Allerjik Hastalıklara Yaklaşım(astım dışı)
Allerjik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar
Doç.Dr.Öznur ABADOĞLUCÜTF Göğüs Hast. AD
Allerjik Hast. BD.Sivas
Astım Dışı Allerjik Hastalıkların Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
• Adrenalin• Antihistaminikler• Steroidler
*Nazal steroidler*Topikal steroidler
ADRENALİN
100 yıldır astım atakları ve anafilaksi tedavisinde kullanılmaktadır
Hem α- hem de β- reseptörleri uyararak etki gösterir
Adrenalinin etkileri
sekresyonuninhibisyonu
β2
kan damarlarındakasılma
α1
kan damarlarındadilatasyon
β2
bronş düz kasında gevşeme
β2
kalp hızı vegücünde artış
β1
Midriazisα
motilitede artışα/β2
glikojenolizisα/β
artmış reninsekresyonu
β2
β
β2 > β1
α+ β
Adrenalin
İsopronalin
Salbutamol
Adrenalin inaktivasyonu
Nöronal dokular Ekstranöronaldokular
mono amino oksidaz(MAO)
katekol O-metil transferaz(COMT)
Etki mekanizmasıEtki mekanizması
Epinefrin β-adrenerjikreseptör
Adenilatsiklaz
Protein kinaz A
Protein kinaz A
Fosforilazkinaz
Fosforilazkinaz
Fosforilaza
Fosforilaza
Siklik AMP
• Akut anafilaksi ve anjioödem
• İnhale veya sistemik β2-agonistlereulaşılamıyorsa ağır akut astım atağı
Endikasyonlar
• Adrenalin *0,25 mg *0,5 mg *1 mg ampul
• Uyluk bölgesine ve IM injeksiyon*Daha yüksek ve daha hızlı pik plazma düzeyi
• Direk IV uygulama önerilmemektedir*Ölümcül aritmiler *Kardiak arrest
Uygulama Yolu
EpiPen
• Taşikardi• İskelet kas tremoru• Baş ağrısı• Huzursuzluk• Yüksek dozda hiperglisemi ya da hipokalemi• Hipertansiyon• Ateş• Çocuklarda kusma ve halusinasyonlar
Yan etkiler
ANTİHİSTAMİNİKLER
Adolf Windaus Vogi
1907
DALE LAIDLAW1910
Histamin Anafilaksi
Histaminin keşfi
Hedef doku Etki ReseptörHava yollarıHava yolu düz kasıBronş epiteliSekretuar bezler
KontraksiyonDamar geçirgenliğinde artışGlikoprotein sekresyonunda artışSekresyon
H1, H4H1H1, H2H1
Kan damarlarıPost-kapiller venüller
DilatasyonArtmış permeablite
H1,H4
SinirlerDuyu sinirleriSantral sinir sistemi
stimülasyonnöroregülayon
H1H3
Burun burun akıntısıödem
H1H1
LökositlerMast hücreleri, eozinofiller, dendritik h., tonsil B h.bronş düz kas h, epitelyal ve endotelyal h.
Artmış proliferasyon, kemotaksis ve aktivasyon
H2, H4
Daniel Bovet
1937
Staub
H1-reseptör antagonistlerinin keşfi
Allerjik hastalıkların tedavisinde kullanım
1947
H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
BİRİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER
İKİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER
*selektiviteleri az *belirgin sedatif ve antikolinerjik etkiler
*daha uzun etki süresi *çok az yan etki
• H1 antagonistler nitrojen, oksijen veya karbon gibi bağlayıcı bir atoma eklenmiş1 veya 2 aromatik veya heterosiklikhalkadan oluşur
• Bağlayıcı atom bu antihistaminiklerinyapısal farklılığını sağlar
Sınıf ve bağlayıcı atom Jenerik isimEtanolaminler (“O”) Difenhidramin hidroklorid
DimenhidrinatKlemastin fumarat
Alkilaminler (“C”) Klorfeniramin maleatBromfeniramin maleatDeksklorfeniramin maleatDesbromfeniramin maleatTriprolidin HClKlorfeniramin tannatFeniramin maleat
Etilendiaminler (“N”) Tripelennamin HClTripelennamin sitratPirilamin maleatAntazolin fosfat
Piperazinler (“N”) Hidroksizin HClMekliizin HCl
Fenotiyazinler (“N”) Prometazin HClTrimeprazin tartrat
Piperidinler (“N”) Siproheptadin HClAzatadin maleat
BİRİNCİ KUŞAK H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
Sedatif
Antikolinerjik
Antipsikotik
Anti 5-HT aktivite
Anti-α adrenerjikaktivite
Lokal anestetik
ETKİLER
BİRİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER
Farmakokinetikleri
• Ağızdan veya intravenöz yolla uygulandıklarında hızla absorbe edilirler
• 2-3 saat içinde zirve serum konsantrasyonlarına ulaşırlar
• 30 dk içinde belirtilerde düzelme sağlanır• Geniş bir alana dağılırlar• Klirens oranları yavaştır • Büyük oranda karaciğer sitokrom P-450
sistemiyle metabolize edilirler• Ana ilacın büyük bir bölümü 24 saat içinde
idrarla atılır
İlaç Dozları
H1 reseptör antagonisti
Formulasyon Doz
