Biothérapies du Psoriasis:Données de Tolérance
Pr Hervé Bachelez, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris
Traitements Biologiques du Psoriasis
Souris 3%
Homme 97%
CD11a
Efalizumab (Raptiva®)
Anticorpshumanisé
anti-CD 11a
Voie sous cutanée
TNF-RII p75
IgG1-Fc
TNFα
Protéine defusion
Voie souscutanée
Etanercept (Enbrel®)
TNFα
Adalimumab (Humira®)
IgG1 humaine anti-TNF
Voie sous cutanée
Infliximab (Remicade®)
Voieintraveineuse
CH1CH1
VHVL
CL
CH2
CH3
CH2
CH3
CL
VL
VH
IgG1humaine
souris
TNFα
Traitements systémiques du psoriasis:
Le rapport bénéfices-risques au cœur de la stratégiethérapeutique
bénéfices risques
Indications des biothérapies (France)
Anticorps monoclonaux
Anti-CD 11aAnti-TNFα
Efalizumab
Récepteursoluble
09/200410/2005
09/2004
08/1999
05/2003
08/1999
08/1999
Infliximab
09/200302/2000PR résistant à au moins untraitement de fond, y compris leMTX
09/200512/2002Rhumatisme Psoriasique
Maladie de Crohn
12/200709/2004Psoriasis en plaques
09/200502/2002Polyarthrite Rhumatoïde sévèreactive et évolutive nonprécédemment traitée par MTX
06/200601/2004Spondylarthrite Ankylosante
02/2000
Etanercept
Arthrite Chronique Juvénile
Adalimumab
Biothérapies et Risque d’Infection
Infliximab : 0.07/100 PA* Etanercept : 0.02/100 PA* Adalimumab: 0.27/100 PA*
Infliximab : 6.2/100 PA* Etanercept : 6.4/100 PA* Contrôles: 2.3/100 PA*
Allemagne
Consensus
Infliximab ou Etanercept (risque relatif : 4.1)
Infliximab : 5.5/100 PA* Etanercept : 5.3/100 PA* Adalimumab: 6.3/100 PA*
Registres anglais
Suède
Patients : 3.6% Contrôles : 1.7%
Meta-analyse d’essais cliniquesinfliximab et adalimumab
TuberculoseInfections sévères
Scott DL et al. N Engl J Med 2006; 355:704-12.
* PA : patients-années.
Anti-TNFα et risque infectieux
Anti-TNFα et risque d’infection bactérienne sévère
Risque dépendant du type d’anti-TNFet de la durée d’exposition
• Base de données issues d’une importante assurance de soins (1998 -2003)• PR exposées aux anti-TNF (sous AC anti-TNF ou sous etanercept)
vs PR non exposées (sous méthotrexate)• Incidence des infections bactériennes sévères ayant motivé hospitalisation
Incidence (100pts/années)
> 6 mois
IRR (IC95)
Incidence (100pts/années)
< 6 mois
IRR (IC95)
Etanercept (n=1201)
AC anti TNF (n=937)Exposés
MTX (n=2933)Non exposés
4,5(2,7-7,1)
1,9(0,9-3,5)
1,2(0,5-2,5)
2,4 (1,4-5,2)
1,1(0,4-2,4)
1,2(0,7-2,0)
0,7(0,3-1,7)
0,8(0,5-1,5)
1,5(1,1-2,1)
1,7(1,0-2,6)
(1) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:4226-7. (2) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-1133.
Risque d’infection bactérienne sévère sousanti-TNFa x 4 versus MTX dans les 6 premiers
mois de traitement (HR=4,2 [2,0-8,8])
0
1
10
3/298 cas
2/33
1.9%
InfliximabEXPRESS study (Reich K et al. Lancet 2005)
Observational study (Smith CH et al. Br J Dermatol 2006)
AdalimumabREVEAL study (Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008)CHAMPION study (Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008)
0
0
1/2546
3/933
EtanerceptMoore A et al. J Am Acad Dermatol 2006
Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2006.
