Graham EM et al A systematic review of the role of intrapartum ipoxia-ischemia i
in the causation of neonatal encephalopathy Am J Obstet Gynecol 2008; 199(6):587-595
delle paralisi cerebrali infantili è associato ad
encefalopatia ipossico-ischemica neonatale
Badawi N, Felix JF, Kurinczuk JJ, et al. Cerebral palsy following term newbornencephalopathy: a population-based study. Dev. Med. Child. Neurol. 2005;47(5):293–298
Rispetto alle altre eziologie
Probabilità doppia di disabilità grave e composita
Probabilità tripla di decesso entro 5 anni di vita
1-2 %o incidenza dell’EII moderata-grave
10 -50 % mortalità dopo EII
15 -25 % esiti neurologici maggiori nei sopravvissuti
Fino al 40 % altre disabilità (cecità, sordità, epilessia, autismo, deficit cognitivi
e di memoria, ritardo di sviluppo psicomotorio, problemi comportamentali,
disturbi della motricità fine
nei paesi industrializzati
Cowan F et al Lancet 2003
Marlow N et al Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005
Ak-Macki N et al Pediatr Neurol 2009
Thoresen M, Bagenholm R, Loberg EM, Apricena F, Kjellmer I. Posthypoxic cooling of neonatal rats provides protection
against brain injury. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1996;74(1):F3–F9
Fukuda H, Tomimatsu T, Watanabe N, et al. Post-ischemic hypothermia blocks caspase-3 activation in the newborn rat brain
after hypoxia–ischemia. Brain Res. 2001;910(1–2):187–191.
Thoresen M, Satas S, Puka-Sundvall M, et al. Post-hypoxic hypothermia reduces cerebrocortical release of NO
and excitotoxins. Neuroreport. 1997;8(15):3359–3362
Edwards AD, Yue X, Squier MV, et al. Specific inhibition of apoptosis after cerebral hypoxia–ischaemia by moderate post-insult
hypothermia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995;217(3):1193–1199
L’ipotermia si rivela efficace nella neuroprotezione post-ischemica
con meccanismi di azione multipli
Una quota di morte cellulare è
dovuta all’eccesso di glutammato
Il blocco farmacologico del recettore NMDA
può fornire una buona protezione
dall’insulto ipossico
Olney, JW; Sharpe, LG. (1969). "Brain lesions in an infant rhesus monkey treated with monsodium
glutamate". Science 166 (903): 386–8. doi:10.1126/science.166.3903.386
Olney, JW; Ho, OL. (1970). "Brain damage in infant mice following oral intake of glutamate,
aspartate or cysteine". Nature 227 (5258): 609–11
Simon, RP; Swan, JH; Griffiths, T; Meldrum, BS. (1984). "Blockade of N-methyl-D-aspartate
receptors may protect against ischemic damage in the brain". Science 226 (4676): 850–2
Il metabolismo si riduce del 5-7% per 1°C di riduzione della T corporea
Ridotto consumo di O2 e glucosio che favorisce il mantenimento dei depositi di ATP
Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):287-92. Epub 2010 Jun
19
Drury PP, Bennet L, Gunn AJ. Mechanisms of hypothermic neuroprotection
La riduzione della T corporea di 3-4° determina
concentrazione di glutammato e radicali liberi
e attenua l’attività del recettore NMDA
Protezione della funzione mitocondriale
e mantenimento livelli di ATP
Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):287-92. Epub 2010 Jun
19
Drury PP, Bennet L, Gunn AJ. Mechanisms of hypothermic neuroprotection
Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):287-92. Epub 2010 Jun
19
Drury PP, Bennet L, Gunn AJ. Mechanisms of hypothermic neuroprotection
Rilascio dai mitocondri di enzimi citotossici
e proteine pro-aptotiche
nella fase di deficit energetico secondario
Kerr, JF; Wyllie, AH; Currie, AR. (1972). "Apoptosis, a
basic biological phenomenon with wide-ranging
implications in human tissue kinetics". British journal of
cancer 26 (4): 239–57
Ellis, HM; Horvitz, HR. (1986). "Genetic control of
programmed cell death in the nematode C. elegans".
