Actualización de posibilidades terapéuticas en Toxicología
13/04/2010Sessió extraordinaria GITAB
“30 anys de Toxicologia Clínica”
Búsqueda de Antídotos
• “Ensayos clínicos”:– Esclavos– Condenados a muerte
• “Mitridatismo”– Ingestión diaria dosis
crecientes de veneno• Creación del alexífero
“Arteriacia laudada”– Polifármaco de 54
componentes
Mithridates VI del Ponto “Eupator” 132 a.C – 63 a.C.
El método “escandinavo”
TERAPIA DE SOPORTE
Mortalidad 20% 2%
Tecnología médica.Medicina Intensiva.
Técnicas de soporte renal
Molecular Adsorbents Recirculating System
Intervención basada en medidas Soporte
Intervención basada en medidas Soporte
Baud FJ, et al. Clinical review: aggressive management and extracorporeal support for drug-induced cardiotoxicity. Crit Care 2007; 11: 207.
Sin embargo …
¿ Menor Incidencia ?
Menor gravedad actual
Cambios
Factores diferenciales actuales• Cambios epidemiológicos de las intoxicaciones:
– Menor toxicidad:• Productos menos tóxicos• Fármacos más seguros
– Cambio tipo de tóxico• Drogas de abuso
– Enfermo crónico. Pluripatologia.• Medicina basada en la evidencia
– Antiguas y nuevas terapias puestas en entredicho.– Utilidad y riesgo-beneficio de determinadas técnicas.– Elaboración de guias clínicas.
• Nuevos conceptos en medicina– Consideraciones éticas de los ensayos clínicos.– Valoración del riesgo-beneficio.– Calidad asistencial.
Mejor conocimiento tóxico, mejor evaluación y mejor manejodel paciente expuesto a un tóxico
Cronología de la introducción terapéutica en toxicología
• Antídotos• Intención “evacuante”
• Sangrías• Eméticos• Catárticos• Lavado gástrico• Diuréticos
• Adsorbentes– Carbón activado
• Método escandinavo• Técnicas depuración
2000’s ???????????????????????????????????????????????????????????????????
Intervenciones Toxicocinéticas
Mejor conocimiento del tóxico. Mecanismo acción.Mejor evaluación del paciente expuesto al tóxico.Mejor interpretación de la analítica toxicológica.
Mejor manejo del paciente expuesto al tóxico
Farmacocinética• Liberación
– Vía administración– Formas liberación rap, ret…
• Absorción– Efecto del primer paso– Biodisponibilidad
• Distribución– Unión a proteinas plasma– Compartimentos
• Metabolismo– Sistemas enzimáticos
• Eliminación
• Dosis terapéuticas– Cinética de primer orden
(ADME indep de dosis)
Toxicocinética
• Valoración exposición y evaluación de riesgo:– Tipo de tóxico– Via de exposición– Dosis referida– Exposición múltiple ?– Presentación clínica– Factores del paciente– Recursos asistenciales
• Farmacocinética:– Absorción– Distribución– Metabolismo– Eliminación
• Toxicocinética: ADME– Saturación A, D, M, E– Modificaciones A,D,M,E
• Por acción del tóxico• Por acción intervenciones
RESUMEN
• Valorar la exposición y evaluar el riesgo morbimortalidad de un paciente implica:
• Conocer el curso clínico de la intoxicación (obvio).• Valorar los factores del paciente y fisiopatológicos que
influencian en la toxicocinética de la intoxicación en curso.
• Debemos “repasar” sistemáticamente las posibles intervenciones toxicocinéticas a realizar.
• Cualquier intervención realizada puede modificar la toxicocinética.
Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.
Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.
Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.
Roberts DM, Buckley NA. Pharmacokinetic considerations in clinical toxicology. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 897-939.
EJEMPLOS
Intervenciones basadas en modificarAbsorción
DistribuciónMetabolismoEliminación
Cáustico
CausticacionesTe
jido
Fluorhídrico
Tejid
o
absorción flúor
quemadura químicaquemadura química
ácidoálcali
Cáustico
CausticacionesTe
jido
Aguadilución
edema
Cáustico
Causticaciones oralesTe
jido
Agua albuminosadilucióninhibe
¿ algún efecto ?
Diphoterine® y Hexafluorine®
• Diphoterine:– Líquido:
• Lavado superficie– Solución hipertónica
• “Atrae” osmóticamente el producto penetrado en tej.