Klorfeniraminmaleat
Tablet: 4 mg, 8 mg, 12 mgŞurup 2.5 mg/5 mlParenteral: 10 mg/ml
Erişkin: 8-12 mg günde 2 kez
Çocuk: 0.35 mg/kg/24 st
Hidroksizinhidroklorid
(Vistaril 25 mg kapAtarax tb)
Kapsül: 10 mg, 25 mg, 50 mg
Şurup 10 mg/ 5 ml
Erişkin 25-50 mg günde 2 kez
Çocuk 2 mg/kg/24 st
Difenhidraminhidroklorid
(Benison ampHydrilline şurup)
Kapsül: 25 mg, 50 mgElixir: 12.5.mg/5 mlŞurup 6.25 mg/5 mlParenteral: 50 mg/ml
Erişkin: 25-50 mg günde 3 kez
Çocuk 5 mg/kg/24 st
• Sedasyon• Psikomotor faaliyetlerde azalma• Uykuya eğilimin artması• Santral sinir sistemindeki depresyon
nedeniyle koordinasyon bozukluğu, baş dönmesi ve konsantrasyon kaybı
• Araba kullanma performansını özellikle alkolle birlikte alındığında olumsuz yönde etkiler
Yan Etkiler
• Dikkat ya da zihinsel uyanıklık gerektiren işlerin yapılmasını engeller
• Özellikle çocuklarda paradoksal stimülasyon
• Yaşlı ve prostat hastalığı olan erkeklerde idrar yapmada güçlük
• Özellikle yaşlılarda kabızlık, mukozalarda kuruluk ve nadiren de olsa glokom krizi
İKİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER
• Etki süreleri daha uzun • Yan etkileri çok az
Yapı ve Farmakokinetik özellikler
İkinci kuşak Antihistaminik Yarılanma ömrü (st)Akrivastin 27.9 ± 8.7Azelastin 22 ± 4Setirizin 7.4 ± 1.6Feksofenadin 14.4Ketotifen 18.3 ± 6.7Levokabastin 35-40Loratadin 11.0 ± 9.4
İkinci kuşak antihistaminikler ve yarılanma ömürleri
• Feksofenadin, loratadin ve setirizingastrointestinal sistemden iyi emilirler
• Zirve serum konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşırlar
• Setirizin ve feksofenadin büyük ölçüde sitokrom P-450 sistemiyle metabolizeedilmezler dolayısıyla aynı enzim sistemiyle metabolize edilen ilaçlarla yarışmazlar
Feksofenadin• %80’i gaitada, %12’si böbrekle atılır• Karaciğer yetmezliğinde doz azaltılması gerekli
değildir• Ağır böbrek yetmezliğinde doz yarıya indirilmelidir• Emilim ve atılımı için taşıyıcı proteinlere bağlanmak
zorundadır*organic amino transporting polypeptide (OATP)*Tuzlu diyet veya meyve suyu içtikten sonra alımı
OATP’nin absorbtif taşıyıcı aktivitesinin inhibisyonu
Bioyararlanımını azaltır
• Eliminasyonu “p-glikoproteini”ne bağlı• Bu proteinin yapısındaki genetik polimorfizm
bioyararlanımını azaltır• “p-glikoproteini”nini uyaran rifampin
eliminasyonunu arttırabilir• Antiasidlere bağlanabilir
bioyararlanımı %40 azalır• Eritromisin ve ketokonazol
“p-glikoproteini” inhibitörleribioyararlanımını arttırırlar
Bu ilaçlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir
Setirizin• Yarısından fazlası idrarla değişmeden
atılır• Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan
hastalarda eliminasyonu bozulabilirDoz yarıya düşülmelidir
• Setirizinin bioyararlanımı gıdalardan etkilenmez
Loratadin• Sitokrom P-450 CYP3A4
ve alternatif olarak CYP2D6
enzimleriyle metabolize edilir
12 aktif metabolit
Loratadin %70’i Desloratadin
Loratadin biyoyararlanımı• Sitokrom P-450 inhibitörleri
Eritromisin %40Klaritromisin %80 Ketokonazol %300
• Simetidin gibi cytP-450 2D6 inhibitörleri %100• Loratadinin birikmesi yan etkilerinde artışa yol
açmaz, bu ilaçlarla birlikte kullanılabilir.• Ancak ağır karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan
olgularda doz yarıya düşülmelidir
Çift Etkili Antihistaminikler
Eozinofil ve nötrofiller tarafından süperoksidoluşumunu inhibe ederek antiinflamatuar etki gösterir*Kalsiyum antagonisti aktivite*anti-seratonin *anti-kolinerjik *antilökotrien etki
Azelastin
Setirizin ve azelastin
Eozinofil kemotaksisiEndotel hücrelerine tutunma Hava yollarına toplanmaları
inhibisyonu
ENDİKASYONLAR
ALLERJİK RİNİT
ALLERJİK KONJUKTİVİT
ATOPİK DERMATİT ANAFİLAKSİ ÜRTİKER
ANTİALLERJİK ETKİLER
H1–bloke edici aktivitelerindeki değişkenlik
lipofilik olma düzeyleri dokuda birikme kapasitelerindeki farklılık
deri, burun, göz ve akciğer üzerindeki etkileri farklı
Dozİkinci kuşak Antihistaminik
Erişkin Dozu Çocuk Dozu
Akrivastin 8 mg, günde 4 kez
>12 yaş çocuklardaGünde 3 kez 1 kapsül.