Cell 44 (6): 817–29 PMID 3955651.^ Raff, MC. (1992).
"Social controls on cell survival and cell death". Nature
356 (6368): 397–400
Evan, GI; Wyllie, AH; Gilbert, CS; Littlewood, TD; Land,
H; Brooks, M et al.; Waters, CM; Penn, LZ et al. (1992).
"Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein".
Cell 69 (1): 119–28.
Mehmet, H; Yue, X; Squier, MV; Lorek, A; Cady, E;
Penrice, J et al.; Sarraf, C; Wylezinska, M et al. (1994).
"Increased apoptosis in the cingulate sulcus of newborn
piglets following transient hypoxia-ischaemia is related
to the degree of high energy phosphate depletion
during the insult". Neurosci. Lett. 181 (1-2): 121–5
Beilharz, E; Williams, CE; Dragunow, M; Sirimanne, E;
Gluckman, PD. (1995). "Mechanisms of cell death
following hypoxic-ischaemic injury in the immature rat:
evidence of apoptosis during selective neuronal loss".
Mol. Brain. Res. 29 (1): 1–14.
Edwards, AD; Yue, X; Cox, P; Hope, PL; Azzopardi, D;
Squier, et al.; Mehmet, H (1997). "Apoptosis in the
brains of infants suffering intrauterine cerebral injury.".
Pediatr Res 42 (5): 684–9.
Soppressione dell’attivazione della microglia
Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):287-92. Epub 2010 Jun
19
Drury PP, Bennet L, Gunn AJ. Mechanisms of hypothermic neuroprotection
Inibizione dell’infiammazione secondaria
Significativa protezione della funzione mitocondriale
Soppressione dell’apoptosi
Probabile inibizione dell’attivazione della caspasi 3
ed incremento dell’espressione della proteina bcl-2
Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):287-92. Epub 2010 Jun
19
Drury PP, Bennet L, Gunn AJ. Mechanisms of hypothermic neuroprotection
Eight randomised controlled trials comprising 638 term infantswith moderate/ severe encephalopathy and evidence of intrapartum asphyxia.
Main resultsTherapeutic hypothermia resulted in a statistically significant and clinically important reduction
in the combined outcome of mortality or major neurodevelopmental disability to 18 months of age[typical RR 0.76 (95% CI 0.65, 0.89), typical RD -0.15 (95% CI -0.24, -0.07), NNT 7 (95% CI 4, 14)].
Cooling also resulted in statistically significant reductions in mortality[typical RR 0.74 (95% CI 0.58, 0.94), typical RD -0.09 (95% CI -0.16, -0.02), NNT 11 (95% CI 6, 50)]
and in neurodevelopmental disability in survivors[typical RR 0.68 (95% CI 0.51, 0.92), typical RD -0.13 (95% CI -0.23, -0.03)].
Some adverse effects of hypothermia included an increase in the need for inotrope support of borderline
significance and a significant increase in thrombocytopaenia.
Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4.
Authors' conclusions
Therapeutic hypothermia is beneficial to term newborns with hypoxic ischaemic
encephalopathy.
Cooling reduces mortality without increasing major disability in survivors.
The benefits of cooling on survival and neurodevelopment outweigh the short-term
adverse effects.
However, this review comprises an analysis based on less than half of all infants currently
known to be randomised into eligible trials of cooling.
Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4.
