Conflictos de interés
• Ponente: Sociedad Española de Reumatología, Pfizer, Menarini
• Proyectos: MSD • Fondos de investigación: Fundación Española
de Reumatología
Miopatía
MIALGIA
MIOSITIS
RABDOMIOLISIS MIOPATÍA
MYOS: Músculo - PATHOS: Enfermedad
Anatomía del músculo
Anatomía del músculo
Presentación clínica miopatía
• Signos/síntomas negativos: – Debilidad – Fatiga – Atrofia • Signos/síntomas
positivos: – Mialgia – Calambres (rampas) – Mioglobinuria
Diagnóstico diferencial • Miopatías inflamatorias
– Polimiositis – Dermatomiositis – Miositis por cuerpos inclusión
• Distrofias musculares: – Ligadas al cromosoma X – Miopatía de cinturas (AD,AR) – Congenita – Facio-escapulo-humeral (AD) – Distal (Welander) (AD,AR)
• Síndromes miotónicos: – Distrofia miotónica (AD) – Hereditaria – Schwarz-Jampel – Inducidos por fármacos
• Miopatías congénitas: – Central core disease – Miopatía por nemalina – Miotubular – Desproporción de tipo de
fibras • Miopatías metabólicas:
– Glucogenoses – Mitocondriales – Parálisis periódica
• Miopatías endocrinas: – Tiroides – Paratiroides – Suprarrenal – Hipófisis
• Miopatías por fármacos
• Miopatías inflamatorias – Polimiositis – Dermatomiositis – Miositis por cuerpos inclusión
• Distrofias musculares: – Ligadas al cromosoma X – Miopatía de cinturas (AD,AR) – Congenita – Facio-escapulo-humeral (AD) – Distal (Welander) (AD,AR)
• Síndromes miotónicos: – Distrofia miotónica (AD) – Hereditaria – Schwarz-Jampel – Inducidos por fármacos
• Miopatías congénitas: – Central core disease – Miopatía por nemalina – Miotubular – Desproporción de tipo de
fibras • Miopatías metabólicas:
– Glucogenoses – Mitocondriales – Parálisis periódica
• Miopatías endocrinas: – Tiroides – Paratiroides – Suprarrenal – Hipófisis
• Miopatías por fármacos
Diagnóstico diferencial
Miopatías inflamatorias
Polimiositis Dermatomiositis MCI
Miopatías inflamatorias Polimiositis Dermatomiositis MCI
Edad presentación >18 años Niños / Adultos >50 años
Afectación muscular Proximal>Distal Proximal>Distal Distal>Proximal
Asociación familiar NO NO SI
Neoplasia NO 15% NO
CK > x50 Normal - > x50 Normal - > x10
EMG Miopático Miopático Miopático con potenciales mixtos
Histología Endomisial Complejos
CD8/MHC-1 No vacuolas
Perifascular, perimisial,
perivascular
Complejos CD8/MHC-1 Vacuolas Amiloide
Fármacos SI Raramente NO
Miopatías endocrinas
• Hipotiroidismo: Mialgias; CK alta. Buena respuesta a tratamiento con tiroxina.
• Hipertiroidismo: Debilidad, atrofia; CK normal.
• Hipoparatiroidismo: Mialgias; CK normal. • Hiperparatiroidismo: Mialgias; CK normal/alta.
• Cushing: Miopatia esteroidea. CK normal. • Addison: Mialgias, calambres, fatiga. CK
normal/alta.
