Medikamentöse Therapie beim metastasierten
hormon-sensitiven Prostatakarzinom:
was gibt es Neues?
PD Dr. Richard Cathomas
Stv. Chefarzt Onkologie Kantonsspital Graubünden
DGHO Stuttgart
2.10.2017
Conflicts of interest
• Beratungstätigkeit:
– MSD, BMS, Roche, Janssen, Astellas,
Amgen, Pfizer, Novartis
• Reiseunterstützung: keine
• Forschungsunterstützung: keine
Metastasiert Kastrations-naiv (mCNPC)
Schwerpunkte:
- Androgendeprivation (ADT)
- Form der ADT
- Antiresorptive Therapie
- ADT PLUS (Docetaxel vs Abiraterone)
Hormon-sensitiv = kastrations-naiv
Androgendeprivation beim mCNPC
mCNPC
• Androgendeprivation (ADT) als Erstlinientherapie
• Ansprechen: 80-90% der Patienten
• Mediane Ansprechdauer: 12 Monate
• PSA Nadir potenter prognostischer Marker
James et al. Eur Urol 2015 Hussain M et al. J Clin Oncol 2006
Formen der ADT beim mCNPC
• Kastrationsbasierte Monotherapie– Orchiektomie oder LHRH Analog (Agonist oder Antagonist)
– Weltweiter Standard
• Komplette (maximale) Androgenblockade (MAB)
– LHRH Analogon + Antiandrogen (Bicalutamid 50mg/d)
– Umstrittener Benefit (2-4%) für Survival
• Antiandrogen Monotherapie (Bicalutamid 150mg/d)
• Weniger Libido-/Erektionsverlust
• In metastasierter Situation weniger effektiv
4 aktuelle Fragen zur ADT
• LHRH Agonist vs Antagonist?
• Regelmässig Testosteron messen?
• Intermittierende vs kontinuierliche ADT?
• Warum nicht einfach Enzalutamid?
LHRH Agonist:
- Downregulation
- Initialer Flare
- Lange Erfahrung
LHRH Antagonist:
- Direkte Hemmung
- Kein Flare
- Nur monatliche Gabe
Klotz et al. Eur Urol 2014
LHRH Antagonist vs Agonist
ABER:
-Retrospektives Pooling von 5 Studien
-Follow up 3-12 Monate; primärer Endpunkt Testosteron level
-Mehrheitlich lokalisierte Erkrankung
PSA failure
HR 0.71; p=0.017
Geringere kardiovaskuläre Toxizität mit
LHRH Antagonist?
Tombal ECC 2013: niedrigeres Risiko für CV Event mit Degarelix
- Bislang nicht publiziert
ABER: Smith et al. J Urology 2010
- Kein Unterschied in CV Morbidität Degarelix vs Leuprolide
ABER:
-Tombal et al. J Urol 2017: kein Unterschied für CRPC oder CSS
nach Testosteronlevel in Jahr 1
-Sayyid et al Urology 2017: ungenügende Testosteronlevels
bessern spontan
PSA level mit Einfluss auf Outcome?
Klotz et al JCO 2015
-Level <0.7nmol/l im 1. Jahr:
-CRPC
-Cause spec. Survival
0.7nmol/l = 20ng/dl
1.7nmol/l = 50ng/dl
Intermittierende ADT der kontinuierlichen
ADT nicht gleichwertig
Hussain et al. SWOG 9346; NEJM 2013
"not non-inferior"
Enzalutamide Monotherapie?
Open label Phase II mit 67 Patienten (26 mit Metastasen)
- Anhaltendes Ansprechen
- Deutlicher Anstieg von LH und Testosteron
ABER:
-Unklar ob besser als herkömmliche ADT
-Wirksamkeit? Sicherheit? Kosten ?
Tombal et al. Eur Urol 2015/J Urol 2017
4 aktuelle Fragen zur ADT
• LHRH Agonist vs Antagonist?
– Prospektiv kein signifikanter Unterschied nachgewiesen
• Regelmässig Testosteron messen?
– Nein, erst bei V.a. Kastrations-resistenz
• Intermittierende vs kontinuierliche ADT?
– Kontinuierlich als Standard; intermittierend als Option
• Warum nicht einfach Enzalutamid?
– Interessant, nicht reif für die Klinik
Konsensuskonferenz St.GallenAPCCC 2017
Bevorzugte ADT bei high volume mCNPC ?
LHRH AgonistLHRH Antagonist
Initial LHRH Antagonist,
Switch zu LHRH Agonist
Bilaterale Orchiektomie
Kombinierte Androgenblockade
Sind diese Nuancen 2017
noch relevant?
James N et al. ASCO 2015/ Lancet 2015
2014/2015: Docetaxel mit OS Benefit!
Chris Sweeney ASCO 2014/NEJM 2015
2017: Abiraterone mit OS Benefit!
LATTITUDE
• 1199 pts
• Alle de novo high risk M1
• Gleason 8-10; ≥ 3
Knochenmetas; visz. Meta
STAMPEDE
• 1917 pts; heterogen!
• 52% M1; 97% de novo
• 20% N1M0; 28% N0M0
• Keine Risikogruppen
Fizazi et al. ASCO 2017/NEJM 2017 James et al. ASCO 2017/NEJM 2017
M1 HR 0.63HR 0.62
Lattitude: Therapie bei Progress
Zu spät? Current practice?