00.4%EfalizumabDubertret L et al. Br J Dermatol 2006
TuberculoseInfectionssévères
Biothérapies et risque d’infections sévères dans les essais cliniques menés dans le psoriasis
Biothérapies et Risque Tuberculeux
Rôle du TNF dans la physiopathologiedes infections granulomateuses
TNFα
IL-6
TNFα
IL-6
TNFα
IL-6
TNFα
IL-6
Circonscrit la réactioninflammatoire
Activation de la bactéricidiedes macrophages
Equilibredéfenses-infection
Barrière à la dissémination duBK
Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5189-93Ehlers S. CID 2005; 41: S199-S203.Symmons DPM. Lupus 2006; 15: 122-6.
Infliximab : 0.07/100 PA* Etanercept : 0.02/100 PA* Adalimumab: 0.27/100 PA*
Infliximab : 6.2/100 PA* Etanercept : 6.4/100 PA* Contrôles: 2.3/100 PA*
Allemagne
Consensus
Infliximab ou Etanercept (risque relatif : 4.1)
Infliximab : 5.5/100 PA* Etanercept : 5.3/100 PA* Adalimumab: 6.3/100 PA*
Registres anglais
Suède
Patients : 3.6% Contrôles : 1.7%
Meta-analyse d’essais cliniquesinfliximab et adalimumab
TuberculoseInfections sévères
Scott DL et al. N Engl J Med 2006; 355:704-12.
* PA : patients-années.
Anti-TNFα et risque infectieux
Données actualisées de RATIO
Dernière molécule reçue Tuberculose (n) Patients traités (n estimé)
IFX 35 6 000 à 9 000
ADA 27 6 000 à 10 000
ETA 5 12 000 à 16 000
• Tuberculose : 67 cas validés• Majorité PR : 40 PR, 14 SA, 3 RP, 1 psoriasis, 7 Crohn, 1 Takayashu, 1 Behcet• IDR < 5mm dans 2/3 des cas
• Incidence attendue des BK dans la population générale = 8,7/100 000 PA durant cette période d’observation• Incidence calculée = 6 / 100 000 PA pour l’ETN et 71,5/ 100 000 pour les ACM
Tubach F et al. OP-0014. EULAR 2008
0
1
10
3/298 cas
2/33
1.9%
InfliximabEXPRESS study (Reich K et al. Lancet 2005)
Observational study (Smith CH et al. Br J Dermatol 2006)
AdalimumabREVEAL study (Menter A et al. J Am Acad Dermatol 2008)CHAMPION study (Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008)
0
0
1/2546
3/933
EtanerceptMoore A et al. J Am Acad Dermatol 2006
Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2006.
00.4%EfalizumabDubertret L et al. Br J Dermatol 2006
TuberculoseInfectionssévères
Biothérapies et risque d’infections sévères dans les essais cliniques menés dans le psoriasis
Anti-TNFα et risque tuberculeux :prévention en pratique
• Chimioprophylaxie si IDR>5mm (Rifinah 2c/jx 3mois)
• Dépister les tuberculoses latentes:
– Interrogatoire, examen clinique
– Radio de thorax
– Tests immunologiques (tubertest, quantiferon)
Diagnostic d’une tuberculose latente :Quelle place pour les tests Quantiféron et T-SPOT.TB ?
• Proposé par l’HAS• Restent aujourd’hui en cours d’évaluation• => continuer à faire IDR avant initiation traitement
Quantiféron T-SPOT.TB
Détection et quantification in vitro des interféronsg issus des lymphocytes T activés (1)
Détection in vitro des cellules T secrétant de l’IFNg en réponse à une activation par les antigènes deM. tuberculosis (2)
(1) Mazurek GH et al. MMWR Recomm Rep. 2003;52(RR-2):15-8.(2) T-SPOT.TB. Notice 2006 http://www.oxfordimmunotec.com/downloads/PI.200FR.pdf#search=%22T%20spot%20tb%22.