In attesa dei dati del TOBY Trial, dell’ICE, del Chinese RCT e del neo.nEuro.network
l’ ILCOR International Liaison Commettee on Resuscitation (Resuscitation 2008)
modifica le Linee Guida del 2005 “non ci sono più ragionevoli giustificazioni
per negare il trattamento con ipotermia”
ICE trial e neo.nEuro.network interrompono l’arruolamento
considerando non più etico un trial caso-controllo
2008
A A A A fronte di una realtfronte di una realtfronte di una realtfronte di una realtàààà italianaitalianaitalianaitalianaancora scarsamente attrezzataancora scarsamente attrezzataancora scarsamente attrezzataancora scarsamente attrezzata
con gravi disparitcon gravi disparitcon gravi disparitcon gravi disparitààààfra il nord ed il centrofra il nord ed il centrofra il nord ed il centrofra il nord ed il centro----sud,sud,sud,sud,
èèèè nata una tasknata una tasknata una tasknata una task----forceforceforceforcenellnellnellnell’’’’ambito del Gruppo di Studio di ambito del Gruppo di Studio di ambito del Gruppo di Studio di ambito del Gruppo di Studio di Neurologia neonatale della SINNeurologia neonatale della SINNeurologia neonatale della SINNeurologia neonatale della SIN
allo scopo di creareallo scopo di creareallo scopo di creareallo scopo di creareuna rete italiana dei centri una rete italiana dei centri una rete italiana dei centri una rete italiana dei centri
che attuano o attueranno lche attuano o attueranno lche attuano o attueranno lche attuano o attueranno l’’’’ipotermiaipotermiaipotermiaipotermiacon il progetto di:con il progetto di:con il progetto di:con il progetto di:
condividere lcondividere lcondividere lcondividere l’’’’esistente in terminiesistente in terminiesistente in terminiesistente in terminidi organizzazione e di metodichedi organizzazione e di metodichedi organizzazione e di metodichedi organizzazione e di metodiche
aggiornare in tempo realeaggiornare in tempo realeaggiornare in tempo realeaggiornare in tempo realela mappa dei centri italianila mappa dei centri italianila mappa dei centri italianila mappa dei centri italianifornire lfornire lfornire lfornire l’’’’aggiornamentoaggiornamentoaggiornamentoaggiornamento
del personaledel personaledel personaledel personaleLa presenza di un registro italianoLa presenza di un registro italianoLa presenza di un registro italianoLa presenza di un registro italianodel Vermont Oxford Networkdel Vermont Oxford Networkdel Vermont Oxford Networkdel Vermont Oxford Network
potrebbe inoltre fornirepotrebbe inoltre fornirepotrebbe inoltre fornirepotrebbe inoltre fornireuna piattaforma di raccolta datiuna piattaforma di raccolta datiuna piattaforma di raccolta datiuna piattaforma di raccolta datiutile per progetti di ricercautile per progetti di ricercautile per progetti di ricercautile per progetti di ricerca
Fig 4 Forest plot of the effect of therapeutic hypothermia compared with standard care (normothermia) on
mortality (“events”) in all 10 trials identified.
Edwards A D et al. BMJ 2010;340:bmj.c363
©2010 by British Medical Journal Publishing Group
Fig 2 Forest plot of the effect of therapeutic hypothermia compared with standard care (normothermia) on
survival with normal neurological function (“events”).
Edwards A D et al. BMJ 2010;340:bmj.c363
©2010 by British Medical Journal Publishing Group
Fig 1 Forest plot of the effect of therapeutic hypothermia compared with standard care (normothermia) on
death or disability (“events”).
Edwards A D et al. BMJ 2010;340:bmj.c363
©2010 by British Medical Journal Publishing Group
Studies shown are the Total Body Hypothermia (TOBY) trial, the National Institute of
Child Health and Human Development (NICHD) trial, and the CoolCap trial
A Mantel-Haenszel fixed effects model was used to calculate risk ratios and 95% confidence intervals
Fig 3 Forest plot of the effect of therapeutic hypothermia compared with standard care (normothermia) on
neurological outcomes (“events”).