Suprarrenal
• Miopatías inflamatorias – Polimiositis – Dermatomiositis – Miositis por cuerpos inclusión
• Distrofias musculares: – Ligadas al cromosoma X – Miopatía de cinturas (AD,AR) – Congenita – Facio-escapulo-humeral (AD) – Distal (Welander) (AD,AR)
• Síndromes miotónicos: – Distrofia miotónica (AD) – Hereditaria – Schwarz-Jampel – Inducidos por fármacos
• Miopatías congénitas: – Central core disease – Miopatía por nemalina – Miotubular – Desproporción de tipo de
fibras • Miopatías metabólicas:
– Glucogenoses – Mitocondriales – Parálisis periódica
• Miopatías endocrinas: – Tiroides – Paratiroides – Suprarrenal – Hipófisis
• Miopatías por fármacos
Diagnóstico diferencial
Miopatía por fármacos
Sintomática/asintomática Aguda/subaguda
Exposición a fármaco
Miopatía STOP Mejoría/ Resolución
Semanas meses
Semanas
CK, LDH, Aldolasa RM
EMG Biopsia muscular
Pruebas diagnósticas CK EMG Biopsia (M.O) M. Electrónico
Estatinas N/↑ Miopático Normal/Necrosis - Corticoides N Normal/Miopático Atrofia/Normal Anomalías
mitocondrias Colchicina ↑ Mio/neuropático Normal/Vacuolas Agregados
filamentos perinucleares
CQ/HCQ N/↑ Mio/neuropático Normal/Vacuolas C. Mielínicos C. curvilíneos
Medicamentos miotóxicos • Cardiovascular:
– Estatinas y otros hipolipemiantes – Antiarrítmicos
• Reumatológico: – Glucocorticoides – Colchicina – Cloroquina/Hidroxicloroquina – Otros: Ciclosporina, tacrólimus,
D-Penicilamina, Azatioprina, Sales de oro, Infliximab
• Oncológico: – Vincristina – Citarabina – Ácido transretinoico
• Antimicrobianos: – Antivirales (zidovudina,
didanosina, lamivudina, tenofovir, ritonavir…)
– Antifúngicos (ketoconazol, itraconazol)
– Antibacterianos (rifampizina, quinolonas)
• Neurólogico/Psiquiátrico: – Fenitoína, Ácido Valproico – Levo-dopa – Antipsicóticos (haloperidol,
risperidona, olanzapina) • Gastrointestinal
– IBP, ranitidina
Medicamentos miotóxicos • Cardiovascular:
– Estatinas y otros hipolipemiantes – Antiarrítmicos
• Reumatológico: – Glucocorticoides – Colchicina – Cloroquina/Hidroxicloroquina – Otros: Ciclosporina, tacrólimus,
D-Penicilamina, Azatioprina, Sales de oro, Infliximab
• Oncológico: – Vincristina – Citarabina – Ácido transretinoico
• Antimicrobianos: – Antivirales (zidovudina,
didanosina, lamivudina, tenofovir, ritonavir…)
– Antifúngicos (ketoconazol, itraconazol)
– Antibacterianos (rifampizina, quinolonas)
• Neurólogico/Psiquiátrico: – Fenitoína, Ácido Valproico – Levo-dopa – Antipsicóticos (haloperidol,
risperidona, olanzapina) • Gastrointestinal
– IBP, ranitidina
Miopatía por estatinas CK Incidencia
(personas-año)
Mialgia
Miositis
Rabdomiolisis
Normal
Normal o aumentada Miopatía
Aumentada x 1-10
Aumentada x >50
1-2/100.000
1-10/100
5/100.000
Law M, et al. Am J Cardiol 2006
9-20/100
Kashani A, et al. Circulation 2006;
• Mecanismos de toxicidad: – Reducción de la síntesis de ácido mevalónico, con la
consiguiente disminución de síntesis de proteínas y elementos de trasporte de iones
– Aumento de la apoptosis – Alteración estabilidad membrana célula muscular
Miopatía por estatinas
• Características del paciente: – Edad avanzada – Sexo femenino – Ejercicio – Enfermedad muscular previa – Polimorfismo gen SLCO1B1 – Nefropatía/hepatopatía – Hipotirodismo – Polifarmacia – Alcohol, cocaína, amfetaminas – Dieta (zumo de pomelo)
Factores de riesgo • Propiedades de la
estatina: – Dosis – Lipofilicidad – Biodisponibilidad – Unión a proteínas
plasmáticas – Via metabolización
(CYP450 3A4)
Rosenson RS. Am J Med 2004
Ceri>Lova>Simva>Ator> >Prava>Fluva
• Pacientes asintomáticos: – CK < x5 Continuar tratamiento – CK x5-x10 Control clínico y enzimático – CK >10 Suspender
• Pacientes sintomáticos: – Síntomas tolerables Tónica /Coenzima Q – Síntomas intolerables Suspender tratamiento
• Reintroducción: – Otro hipolipemiante (ezetimiba) – Otra estatina – Dosis menores / dias alternos +/- ezetimiba
Miopatía por estatinas
Resolución 36% a los 2m 76% a los 9m
Estatinas: y si persisten síntomas y/o aumento CK tras retirada?