Biothérapies et Risque de Cancer
Cancers chez les patients atteints depsoriasis sous anti-TNF
• Dans les essais, pas de différence avec le
groupe placebo 1
• Cancers cutanés chez des patients recevant
infliximab, etanercept ou adalimumab2,3,4
1. Leonardi CL et al. J N Engl J Med 2003
2. Reich K et al. Lancet 2005
3. Moore A et al. J Am Acad Dermatol 2006
4. Saurat JH et al. Br J Dermatol 2008
Sélection de 9 essais ≥ 12 semaines de TTT3 493 patients PR / anti-TNFα vs 1 512 placebo
______________________________________________________Sous anticorps monoclonaux, un risque de cancer (incluant des carcinomes
baso et spinocellulaires) dépendant de la posologie
Bongartz T et al. JAMA 2006; 295: 2275-85.
Odds Ratio (IC 95%)
toutes dosesanti-TNF vs
placebo
faible doseanti-TNF vs
placebo
forte doseanti-TNF vs
placebo
forte doseanti-TNF vsfaible dose
≥ 1 cancer 3,3 (1,2 - 9,1) 1,4 (0,3 - 5,7) 4,3 (1,6 - 11,8) 3,4 (1,4 - 8,2)
Anti-TNFα et cancer :Méta-analyse des essais cliniques AC anti-TNF- α
Anti-TNFα et cancer :conséquences dans le psoriasis
• Limiter exposition aux UV thérapeutiques selon les
recommandations.
• Limiter exposition aux autres facteurs ayant un impact sur
l’incidence des cancers cutanés (ciclosporine).
• Détecter et traiter lésions précurseurs (KA).
• Apprécier le risque réel (études prospectives).
Biothérapies et Risque de Dysimmunité
Pousséelocalisée
Eruption généralisée Rebond
Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S71-81.Dubertret L et al. Br J Dermatol 2006;155:170-81.
Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158, 1107–1116
Efalizumab : effets indésirables cutanés
14% (NR) 1%
Etude sur l’efficacité et la tolérance à longterme de l’efalizumab
Randomisation
Efalizumab 2mg/kg/wk
+placebo
Efalizumab 2mg/kg/wk
+fluocinolone acétonide 0,025%
0 3Mois 2
Si PASI-50 à M3passage à 1mg/kg/wk d’efalizumab
33 36
Période de transitionoptionnelle
Attente decommercialisation
Prise du traitementconcomitant le dernier
mois de la phase initiale
Visites tous les 3 mois
Évaluation PASI et EI
Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158, 1107–1116
Etude de phase III, en ouvert, multicentrique sur 3 ans
Resultats : Tolérance
• Bonne tolérance au cours des 36 mois de traitement
• EI les plus courants : toux, rhinite, sinusite et autresinfections
• Pas d’augmentation du taux d’EI au cours des 36 mois
• Aucun évènement inconnu ou inattendu
• Evènements indésirables de type cutané :• Dans les 3 premiers mois : 4,1%
• De M3 à M6 : 2,4%
• De M6 à M36 : <1%
Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158, 1107–1116
Prise en charge
• Eruption localisée: corticothérapie locale.
• Rebond, éruption généralisée: traitement systémique en relais.
• Prévention?
Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S71-81.
Apparition de rhumatisme psoriasique sous efalizumab
• 16 cas de Polyarthrite
• Atteinte périphérique et/ou axiale
• Délai médian d’apparition :– 11 +/-7,4 sem
• Contraste avec l’amélioration dessignes cutanés
• Répondent aux critères durhumatisme psoriasique
Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:1796-802
Classification des cas de rhumatismeinflammatoire survenus sous efalizumab
Critères de classification pour rhumatisme psoriasique100% des patients répondent à au moins 2 critères
100% Vasey/Espinoza100% McGonagle
75% CASPAR75% Fournié
Diagnostic de rhumatisme psoriasique retenu
Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:1796-802
Rhumatisme inflammatoire sous efalizumab:en pratique
• Traits caractéristiques de rhumatisme psoriasique présents dans tous lescas (IPD, distribution asymétrique des arthrites, atteinte rachidienne,dactylite, enthésite).