Edwards A D et al. BMJ 2010;340:bmj.c363
All infants surviving to 18 months randomly assigned to either study arm were
included in the analysis.
Findings 325 infants were recruited in the TOBY trial between 2002 and 2006. Images were
available for analysis from 131 infants. Therapeutic hypothermia was associated with a
reduction in lesions in the basal ganglia or thalamus (OR 0·36, 95% CI 0·15–0·84; p=0·02), white
matter (0·30, 0·12–0·77; p=0·01), and abnormal posterior limb of the internal capsule (0·38,
0·17–0·85; p=0·02). Compared with non-cooled infants, cooled infants had fewer scans that
were predictive of later neuromotor abnormalities (0·41, 0·18–0·91; p=0·03) and were more
likely to have normal scans (2·81, 1·13–6·93; p=0·03). The accuracy of prediction by MRI of
death or disability to 18 months of age was 0·84 (0·74–0·94) in the cooled group and 0·81 (0·71–
0·91) in the non-cooled group.
Interpretation Therapeutic hypothermia decreases brain tissue injury in infants with hypoxic–
ischaemic encephalopathy. The predictive value of MRI for subsequent neurological impairment
is not aff ected by therapeutic hypothermia.
Lancet Neurol 2010; 9: 39–45
Quanto è cogente oggi implementare il trattamento con ipotermia
nel neonato con EII?
Quanto è cogente oggi implementare il trattamento con ipotermia
nel neonato con EII?
National Institute Clinical Exellence
87%
78%
Luglio-nov 2009 Telephone survey sul 100% dei centri
Ponnusamy V et al Arch Dis Child Fetal neonatal Ed 2010
Dove effettuare il trattamento?Dove effettuare il trattamento?
I trials internazionali finora condotti hanno dimostrato
la sicurezza dell’ipotermia nei paesi sviluppati.
Al contrario un forte trend verso un incremento della mortalità
è stato osservato nei contesti con limitate risorse (Africa, India)
(stress da mancata sedazione? Danno prenatale? Infezioni?)
Attualmente il trattamento con ipotermia dovrebbe essere attuato
solo in strutture di terapia intensiva nell’ambito di protocolli standardizzati
e con personale addestrato
Thayyil S et al, Indian Pediatr 2009
Robertson NJ et al, Lancet 2008
Quale l’organizzazioneQuale l’organizzazione
Modello HUB e SPOKE
Rete di trasporto neonatale
Back transport
Compiti del Centro Spoke
Valutazione del neonato asfittico (distress fetale, Indice di Apgar, EGA, Sarnat)
Contatto tempestivo trasporto neonatale e centro HUB
Colloquio con i genitori per consenso informato (trasporto per ipotermia)
Stabilizzazione ed ipotermia passiva con stretto controllo T neonato
Eventuale ripresa in carico del neonato in tempi opportuni
sulla base delle condizioni cliniche e del trattamento richiesto
Come effettuare il trattamentoCome effettuare il trattamento
Metodi di trattamento
Intervallo di tempo limite fra nascita ed inizio dell’ipotermia
Ipotermia durante la stabilizzazione ed il trasporto
Profondità dell’ipotermia
Durata di 72 ore cui fa seguito un riscaldamento graduale
Al momento non vi è evidenza che uno dei due sistemi sia superiore all’altro
Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy.Cochrane Database Syst Rev 2007; 4(CD003311).
L’ipotermia controllata nel neonato può essere realizzata in modi differenti.
Raffreddamento selettivo del capo,
con temperatura corporea a 34,5°°°°
Metodi utilizzati nei trials clinici
Ipotermia sistemica a 33.0 - 34.0°°°° C
Gunn AJ, Gunn TR The ‘pharmacology’ of neuronal rescue with cerebral hypothermia. Early Hum. Dev. 1998;53(1):19–35.
