ANTIMICROBIANOSANTIMICROBIANOS
Profa. Cláudia de Mendonça SouzaProfa. Cláudia de Mendonça SouzaMicrobiologia ClínicaMicrobiologia ClínicaDepto. de PatologiaDepto. de Patologia
Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense
ANTIMICROBIANOS:MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
Inibição da síntese da parede celular
Inibição da síntese de proteínas
Inibição da síntese de ácidos nucléicos
Alteração da membrana
Alteração de via metabólica
Síntese da paredeSíntese da paredecelularcelular
V
Alteração daAlteração davia metabólicavia metabólica Síntese deSíntese de
proteínasproteínas
Membrana celularMembrana celular
Síntese de Síntese de ácidos nucléicosácidos nucléicos
5050 50503030
PABAPABA
DHFADHFA
THFATHFA
DNADNA
mRNAmRNA
3030
Inibição da Inibição da Síntese da Parede CelularSíntese da Parede Celular
-lactâmicos-lactâmicos GlicopeptídeosGlicopeptídeoswww.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg
N-Acetil-murâmico
N-Acetil-glicosamina
Ligações peptídicas
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENÊMICOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
Penicilinas naturais - Penicilina G cristalina - Penicilina G benzatina Penicilinas semi-sintéticas 1. Resistentes à ação das -lactamases - Oxacilina - Meticilina
2. De amplo espectro - Ampicilina - Amoxicilina
Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn) - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)
-lactâmicos-lactâmicosPENICILINAS
1a Geração: - Cefalotina (® Keflin) - Cefalexina (® Keflex)
2a Geração: - Cefoxitina (® Mefoxin) - Cefuroxima (® Zinacef)
CEFALOSPORINAS
3a Geração: - Cefotaxima (® Claforan)- Ceftriaxona (® Rocefin) - Ceftazidima (® Fortaz)
4a Geração: - Cefpirona (® Cefron)- Cefepima (® Maxcef)
-lactâmicos-lactâmicos
MONOBACTÂMICOS- Aztreonam (® Azactam)
CARBAPENÊMICOS
- Imipenem (® Tienam) - Meropenem (® Meronem)- Ertapenem (® Invanz)
-lactâmicos-lactâmicos
GlicopeptídeosGlicopeptídeos
- Vancomicina (® Vancocina) - Teicoplanina (® Targocid)
Inibição da Inibição da Síntese de ProteínasSíntese de Proteínas
Aminoglicosídeos- Amicacina (®Amicacina)- Arbecacina (®Harbekacin)- Gentamicina (®Gentamicina) - Netilmicina (®Netrocina)
Macrolídeos- Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone)- Claritromicina (® Klaricid)- Azitromicina (® Zitromax)
Lincosaminas- Lincomicina (® Frademicina) - Clindamicina (® Dalacin C)
Tetraciclinas- Doxiciclina (® Vibramicina)- Minociclina (® Minomax)
Cloranfenicol
Oxazolidinonas- Linezolida (® Zivox)
Estreptogramina- Quinupristina/dalfopristina (® Synercid)- Pristinamicina (® Piostacina)
Glicilciclinas- Tigeciclina (® Tigacyl)
Inibição da Inibição da Síntese de Ácidos NucleicosSíntese de Ácidos Nucleicos
Quinolonas - Ácido nalidíxico (®Wintomylon) - Ciprofloxacina (®Cipro) - Norfloxacina (®Floxacin) - Levofloxacina (®Levaquin) - Gatifloxacina (®Tequin)
Rifampicina (®Rifaldin) Metronidazol (®Flagyl)
Alteração de via metabólicaAlteração de via metabólica
Alteração da membranaAlteração da membrana- Lipopeptídeos
- Polimixina B - Colistina
- Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)
ENZIMA
BOMBA DE EFLUXO
PERMEABILIDADE DIMINUIDA
ALTERAÇÃO DO ALVO
PRINCIPAIS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
PBPs (“Penicillin Binding Proteins”)
Ex: -lactâmicos
RNA ribossomal Ex: aminoglicosídeos
DNA girase Ex: quinolonas
Alteração do alvo
Sistemas de efluxo
Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62
Produção de enzimas
- LACTAMASES (esquema de Ambler)
• Classe A: penicilinases, cefalosporinases, - lactamases de espectro estendido (ESBL)
• Classe B: Metalo-- lactamase (carbapenases)
• Classe C: - lactamase cromossômica (plasmidial em algumas espécies)
• Classe D: oxacilinases
Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs)
Enzima modificadora do Cloranfenicol
Classe A: - lactamases clássicas(Ex. TEM1, SHV1)
• Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos Gram-negativos hospitalares
• Os genes são plasmidiais (alta freqüência de transmissão para bactérias da mesma espécie e gêneros diferentes)
• As bactérias produtoras são resistentes às penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de primeira geração
