AINE’S Anti-inflamatórios
não esteroidais
Cliomar Alves dos Santos Profa. Dra. Sara Thomazzi
Outubro 2011 1
A dor e a febre têm sido tratadas
com preparações de plantas
contendo salicilatos (Salgueiro)
Síntese do Ácido Salicílico
(Kolbe e Lautemann)
Introdução do AAS – Ácido Acetil Salicílico
(Hoffman - Bayer)
Berlin - Alemanha
Descoberta do mecanismo
de ação do AAS
Prêmio Nobel de Medicina a
John R. Vane
“Aspirin-like drugs”: Salicilatos
1500 aC 1860 1899 1971 1982
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Salix alba - Salgueiro
3
Derivados da Síntese do Ácido Araquidônico
COX-1 COX-2
Fosfolipídeos de Membrana
Leucotrieno D4
Leucotrieno C4
Leucotrieno B4 (LTB4)
Prostaglandinas D2, E2 e F2α
Prostaciclina Tromboxano
A2
Fosfolipase A2
5-Lipoxigenase
TX Sintetase
Ácido Araquidônico
PGI2 Sintetase
Isomerases
Endoperóxidos Cíclicos
AINE - Aspirina
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Nervos sensoriais
PGs liberadas das
células endoteliais
e inflamatórias
Células inflamatórias
PGs potencializam a formação de edema PGs aumentam o
fluxo sanguíneo (vasodilatam)
PGs sensibilizam os nervos (hiperalgesia)
Febre:
PGE2 IL-1
AÇÃO ANALGÉSICA
AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA
AÇÃO ANTIPIRÉTICA
Inibição da liberação das PG’s na Inflamação
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Salicilatos - Farmacocinética
• Administração: via oral; uso tópico*. *ácido salicílico para calosidades
• Absorção: TGI (intestino delgado)
• Metabolismo: maior parte hepática o Aspirina:
o -Doses baixas –moderadas: metabolismo de 1ª ordem
o -Doses altas: metabolismo de ordem zero (saturação)
o t1/2 terapêutico: 2-3 h
o t1/2 dose alta/tóxica: 15-30 h
• Excreção: renal (quanto > pH > excreção)
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Farmacocinética
• Vias de administração oral, retal, IM, tópica,
• Absorção rápida e quase completa
• Biotransformação Fígado
• Pico sérico 1 – 2 horas
• Grau de ligação às proteínas plasmáticas alta- 96
a 98%
• Eliminação via urina e fezes
• Volume de distribuição pequeno
• Meia-vida maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17 –
25 horas
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Classificação química dos AINE’s
1. Derivados do ácido salicílico: Aspirina, Diflunisal
2. Derivados de ácidos acético: Indometacina, Sulindaco
3. Derivados da pirazolona: Dipirona, Fenilbutazona
4. Derivados do p-aminofenol: Paracetamol
5. Derivados do ácido propiônico: Ibuprofeno, Naproxeno
6.Derivados do ácido fenilacético: Diclofenaco
7. Derivados do ácido enólico: Piroxicam, meloxicam
8. Fenamatos: Ácido mefenâmico (Ponstan®)
Não-seletivos COX
8
Indometacina (Indocid ®)
Sulindaco
Década de 60 para tratamento da AR
Atividades anti-inflamatória;
analgésica; antipirética
Elevado potencial em induzir úlcera
Derivados do ácido acético
Tolmetin 9
Dipirona Sódica (Novalgina®)
Paracetamol/Acetaminofeno
(Tilenol® )
Derivados da pirazolona
aminofenol-pDerivados do
Disponível há > 40 anos
Geralmente, não é droga de escolha
Álcool + dipirona : potencializa os
efeitos da dipirona
Analgésicos e antitérmicos
Sem ação anti-inflamatória considerável
Menor irritação/erosão gástrica
Não afeta tempo sangramento
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Flurbiprofeno
propiônicoDerivados do ácido
Naproxeno (Naprosin ®)
Ibuprofeno
(Advil ®) Atividade anti-inflamatória,
analgésica, antipirética
Efeitos colaterais menos
frequentes
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Piroxicam (Feldene®)
acético-FenilDerivados
enólicoDerivados do ácido
Atividades anti-inflamatória,
analgésica, antipirética
Acúmulo em fluidos sinoviais
Atividades anti-inflamatória,
analgésica, antipirética
Diclofenaco
(Voltaren®; Cataflam®)
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Uso dos AINES
Analgésico
Curto prazo
Aspirina
Paracetamol
Ibuprofeno
Longo prazo
Diflunisal
Naproxeno
Piroxican
Antipirético Paracetamol
Anti-inflamatório Grande variação na resposta individual
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Efeitos Adversos
• Distúrbios gastrointestinais
náuseas, vômitos, úlcerações, sangramentos.
