k p
1 12 2 21( )k p k p tte e
Zeitkonstante(n)
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
1 12 2 21( )k p k p tte e
1 12 2 21( )k p k p te q
Zeitkonstante(n)
Lipidstoffwechsel und Lipidtransport
1 12 2 21( )k p k p tte e
1 12 2 21( )k p k p te q
1 12 2 21
lns
qtk p k p
Wärmehaushalt
homoiotherme Lebewesen: Kerntemperatur konstant (beim Menschen ca. 37°C)
In Ruhe Wärmeproduktion ca. 50% inneren Organe und ca. zu 20% Muskulatur und Haut
Bei körperlicher Arbeit Anteil der Muskulatur gegen 90%, wobei auch absolute Wärmeproduktion um ein mehrfaches ansteigt.
Wärmehaushalt
Bei extremen Umgebungsbedingungen spezielle Mechanismen für Wärmeproduktion oder die Kühlung (Muskelnzittern oder bei Säuglingen zitterfrei durch Verbrennen des braunen Körperfettes)
Steuerzentrum der Thermoregulation ist der Hypothalamus. Hier befinden sich Thermorezeptoren, welche die Kerntemperatur registrieren.
Wärmehaushalt
Kompartimentales Modell der Thermoregulation
in outQ Q
dQ I Idt
Wärmehaushalt
Kompartimentales Modell der Thermoregulation
in outQ Q
dQ I Idt
(1)( )
( ) ( )
chemR chem E
R chem U
dE k T T E Idt
dQ k T T E T Tdt
Wärmehaushalt
Kompartimentales Modell der Thermoregulation
in outQ Q
dQ I Idt
(1)( )
( ) ( )
chemR chem E
R chem U
dE k T T E Idt
dQ k T T E T Tdt
Wärmehaushalt
Wärmehaushalt
Abkühlungsphase
(2) ( ) 0E R chemI k T T E
( )UdQ T Tdt
Wärmehaushalt
Abkühlungsphase( )U
dQ T Tdt
UdT T Tdt mc
Wärmehaushalt
Abkühlungsphase( )U
dQ T Tdt
UdT T Tdt mc
uT T ud d dTT Tdt dt dt
Wärmehaushalt
Abkühlungsphase( )U
dQ T Tdt
UdT T Tdt mc
uT T ud d dTT Tdt dt dt
p
ddt mc
Wärmehaushalt
Abkühlungsphase
p
ddt mc
. lnp p
d dt t constmc mc
Wärmehaushalt
Abkühlungsphase
p
ddt mc
. lnp p
d dt t constmc mc
0( ) pt
mcT e
Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus
Experimentell (auch in-vitro) lässt sich feststellen, dass ausserhalb des Körpers Herzmuskelfasern autonome Oszillationen ausführen.
Frequenz zwar über efferenten Äste des N. vagus und Sympathikus beeinflussbar, aber periodischen Kontraktionen scheinen durch einen Myokardfasern-intrinsischen Regel-kreis bestimmt zu sein (Autorhythmie des Herzens).
Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus
zwei Typen von Muskelnfaserzellen: Die einen bilden die Impulse, die anderen beantworten diese mit Kontraktionen
Erregung des Herzens normalerweise durch den Sinusknoten
Erregung breitet sich von dort über beide Vorhöfe und die Atrioventrikular-Knoten (AV-Knoten) aus und wird dann via Hissches Bündel zu den Purkinjeschen Fäden auf das Kammermyokard übertragen.
AV-Knoten
Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus
autonome dynamische Systeme
s: Länge einer Muskelfaser
b: elektrische Kontrollvariable
( , )
( , )
ds f s bdt
db g s bdt
Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus
0 0 0 00 0 0 0 1
0 0 0 00 0 0 0 2
( , ) ( , )( , )
( , ) ( , )( , )
f s b f s bds f s b s s b b Rdt s b
g s b g s bdb g s b s s b b Rdt s b
Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus
linearisiertes System
11 12
21 22
m ms sm mb b
11fms
12
fmb
21gms
22
gmb
Autonome Oszillation der Herzmuskulatur und Herzrhythmus
linearisiertes System
11 12
21 22
m ms sm mb b
0)det( ikikm
211 22 11 22 12 21( ) 0m m m m m m
y
x
y
x
y
x
Zentrum, 1 und 2 rein imaginär
Zentrum, 1 und 2 rein imaginär,mit negativem Realteil
Zentrum, 1 und 2 rein imaginär,mit positivem Realteil
y
x
y
x
stabiler Knoten, 1 und 2 reell, negativ
Sattelpunkt, 1 und 2 reell,12 < 0
y
x
instabiler Knoten, 1 und 2 reell, positiv
Chaotische Zustände beim Myokard: Kammerflimmern, Arythmien etc.
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
R
CaCv
papv
IaIv
QaQv
IR
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System
C: hydraulische Kapazitätdt
dpdpdQ
dtdQ
II a
a
aaRa
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System
C: hydraulische Kapazitätdt
dpdpdQ
dtdQ
II a
a
aaRa
a
aa dp
dQC
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System
C: hydraulische Kapazitätdt
dpdpdQ
dtdQ
II a
a
aaRa
a
aa dp
dQC
dtdp
CII aaRa
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
pa, pv: Drücke im arteriellen und venösen System
C: hydraulische Kapazitätdt
dpdpdQ
dtdQ
II a
a
aaRa
a
aa dp
dQC
dtdp
CII aaRa
dtdp
CII vvvR
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
``Ohmsches Gesetz´´ der Hydraulik
dtdp
CII aaRa
dtdp
CII vvvR
vaR ppIR
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
``Ohmsches Gesetz´´ der Hydraulik
dtdp
CII aaRa
dtdp
CII vvvR
vaR ppIR 4
8r
lRV
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon
Modellierung des Blutkreislaufs und elektrisches Kreislauf-Analogon