• Considerar otra miopatía: • Endocrina (tiroides, paratiroides…) • Glucogenosis • Deficiencia enzimática:
–Carnitin-palmitol-transferasa –Mioadenilato-deaminasa
• Miopatía mitocondrial
• EMG y/o Bx muscular
Recomendaciones antes y durante el tratamiento
• Valorar beneficio-riesgo del tratamiento • Menor dosis eficaz • Evitar tratamiento concomitante de otros fármacos
potencialmente miotóxicos • Suspender estatinas unos días antes de una cirugía
mayor • Considerar pravastatina o fluvastatina en pacientes
de riesgo • Monitorizar CK sólo en pacientes de riesgo (ancianos,
insuficiencia renal o hepática). Solicitar TSH en estos pacientes.
Medicamentos miotóxicos • Cardiovascular:
– Estatinas y otros hipolipemiantes – Antiarrítmicos
• Reumatológico: – Glucocorticoides – Colchicina – Cloroquina/Hidroxicloroquina – Otros: Ciclosporina, tacrólimus,
D-Penicilamina, Azatioprina, Sales de oro, Infliximab
• Oncológico: – Vincristina – Citarabina – Ácido transretinoico
• Antimicrobianos: – Antivirales (zidovudina,
didanosina, lamivudina, tenofovir, ritonavir…)
– Antifúngicos (ketoconazol, itraconazol)
– Antibacterianos (rifampizina, quinolonas)
• Neurólogico/Psiquiátrico: – Fenitoína, Ácido Valproico – Levo-dopa – Antipsicóticos (haloperidol,
risperidona, olanzapina) • Gastrointestinal
– IBP, ranitidina
Miopatía por corticoides (miopatía esteroidea)
• Debilidad muscular proximal (insidiosa) +/- atrofia • Cintura pelviana > Cintura escapular • 2,5-20% de pacientes tratados con corticoides • Dosis dependiente:
– > 30 mg/día – Infrecuente con dosis <10 mg/día PDN – Dosis altas puede inducir una miopatía aguda severa
• CK normal. • EMG normal (miopático en estados avanzados) • Creatina orina
Gupta A, et al. Indian J Enocrionol Metab 2013
Miopatía por corticoides: biopsia muscular
Tinción ATP-asa
Normal Corticoides x 3 meses
Atrofia fibras tipo 2b
Miopatía por corticoides (miopatía esteroidea)
• Mecanismos posibles de toxicidad: – Alteraciones en la síntesis y/o degradación de
proteínas – Disfunción mitocondrial – Reducción de la excitabilidad del sarcolema – Hipopotasemia/hipofosfatemia
• Corticoides fluorados Mayor riesgo – Dexametasona, betametasona, triamcinolona
• Mejora/se resuelve a las 3-4 semanas de disminuir la dosis de corticoides
¿Miopatia esteroidea o hipocortisolismo?