Gunn AJ, Gunn TR, de Haan HH, Williams CE, Gluckman PD. Dramatic neuronal rescue with prolonged selective head cooling
after ischemia in fetal lambs. J. Clin. Invest. 1997;99(2):248–256.
Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI, Williams CE, Gluckman PD. Neuroprotection with prolonged head cooling started before
postischemic seizures in fetal sheep. Pediatrics. 1998;102(5):1098–1106.
Gunn AJ, Bennet L, Gunning MI, Gluckman PD, Gunn TR. Cerebral hypothermia is not neuroprotective when started after
postischemic seizures in fetal sheep. Pediatr. Res. 1999;46(3):274–280.
Finestra terapeutica: gli studi di Gunn et al
Inducendo l’ipotermia in tempi diversi dopo l’insulto
e prima e dopo la comparsa di crisi all’EEG:
90’ dopo la riperfusione prevenzione del danno e miglioramento EEG
5h e mezza dopo la riperfusione parziale neuroprotezione
8 h e mezza dopo la riperfusione nessuna neuroprotezione
Raffreddare presto è meglio !
Non ci sono ancora studi clinici idonei a valutare la relazione fra precocità ed outcome !
Il NICHD sta attualmente arruolando per un RCT con inizio raffreddamento fra 6 e 24 ore
per i neonati che arrivano tardi
Jacobs SE, Morley CJ, Inder TE, Stewart MJ, Smith KR, McNamara PJ, Wright IM, Kirpalani HM, Darlow BA, Doyle LW; for the Infant Cooling Evaluation
Collaboration.Arch Pediatr Adolesc Med. 2011 Apr 4. [Epub ahead of print
Whole-Body Hypothermia for Term and Near-Term Newborns With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Randomized Controlled Trial
Outcome primario morte o disabilità a 2 anni:
66,3% nei controlli 51,4% nei trattati
OR 0,77 (CI 0,62-0,98)
L’ipotermia sistemica moderata è stata realizzata in 106 N a termine e PT tardivi
(EG> 35 sett) con EEI moderata/grave associando ipotermia passiva e sacchetti di
ghiaccio
anche nel centro nascita e durante il trasporto ad opera di un referente istruito ad hoc
nell’ambito di un preciso protocollo terapeutico e dopo training adeguato
con monitoraggio rettale della T del neonato
ICE Trial
Minimi effetti avversi ma 3 sanguinamenti e T< 33° in 62 neonati
(USA, Canada, Australia e Nuova Zelanda)
RCT italiano in corso ipotermia sistemica con T target fra 31,5 e 33,5 °CCompagnoni et al Neonatology 2008
Profondità dell’ipotermia Profondità dell’ipotermia
Quali i criteri di eleggibilitàQuali i criteri di eleggibilità
Età gestazionale > 36 sett in tutti i trials tranne l’ICE trial che ha incluso neonati
di EG 35 sett o più
Al di sotto di questa EG c’è soltanto uno studio pilota di Hall et al (Pediatrics
2010) che non evidenzia incremento di eventi avversi rispetto a controlli storici
dopo 48 ore di ipotermia lieve (33,5°-35,5°C) in 15 PT operati per NEC
(Thoresen et al , Pediatrics 2010)
In questa figura M Thoresen ha rielaborato
(con approvazione dell’autore)
i dati di un vecchio lavoro di Silverman et al
(Pediatrics 1958) che valuta l’influenza
della temperatura sulla sopravvivenza
di neonati pretermine in relazione al peso
Pediatrics. 2010 Oct;126(4):e771-8. Epub 2010 Sep 20
Simbruner G, Mittal RA, Rohlmann F, Muche R; neo.nEURO.network Trial Participants.
Systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT
Significativo effetto neuroprotettivo anche per i neonati con evidenza aEEG/EEG di EII grave
Outcome primario di morte o disabilità a 18-21 mesi
83% nei controlli 51% nei trattati
OR 0,21 (CI 0,09-0,54)
neo.nEURO.network RCT
Ipotermia moderata sistemica
Quali i criteri di eleggibilitàQuali i criteri di eleggibilità
Includere o escludere l’ EII grave ?