*5 mg/g *6-11 yaş arasında 5-10 mg/g
*6-11 yaş arasında 30 mg, günde 2 kez*6 yaş altında kullanımıönerilmemektedir
*6-11 yaş arasında 10 mg/g,*2-5 yaş arasında 5 mg/g
Setirizin 10 mg/g
Feksofenadin 180 mg/g
Loratadin 10 mg/g
YENİ ANTİHİSTAMİNİKLER
Levosetirizin• Setirizinin stereo izomeri• Allerjik rinitli hastalarda nazal
konjesyonu azaltabilir• Bilişsel ve psikomotor fonksiyonları,
araba kullanma performansınıetkilemez
• Hastalık maliyetini de azaltır
Desloratadino Loratadinin dekarboksietoksi metabolitio H1 reseptörlerinin güçlü bir antagonisti
H2 ve muskarinik reseptörler üzerine etkileri daha az
o Mast hücreleri ve bazofillerden histamin ve lökotrien salınımını engeller* Sitokinler (IL-4, -6, -8,-13, GM-CSF, TNFα)* Kemokinler (RANTES ve eotaksin)* Adezyon molekülleri (ICAM-1 ve p-selektin)
oluşumunu azaltırlar
o Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmezo İntermittan ve persistan rinitli hastalarda
total semptom skorlarında anlamlıdüzelme sağlar
o Nazal konjesyona ait bulguları düzeltiro Etkisi 24 saat sürero Altı hafta kullanımdan sonra taşifilaksi
gelişmediği gösterilmiştir
*Sedasyon yapmaz*Psikomotor ve bilişsel fonksiyonlarda bozukluğa yol açmaz*Alkolün psikomotor faaliyetleri bozucu etkisini arttırmaz*Antikolinerjik etki oluşturmaz*Kardiyak yan etkisi yoktur*Kilo alımına yol açmaz
TOPİKAL H1 ANTİHİSTAMİNİKLER
Burun akıntısı, kaşıntı, tıkanıklık ve hapşırmayı düzeltirlerOküler formlar allerjik göz belirtilerini
düzeltirler20 dk. İçinde etkileri başlarGünde 2 kez uygulanırlarNazal steroidlerden daha az
etkilidirler
H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
• Simetidin, ranitidin, famotidin ve nizatidin H2 reseptör inhibisyonunusağlarlar
• Kronik idiopatik ürtiker tedavisinde H1 antihistaminiklerle birlikte kullanılırlar
H3 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ
• Tioperamid ve klobenpropit gibi selektif H3 reseptör antagonistleri nazal mukozada sempato-inhibitör etki gösterir ancak çalışmalar sürmektedir
• ABT-239 Alzheimer, ŞizofreniThioperamide ?Clobenpropit Antikonvülzanİmpromidine Gastrik sekresyon indikatörü
GEBELİK VE ANTİHİSTAMİNİKLER
Klorfeniramin ve tripelennaminin kullanımıönerilmektedirSetirizin ve loratadin hayvan
çalışmalarında güvenli bulunmuşturAncak insanlarda ilk trimestrden sonra
diğer ilaçların kullanılamadığı durumlarda kullanılmaları önerilmektedir
TÜRKİYE’DE BULUNMAYAN ANTİHİSTAMİNİKLER
• Ebastine• Emedastine• Mizolastine• Rupatadine
DİNLEDİĞİNİZ
İÇİN
TEŞEKKÜRLER
Osman Hamdi