• Inibe agregação plaquetária
• Síndrome de Reye – SALICILATOS
• Agranulocitose – DIPIRONA
• Hepatotoxicidade - PARACETAMOL
• Reações cutâneas
• Insuficiência renal (reversível)
• Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
(menos frequentes)
Úlcera
14
Efeitos Adversos
15
Efeito comparativo dos AINE’S quanto às
complicações gastrointestinais
Droga Risco Relativo (95%)
Ibuprofeno 1.0
Fenoprofeno 1.6
AAS 1.6
Diclofenaco 1.8
Sulindaco 2.1
Diflunisal 2.2
Naproxeno 2.2
Indometacina 2.4
Tolmetin 3.0
Piroxican 3.8
Cetoprofeno 4.2
Azapropazona 9.2 16
Nervo
vago
H+,K+
ATPase
H+
K+ K+
K+ K+
Cl- Cl-
H+
M3
+
+
+
ACh
Histamina
EP3
Gastrina
Célula Parietal
H2
CCK2
Proteção da Mucosa Gástrica
M? ACh
Muco
HCO3- +
EP3
Célula Epitelial
H+
Cl-
H+
Cl-
PGI2 +
-
PGE2
AINEs Misoprostol +
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Uso do AAS na prevenção do IAM
• O AAS é usado na prevenção do Infarto Agudo do
Miocárdio por atuar como antiagregante
plaquetário
• AAS inibe IRREVERSIVELMENTE a COX
• TXA se encontra principalmente em plaquetas, a
inibição do TXA, diminui a agregação plaquetária
• Duração 8-11 dias
• Cuidado – Dengue!!!
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TXA2 liberado pelas
plaquetas
TXA2
Uso do AAS na prevenção do IAM
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Salicilatos na gravidez
• S/ efeitos teratogênicos em baixas doses
• Uso prolongado: baixo peso ao nascimento
• Outros efeitos:
o Aumento mortalidade perinatal
o Anemia
o Hemorragia pré-parto e pós-parto
o Gestação prolongada
o Partos Complicados
o Não deve ser utilizado em gestantes, ou quando usado,
suspenso antes da época prevista para o parto
20
Efeitos adversos • Salicilismo
150
100
50
10
0 Co
nc
en
tra
çã
o p
lasm
átic
a d
e s
alic
ilato
(m
g/d
L)
Letal
Grave
Leve
Colapso vasomotor
Coma
Desidratação
Zumbido
Hiperventilação
Sangramento gástrico
Bloqueio da coagulação
Reações de hipersensibilidade
Intoxicação
Efeitos terapêuticos
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Salicilatos - Interações
• Salicilatos + Alopurinol = reduz efeito do alopurinol
(aumentar a dose do alopurinol)
• Salicilatos+ Antiácidos = aumenta o pH urinário
(reduz efeito dos salicilatos)
• Salicilatos + Anticoagulante = risco de hemorragia
(inibe agregação plaquetária)
• Salicilatos + Etanol = aumento da incidência e gravidade da hemorragia gastrointestinal (evitar administração conjunta)
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Sensibilidade aos AINE’S
• Hipóteses
• PGE2 diminui a liberação de histamina, o bloqueio
da COX pelos AINE’S diminui a quantidade de
PGE2, aumentando a quantidade de histamina ???
• O Ácido Araquidônico não metabolizado pela
COX vai ser metabolizado pela LO formando mais
leucotrienos ???