Fig 5 Forest plot of the effect of therapeutic hypothermia compared with standard care (normothermia) on
death or disability stratified by severity of encephalopathy (“events”).
Edwards A D et al. BMJ 2010;340:bmj.c363
Assessment of grade of encephalopathy was by amplitude integrated electroencephalogram and clinical examination in the CoolCap and National
Institute of Child Health and Human Development (NICHD) studies and by amplitude integrated electroencephalogram only in the Total Body
Hypothermia (TOBY) study
Al contrario la metanalisi di Edwards non è conclusiva in tal senso….
Quali i criteri di eleggibilitàQuali i criteri di eleggibilità
Significativo effetto neuroprotettivo
Outcome primario di morte o disabilità a 18 mesi
49% nei controlli 31% nei trattati
OR 0,47 (CI 0,26-0,84)
RCT multicentrico cinese
Raffreddamento selettivo del capo + Ipotermia sistemica lieve
Includere o escludere EII lieve ?
Nei neonati con forme lievi di EII andrebbe effettuato un FU in età prescolare
Neonati con forme lievi di EII inseriti nel RCT cinese (21% dei trattati e 19% dei
controlli) non hanno mostrato outcome sfavorevole in nessuno dei due gruppi
Quali i criteri di eleggibilitàQuali i criteri di eleggibilità
Criteri clinici + distress fetale/ criteri clinici+CFM
Gli studi di Hellstrom-Westas negli anni ‘90 hanno dimostrato come il CFM
a <6h di vita sia il miglior singolo indicatore per l’outcome in neonati a termine
con EII (Hellstrom-Westas et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1995)
I trials CoolCap e Toby hanno utilizzato il CFM per la selezione con un’attesa di
esito sfavorevole del 70% nei controlli contro il 50% atteso del trial NICHD che ha
selezionato su base clinica
Esito sfavorevole osservato: CoolCap 66% TOBY 53% NICHD 62%
Il tempo di normalizzazione del tracciato dopo ipotermia è oggi considerato
un affidabile indicatore prognostico
(Thoresen et al , Pediatrics 2010)
Nei trials clinici l’outcome avverso si riduce significativamente
ma ancora quasi il 50% dei neonati trattati con ipotermia
sono deceduti o sopravvissuti con esiti
Cotten CM, Shankaran S Hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy Expert rev Obstet Gynecol 2010
Edwards A D et al. BMJ 2010;340:bmj.c363
Studi in corso:
� Livelli più profondi di ipotermia vista la sicurezza alle T in uso
� Associazione con farmaci in quanto l’ipotermia sembra ampliare la finestra terapeutica
(eritropoietina, topiramato, xenon, melatonina…)
L’ipotermia moderata (33-34 °C) protratta per 72 h rappresenta attualmente
l’unica strategia terapeutica efficace e sicura
in quanto riduce il tasso di mortalità e di disabilità a 18-24 mesi nei sopravvissuti
ed inoltre le lesioni cerebrali evidenti alla RM
in assenza di effetti collaterali clinicamente rilevanti
Non può pertanto essere differita la sua implementazione
nell’ambito di protocolli standardizzati
e con il training necessario per gli operatori
L’ipotermia moderata (33-34 °C) protratta per 72 h rappresenta attualmente
l’unica strategia terapeutica efficace e sicura
in quanto riduce il tasso di mortalità e di disabilità a 18-24 mesi nei sopravvissuti
ed inoltre le lesioni cerebrali evidenti alla RM
in assenza di effetti collaterali clinicamente rilevanti
Non può pertanto essere differita la sua implementazione
nell’ambito di protocolli standardizzati
e con il training necessario per gli operatori
Conclusioni