• La disminución brusca de corticoides o el tratamiento muy prolongado Supresión hormonal (ACTH y/o CRH)
• Debilidad muscular, artromialgias, astenia, hipotensión
• Cortisol y ACTH basal • Relación renina/angiotensina disminuída • Tratamiento: 20-30 mg de hidrocortisona en
dosis distribuidas 2/3-0-1/3
Medicamentos miotóxicos • Cardiovascular:
– Estatinas y otros hipolipemiantes – Antiarrítmicos
• Reumatológico: – Glucocorticoides – Colchicina – Cloroquina/Hidroxicloroquina – Otros: Ciclosporina, tacrólimus,
D-Penicilamina, Azatioprina, Sales de oro, Infliximab
• Oncológico: – Vincristina – Citarabina – Ácido transretinoico
• Antimicrobianos: – Antivirales (zidovudina,
didanosina, lamivudina, tenofovir, ritonavir…)
– Antifúngicos (ketoconazol, itraconazol)
– Antibacterianos (rifampizina, quinolonas)
• Neurólogico/Psiquiátrico: – Fenitoína, Ácido Valproico – Levo-dopa – Antipsicóticos (haloperidol,
risperidona, olanzapina) • Gastrointestinal
– IBP, ranitidina
Miopatía por colchicina • Después de semanas-meses de tratamiento • Mayor riesgo: Diuréticos, I. Renal, fármacos
metabolizan CYP3A4 (Ciclosporina) • Debilidad muscular proximal +/- afectación
neurológica (dolor) • CK aumentada • EMG: Neuromiopatía axonal • Bx muscular: Miopatía vacuolar. Acúmulos
lisosomas. Agregados filamentos perinucleares. • Se resuelve en días/semanas
Mor et al. Rheum Dis Clin N Am 2011; 37: 219–231
Medicamentos miotóxicos • Cardiovascular:
– Estatinas y otros hipolipemiantes – Antiarrítmicos
• Reumatológico: – Glucocorticoides – Colchicina – Cloroquina/Hidroxicloroquina – Otros: Ciclosporina, tacrólimus,
D-Penicilamina, Azatioprina, Sales de oro, Infliximab
• Oncológico: – Vincristina – Citarabina – Ácido transretinoico
• Antimicrobianos: – Antivirales (zidovudina,
didanosina, lamivudina, tenofovir, ritonavir…)
– Antifúngicos (ketoconazol, itraconazol)
– Antibacterianos (rifampizina, quinolonas)
• Neurólogico/Psiquiátrico: – Fenitoína, Ácido Valproico – Levo-dopa – Antipsicóticos (haloperidol,
risperidona, olanzapina) • Gastrointestinal
– IBP, ranitidina
Miopatía por antipalúdicos (CQ/HCQ)
• Debilidad muscular +/- afectación neurológica • CK normal o levemente aumentada • EMG: Patrón miopático o neuropático • Bx muscular: Miopatía vacuolar. Cuerpos
curvilíneos • No correlación dosis o duración del tratamiento • Se resuelve después de meses de retirar el
tratamiento
Mor et al. Rheum Dis Clin N Am 2011; 37: 219–231
Miopatía por antipalúdicos
Ann Rheum Dis 2006;65:385–390
Miopatía por antipalúdicos
Ann Rheum Dis 2006;65:385–390
LDH 86% CK 32% Aldolasa 7%
57,5 años 40 meses EMG normal 47%
Prevalencia Miopatía 9,2%
Miopatía clínica: 6,7%
Incidencia 1/100 pacientes-año
Otros medicamentos causantes de miopatía
• Leflunomida Miopatia inflamatoria (PM) • Omeprazol Neuromiopatía de extremidades
inferiores (mialgias, anestesia en calcetín); aumento CK; EMG: neuropatía axonal sensitivo-motora; atrofia fibras tipo 2
• Bisfosfonatos Mialgias con CK normal • Anti-TNF (IFX y ADA) Mialgias severas • Antiepilépticos Miopatía osteomalácica • Pregabalina Rabdomiolisis
Conclusiones
• El espectro clínico de la miopatía por medicamentos va desde un aumento de CK sin síntomas hasta la rabdomiolisis severa
• Debemos sospecharla ante cualquier síntoma muscular o aumento de CK no explicado
• Aunque es bien conocido el efecto miotóxico de algunos fármacos, cualquier medicamento puede ser causa de miopatía
• Un diagnóstico precoz y la retirada del medicamente suelen favorecer la resolución completa de esta complicación