– Quelante y Anfótero:• Ácido• Base• Oxidación• Reducción• Solvatación• Quelación
• Hexafluorine:– Líquido
• Lavado de superficie– Solución hipertónica
• “Atrae” osmóticamente el producto penetrado en tej.
– Quelante y anfótero• Ácido, base, oxid, red, …• Quelante de iones F-
• Eficacia x100 GluconatCa
Diphoterine® y Hexafluorine®
Usos autorizados: Ocular, cutáneo.¿ Futuro ? ¿ uso oral ?
Carbón activado
• Indicaciones:• Subst adsorbibles
• Momento administrar:• < tmax
• Número dosis– Monodosis– Dosis repetidas
• Circulación enterohepat• Diálisis intestinal
Eliminación
¿ FORMACION DE FARMACOBEZOAR ?
Intervención basada en absorción
Emulsiones lipídicas intravenosas (Intralipid®)
• Modifica distribución del tóxico lipofílico.• Aporte energético mitocondrial suplementario
Intervención basada en distribución
Paracetamol
0
50
100
150
200
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
pacient standarddesnutrit i/o inducció hepatica
Gnomograma de Matthew-Rumack
Intervención basada en metabolismo
Intoxicación CO Uso de OHB
• ↓ semivida COHb• Dism sd nrl tardío.• ¿ Pronóstico largo
plazo igual a ONB ?• ¿ otro mec. acción ?
Nuevas indicaciones de antiguas técnicas
Intervención basada en eliminación digestiva
• Múltiples dosis de carbón ativo (1g/Kg/4h)• Substancias:
• Amitriptilina, carbamazepina, dapsona, dextropropoxifeno, digitoxina, digoxina, disopiramida, nadolol, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoina, piroxicam, quinina, sotalol, teofilina.
Eliminación predominantemente renal, pero la admin MDCA consigue incrementa la eliminación
Lalonde RL, et al. Acceleration of digoxin clearance by activated charcoal. Clin Pharmacol Ther 1985; 37: 367-371.
Intervención basada en eliminación• Eliminación renal=Diuresis forzada
– Neutra:• mantener diuresis• Peligro sobrecarga volum
– Ácida• pH urinario normal 5-6• Difícil mejorar eliminación bases
débiles– Alcalina
• Ácidos débiles mejoran eliminación (AAS,barb)
• Alcalemia y bases débiles cardiotoxicas (ADT)
– Aumenta distribución– Aumenta unión a prot plasmat– Disminuye unión del carditóxico al
canal iónico.
• Técnicas eliminación extracorpórea– Hemoperfusión (CBZ, teofilina)
• Substituida por HD “alto flujo”– Hemodiálisis (HD):
• Elminación tóxico del compartimento central, no del compartimento diana.
• Tóxicos bajo peso molecular.• Tóxicos no unidos a proteinas.• Trata de paso la IRA secundaria.
• Metanol.• Litio. Mejora eliminación pero no
demostrada mejoría SNC.– MARS:
• Probablemente útil tóxicos unidos a proteinas.
• Trata de paso la IHA
distrib
CONCLUSIONES (1/2)
• La filosofía del “método escandinavo” sigue siendo útil:– Soporte vital– Terapias de soporte orgánico.
• La intervención sobre el mecanismo de acción del tóxico también sigue siendo útil– A nivel de diana celular: Receptor, …– A nivel de la propia acción alterada
CONCLUSIONES (2/2)• Los principios de toxicocinética permiten adecuar la intervención:
– Momento de aplicación de una determinada intervención.• Disminuir absorción, Aumentar eliminación.• Antídotos sobre distribución y metabolismo.
– Cantidad/intensidad y frecuencia de la intervención a realizar.• Ej.: dosis y frecuencia de un antídoto.
– Evaluar el riesgo individual y valorar mejor los “biomarcadores”.– Individualizar el tratamiento en cada situación clínica.
• Los principios toxicocinéticos permiten valorar la adecuación de determinadas intervenciones, en ausencia de estudios randomizados controlados.
– Existen pocos estudios randomizados controlados para demostrar eficacia de determinadas intervenciones. Son largos, caros y no permiten la generalización a otros tóxicos.
– Los datos toxicocinéticos permiten valorar su adecuación con menor número de casos.