Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
BEVEZETÉS 1.
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Történet
• Ez első tudományos cikk, ami specifikusan a jelátvitel kifejezést tartalmazta, 1972-ben jelent meg a MEDLINE adatbázisában.
• Az 1980-as évek végén, 1990-es évek elején jelentek meg nagy számban azok a tudományos cikkek, amik kimondottan jelátviteli folyamatokkal foglalkoznak.
Év
Pu
blik
ált
cik
kek s
zám
a
2007200219971992198719821977
0
500
1 000
1 500
2 000
2 500
3 000
3 500
4 000
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Jelátvitel
• A jelátvitel (signal transduction) elnevezés a „transduce” szóból származik, aminek jelentése „átvezet”
• A biológiában a jelátvitel az a folyamat, amikor az extacelluláris jelátviteli molekulák membrán receptorokat aktiválnak, amik az intracelluláris jelátviteli molekulákat válasz adására serkentik
• A külső és a belső környezet sejtszintű érzékelése szintén a jelátvitelen alapul
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Sejt kommunikációs útvonalak
A sejtek, amik egymással kommunikálnak egymáshoz viszonyítva közel vagy távol is elhelyezkedhetnek: • Helyi szabályozók: citokinek, kemokinek• Neurotranszmisszió: acetilkolin• Hormon: szteroid és peptid
A sejtek direkt kapcsolatok révén is képesek kommunikálni:
• Sejt-junkciókon keresztül, ami a citoplazma folytonosságát biztosítja
• Adhéziós molekulákon keresztül
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Sejt kommunikációs útvonalak
Kiváltó stimulus
Citokintermelő sejt
Citokin
Receptor
Célsejt
Biológiai hatás
Közeli sejt
Keringés
Távoli sejt
Citokintermelő sejt
Citokintermelő sejt
Célsejt
Autokrin folyamat
Parakrin folyamat
Endokrin folyamat
Citokingén
Jel
Gén aktiváció
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A citokinek hatásmechanizmusai
RedundanciaTöbb citokin hasonló hatást fejt ki a célsejtre.
SzinergiaKét citokin együttes hatása erősebb, mint az additív hatásuk.
AntagonizmusEgy citokin gátolja a másik citokin hatását.
PleiotropiaEgy citokin különböző hatásokat indukál különböző célsejteken.
HatásCélsejt
AktivációProliferációDifferenciáció
Proliferáció
INF-g
IL-12
INF-g, TNF, IL-2 ésegyéb citokinek
IL-4
IL-2IL-4IL-5
IL-4+
IL-5
IL-4
INF-g
A kaszkád kezdeteCitokin termelő sejt
Proliferáció
Hízósejt
B-sejt
TimocitaAktivált Th sejt
Proliferáció
B-sejtAktivált Th sejt
Gátolja az IL4 indukálta IgE osztályváltást
B-sejtAktivált Th sejt
IgE osztály váltást indukál
B-sejtAktivált Th sejt
Aktivált Th sejtek
Makrofág
Aktivált Th sejtek
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Extracelluláris jelátviteli molekulák • Hormonok (pl. melatonin) • Növekedési faktorok (pl. epidermális növekedési
faktor)• Extracelluláris mátrix komponensek (pl. fibronektin) • Citokinek (pl. interferon-g) • Kemokinek (pl. RANTES)• Neurotranszmitterek (pl. acetilkolin, neuropeptidek:
endorfin, kis molekulák: szerotonin, dopamin) • Neurotrofinok (pl. idegnövekedési faktor) • Aktív oxigén intermedierek és más töltéssel
rendelkező molekulák
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A jelátvitel három szakasza
Recepció• Messengerek (ligand) kötődése a receptorhoz• Receptor aktiváció, konformáció változás, kaszkád
indítása Transzdukció• További fehérjék aktiválása fehérje foszforiláció által:
– Fehérje kináz– Fehérje foszfatáz
• Másodlagos messengerek:– Ciklikus AMP– Ca2+ /IP3
Válasz
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A válasz jellemzői
• A jel változást hoz létre a sejtben, vagy megváltoztatja a DNS-expressziót a sejtmagban, vagy enzimek aktivitását változtatja meg, amik átrendezik a citoszkeletont stb.
• A folyamat milliszekundumokig (ion áram), percekig (fehérje- és lipid mediált kinázok kaszkádja), órákig, vagy napokig (gén expresszió) tarthat.
• A jel amplifikálódik - egy hormon hatására adott válaszban 108 molekula vesz részt.
• Számos betegség hátterében a jelátviteli útvonalak defektusa áll pl. diabétesz, szívbetegségek, autoimmun betegségek és tumorok, ami a jelátvitel biológiában és orvostudományban betöltött szerepének fontosságát hangsúlyozza.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Citoplazma
Extracelluláris tér
Apoláros jel
Receptor
Poláros jel
Membrán-kötöttreceptor
Plazma membrán
Intracelluláris tér
A receptorok fő típusai
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A sejtfelszíni receptorok
• Ligand- függő ioncsatornák: pl. acetilkolin nikotin receptora
• G- fehérje kapcsolt receptorok: guanin nukleotid kötő fehérjék (G-fehérjék) molekula kicserélők, amik GTP-kötött állapotban aktívak, GDP kötött állapotban inaktívak, inaktiválásukat az intrinszik GTPáz végzi (pl. acetilkolin muszkarin receptora)
• Enzim-kötött receptorok: pl. inzulin receptor, T-sejt receptor
• Integrinek• Toll-like receptorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Ionok
Jelátvitelimolekula
Citoplazma
Plazma membrán
Ligand-függő ion csatornák
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
GDP
gba
GTP
gba
gb
Enzim Enzim EnzimGTP
a
Jelátviteli molekula
G-fehérje Aktivált G-fehérje Aktivált enzim
7-transzmembrán receptorok
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A neurotranszmisszió mechanizmusa• A szinaptikus vezikulák neurotranszmittereket (NT)
tartalmaznak és szabadítanak fel. Felszabadítás során a vezikulák membránja fuzionál a külső sejtmembránnal.
• A neurotranszmitter molekulák a átjutnak a szinaptikus résen és a posztszinaptikus neuronok receptoraihoz kötődnek, amik ligand-függő ioncsatornák és G-fehérje kapcsolt receptorok lehetnek.
• A G-fehérje kapcsolt receptorok a preszinaptikus neuronok axon végződésén módosítják a feszültség-függő ioncsatornák funkcióját és modulálják a neurotranszmitter felszabadulását.
• Neurotranszmitter transzporterek távolítják el a neurotranszmitter molekulákat a szinaptikus résből, amiket ezt követően újból felvehetnek a vezikulák.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Preszinaptikus neuron(axon végződés)
Posztszinaptikus neuron
Neurotranszmitter molekula
NT transzporter
Szinaptikus vezikula
Feszültség-függő
nátrium csatorna
GPCR (moduláló)
Ligand-függőioncsatorna
(direkt serkentés vagy
gátlás)
+
+
Neurotranszmisszió
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Enzim
Jelátvitelimolekula
Aktivált enzim
Jelátviteli molekula dimerje
Inaktívkatalitikus
domén
Aktív katalitikusdomén
Az enzim receptorok két típusa