Apesar de ser chamada alergia, não há interação antígeno-anticorpo
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Fosfolípides de membranas
Ácido Araquidônico
COX-1 COX-2
Constitutiva Induzível
Indução
62% homologia
AINEs clássicos - -
Estômago Rim Endotélio Plaquetas PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2
Citopro- Fluxo Hemostasia
teção sang renal
Efeitos Fisiológicos
Macrófagos
Monócitos
Cel. Endot.
Fibroblastos
Febre, dor, inflamação
Tecidos
Inflamados
+
SNC (dor, febre)
PGE2
Uso de inibidores seletivos COX-2
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Fosfolípides de membranas
Ácido Araquidônico
COX-1 COX-2
Constitutiva Induzível
Indução
Estômago Rim Endotélio Plaquetas PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2
Citopro- Fluxo Hemostasia
teção sang renal
Efeitos Fisiológicos
Macrófagos
Monócitos
Cel. Endot.
Fibroblastos
Febre, dor, inflamação
Tecidos
Inflamados
+
SNC (dor, febre)
PGE2
Inibidores
Seletivos
COX-2
-
Uso de inibidores seletivos COX-2
62% homologia
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Especificidade de Inibição de COX por alguns
AINE’s
Grupo Descrição Exemplo
I COX-1 Altamente Seletivo Ketorolac
II COX-1 Muito Seletivo Flurbiprofeno
III COX-1 Fracamente Seletivo
Indometacina, AAS, Ibuprofeno
IVa Inibe COX-1 e COX-2 Fenoprofeno
IVb Inibição Incompleta de COX-1 e COX-2
Salicilatos
V COX-2 Fracamente Seletivo
Piroxicam, Diclofenaco, Celecoxibe, Nimesulida
VI COX-2 Muito Seletivo Etoricoxibe
VII COX-2 Altamente Seletivo Rofecoxibe
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Nimesulida (Nisulide)®
Inibidores de COX-2
• Ação anti-inflamatória, Antipirética e Analgésica
• Mais seletivo para COX-2
• Indicação: dismenorréia, inflamação urológica
• MELHOR TOLERABILIDADE
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Celecoxibe (Celebra®)
• Ação anti-inflamatória, Antipirética e Analgésica
• Específico para COX-2
• Absorvido de forma moderada pelo TGI (t½: 11 h)
• Indicação: Artrite reumatóide e osteoartrite.
Inibidores de COX-2
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Outros “coxibes”
Inibidores de COX-2
Rofecoxibe - Vioxx® - retirado do mercado
Etoricoxibe – Arcoxia® - retirado do mercado
(apenas a posologia de 120 mg)
Valdecoxibe - Bextra® - retirado do mercado
Parecoxibe – Bextra IM IV® (pró-droga do valdecoxibe)
Lumiracoxibe - Prexige® - retirado do mercado
Indicações:
Artrite reumatóide, analgesia pós-cirúrgica ortopédica e oral.
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Efeitos adversos
Cardiovasculares
Eventos Trombóticos (risco aumentado de infarto)
Renais
Diminuição da taxa de filtração renal (inibição da COX-2 renal)
Outros
Urticária, angioedema, agravamento de convulsões
Inibidores de COX-2
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Níveis do RNAm para COX-2
Elevado: Próstata, Pulmão
Moderado: Estômago, Intestino delgado, Útero, Glândulas
mamárias
Baixo: Rim, Fígado, Pâncreas, Testículo, Cérebro, Timo
Papel Fisiológico para a COX-2 ?
Papel Inflamatório para a COX-1 ?
COX-1 em macrófagos contribui para a síntese de eicosanóides
em condições basais e estimuladas;
COX-1 pode ser induzida no intestino
Paradigma de COX-1 ser puramente constitutiva
e COX-2 puramente induzível = simplista
COX-1 vs COX-2
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ESTÍMULO LESIVO
RESOLUÇÃO CRONIFICAÇÃO
Resumo
INFILTRAÇÃO
CELULAR
VASODILATAÇÃO
PERMEABILIDADE
VASCULAR
Eicosanóides/PAF
Aminas
Neuropeptídeos
Óxido nítrico
Bradicinina
RESPOSTA
INFLAMATÓRIA
AINEs
(Seletivos COX-2 ou não seletivos)
AIEs
Anti-histamínicos
Outros
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