• As bactérias são sensíveis às associações com inibidores de -lactamases (clavulanato, sulbactam e tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações
Classe A: - lactamases de espectro extendido (ESBL)
• Derivadas das - lactamases clássicas
• Os genes são plasmidiais
•Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e Escherichia coli os mais freqüentes
•As bactérias produtoras são resistentes a todas as cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE - LACTAMASES
Classe C: - lactamases cromossômicas (AMP-C)
• Produzidas somente quando induzidas pela desrepressão de genes
• Os - lactâmicos indutores mais potentes são: cefoxitina e imipenem
• Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter, Enterobacter, Serratia e Providencia
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E CEFEPIMA
Classe B: Metalo--lactamases(Carbapenemases)
• Hidrolisam todos os -lactâmicos (incluindo os carbapenêmicos), com exceção do aztreonam
• 6 tipos: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM
• Detectada em: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., etc.
• Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.: ácido clavulânico)
• Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos derivados de thióis)
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina
(MRSA)(MRSA)
Década de 80: Ca-MRSA Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired)(Comunity Adquired)
Infecções Hospitalares
Resistência a todos os lactâmicos/
Multirresistência
Gene mecA
PRODUÇÃO DE - LACTAMASE
(>90%)
Resistente a:- Penicilinas naturais
- Penicilinas de amplo-espectro
Sensível a:- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 40: resistência a penicilinaDécada de 40: resistência a penicilina
PRODUÇÃO DE PBP ALTERADA:
PBP2a
(50%)
Resistente a:- Oxacilina (MRSA/ORSA)
- TODOS os -lactâmicos
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
Década de 60: resistência a meticilina Década de 60: resistência a meticilina
Década de 90: resistência a vancomicina 1996: VISA (Japão/EUA) 2002: VRSA (EUA; gene vanA)
Resistência em Resistência em S. aureusS. aureus
RESISTÊNCIA INTRÍNSECARESISTÊNCIA INTRÍNSECA
Aminoglicosídeos (baixas concentrações)
Lincosaminas Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”)
-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados) Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
RESISTÊNCIA ADQUIRIDARESISTÊNCIA ADQUIRIDA
Aminoglicosídeos (níveis elevados) Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase
-lactâmicos Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG) Fluoroquinolonas Macrolídeos Cloranfenicol Tetraciclinas
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOSRESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
1996: primeiro relato de isolamento de amostras com resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium vanD
1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis vanA e E. faecium vanA.
2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ. 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA
2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ. E. faecalis, vanA.
Ocorrência de VRE no Brasil
Atualmente no HUAP: outras amostras, tanto clínicas quanto intestinais de E. faecium resistentes a vancomicina e de outras espécies, apresentando o genótipo vanA, têm sido isoladas no HUAP (raras).
Importância de um programa de vigilância para a detecção precoce de pacientes colonizados com amostras VRE, para o controle da disseminação deste tipo de resistência dentro do ambiente hospitalar.
Ocorrência de VRE no Brasil
Distribuição temporal de amostras de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina isoladas em hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)
Magda de Souza Conceição
Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina nas cidades do Rio de Janeiro e Niterói
Magda de Souza Conceição
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS -LACTÂMICOS
Bactérias Gram negativas
Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp.
ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raroDIMINUIÇÃO DA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA EXTERNA BOMBA DE EFLUXOPRODUÇÃO DE -LACTAMASES (ESBL, AmpC, ML, OXA)