• Contraste avec l’amélioration de l’atteinte cutanée.
• Rôle déclenchant de l’efalizumab: certain chez 2 patients.
• Risque à apprécier sur des cohortes prospectives.
• Incite à éviter la prescription chez les patients avec ATCD de rhumatismepsoriasique, et surtout à arrêter le traitement par Raptiva en casd’apparition de signes de rhumatisme inflammatoire.
Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:1796-802
Pincelli C et al. Arch Dermatol Res 2006;298:329-338.
Analyse poolée (5 études randomisées, double-aveugle versus placebo et 2 études en ouvert)
Incidence des arthropathies sous efalizumab
Eruptions psoriasiformes sous anti-TNF
• Psoriasis ou éruption« psoriasis-like »
• Chez des patients ayant unemaladie rhumatismale
• Localisations palmo-plantaireset lésions pustuleuses
• Effet classe (poussée suivantdifférents anti-TNF)
• Physiopathologie : implicationde l’interféron type I
Richette P et al. J Rheumatol 2007;34:438-9.Sfikakis PP et al. Arthritis Rheum 2005; 52:2513-8.
Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α
(1) Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156:329-36.(2) De Rycke L et al. Arthritis Rheum 2005;52:2192-201.(3) De Bandt M et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R545-51.
Infliximab :Etude menée à l’hôpital Saint-Louis auprès de 28 patients présentant un psoriasisrésistant à ≥ 3 traitements systémiques (n=20 psoriasis en plaques, n=5 psoriasisérythrodermique et n=3 psoriasis pustuleux) (1)
A S22 (5,5 perfusions en moyenne) : 68% des patients avec PASI 75
Anticorps anti-nucléaires = 72% (vs 12% à l’inclusion) IgM anti-DNA natif = 68% (vs 0% à l’inclusion) IgG anti-DNA natif = 16% (vs 0% à l’inclusion)
Pas de lupus clinique induit observé dans cette étude (mais 3 polyarthralgies,et, dans observatoire national, 3/4 des lupus induits avec manifestationssystémiques (n=9/12) observés en rhumatologie étaient traités par infliximab) (2)
Etanercept (dans la PR et la SA) : 10% d’AC anti-nucléaires et d’AC anti-DNAnatifs (vs respectivement 40,7-61,8% et 49,2-70,6% sous infliximab) (3)
Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156:329-36.
ANA
IgG antidsDNA
IgM antidsDNA
Auto-Immunité induite par l’infliximab
• 28 patients avec psoriasis sévère
Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α:Conséquences en pratique
• Avant traitement:– Enquête clinique (signes de maladies autoimmune)
– Détection d’anticorps antinucléaires, anti-DNA natifs
• Sous traitement:– Suivi clinique– Pas de nécessité de suivi biologique systématique
(seulement si manifestations cliniques).
Méta-analyses des biothérapies
0.3xx64xxxxAdalimumab
9
46
46
9
NNH
Brimhall et al Schmitt et alSchmitt et alBrimhall et al
1.37716,522Infliximab
0,53010,204Etanercept 25 mg
0,44411,733Etanercept 50 mg
1,2247,334Efalizumab
IRRD (%)RRNNT
ToléranceEfficacité
(1) Brimhall AK et al. Br J Dermatol 2008;159:274-285. (2) Schmitt J et al. Br J Dermatol 2008; 159:513-526
NNT : # pts needed to treat; NNH # pts needed to harm; RD : risk difference;IR : incidence des événements indésirables/mois + sorties d’étude
Conclusions
Les biothérapies disponibles ont des profils d’efficacité et de tolérance qui sontpropres à chaque classe, et à chaque biologique.
Ils doivent être intégrés dans une stratégie à long terme d’utilisation destraitements systémiques du psoriasis, et à ce titre impose le suivi desrecommandations d’utilisation des traitements conventionnels (photothérapies enparticulier).
Leur tolérance, satisfaisante dans l’ensemble (absence de toxicité cumulativerénale ou hépatique), doit être appréciée sur le long terme (registres).