Fizazi et al. ASCO 2017
Therapie bei Progress:zu wenig ?
Nick James ESMO 2017
1. Wer profitiert von ADT + ?
• De novo M1 vs lokal fortgeschritten– Daten für M0 nicht reif
– Metachron M1 unterrepräsentiert (0-27%), Biologie!
• M1: High risk/volume vs low risk/volume– Lattitude:
• 2 von 3: Gleason 8-10, ≥ 3 Knochenmetas, viscerale Metas
– CHAARTED:
• ≥ 4 Knochen Metas (≥1 ausserhalb WS/Becken), viscerale Metas
– Keine Angaben für Stampede!
High risk ODER high volume
2. Wer ist nicht eligible für ADT+ ?
• Ausschluss Docetaxel (de facto und per protocol):
– PS 2 (CHAARTED 1.5%)
– Neuropathie >G1; eingeschränkte KM Reserve
– Lebererkrankungen
• Ausschluss Abiraterone (de facto und per protocol):
– PS 2 (1% in Stampede, keine Info für Lattitude)
– Lebererkrankungen
– Herzerkrankung (Myokardinfarkt <6 Monate)
– Vorhofflimmern oder andere Rhythmusstörung
Lebenserwartung< 3 Jahre (median OS for ADT alleine 34 Mte)
1.Wer profitiert von ADT+?
2.Wer ist nicht eligible für ADT +?
3.Docetaxel oder Abiraterone ?
- indirekter Vergleich
- direkter Vergleich: ESMO 2017
LATITUDE
(N=1199)
CHAARTED
(N=790)
Tx (duration,
median)
ADT + Abi/P (24
months)
ADT + Doce (4.5
months)
Key selection
criterion
High risk: ≥2/3
from Gleason >7,
≥3 bone mets,
visceral
LV vs. HV (≥4
bone mets with
≥1 beyond
spine/pelvis or
visceral)
Age (median) 68 64
Visceral 20% 14%
Median follow-
up, mo
30 29
HR OS 0.62 (0.51 – 0.76) 0.61 (0.47 – 0.80) Fizazi et al. NEJM 2017; Sweeney et al. NEJM 2015
STAMPEDE: Abi vs Doce
ESMO2017
Recruitment: Nov-2011 to Mar-2013
Reported: ESMO 2017Published: (paper in development)
Patients:189 SOC+DocP377 SOC+AAP
566 patients randomised contemporaneously to either research arm
Matt Sydes, ESMO 2017
Failure-free survival [driven by PSA failure]
HR (95%CI) P-valInteractn
test
All 0.51 (0.39 to 0.67)<0.00
1
M0 0.34 (0.16 to 0.69) 0.0030.17
M1 0.56 (0.42 to 0.75)<0.00
1
SOC+AAP
SOC+DocP
Key:HR<1 favours SOC+AAPHR>1 favours SOC+DocP
Interactn = test for interaction (heterogeneity of treatment effect)
SOC+DocP SOC+AAP
Even
tsPts
Event
sPts
All 97 189 122 377
M0 18 74 13 150
M1 79 115 109 227
HR (95%CI) P-valInteractn
test
All 1.16 (0.82 to 1.65) 0.40
M0 1.51 (0.58 to 3.93) 0.400.69
M1 1.13 (0.77 to 1.66) 0.53
Key:HR<1 favours SOC+AAPHR>1 favours SOC+DocP
Interactn = test for interaction (heterogeneity of treatment effect)
SOC+DocP SOC+AAP
Event
sPts
Event
sPts
All 44 189 105 377
M0 6 74 16 150
M1 38 115 89 227
SOC+AAP
SOC+DocP
Overall survival [primary outcome measure]
Strong evidence favouring Abiraterone
Weak evidence favouring Abiraterone
No good evidence of a difference
FavoursSOC+AAP
FavoursSOC+DocP
Hazard ratio
Metastatic progression-free
survival
Progression-free survival
Failure-free survival
Symptomatic skeletal events
Cause-specific survival
Overall survival
Head-to-head data in 566 pts (Nov-2011 to Mar-2013)
ADT PLUS: Abiraterone oder Docetaxel Kein Unterschied für OS Unterschiede: Dauer mCNPC, NW,
Therapiedauer
Matt Sydes, ESMO 2017
Zusammenfassung ADT PLUS- PS 0-1; Lebenserwartung ≥ 3 Jahre
- De novo M1
- Offenes Gespräch mit dem Patienten
Personal opinion RC
Fit für Docetaxel Unfit/unwilling
für Docetaxel
High risk/volume Docetaxel
oder
Abiraterone/Pred
Abiraterone/Pred
Low risk/volume Alleinige ADT Ausgewählte Fälle:
Docetaxel oder
Abiraterone/Pred
Alleinige ADT Ausgewählte Fälle:
Abiraterone/Pred
...das ist noch nicht alles...Laufende Studien mCNPC•PEACE I
– 916 pts; 4 arm: +/- RT, +/- Abi (+/- Doce)
•STAMPEDE
– Weitere Gruppen: +/-RT; +/- Abi/Enza (+/- Doce)
•ENZAMET
– 1100pts; +/- Enza (+/- Doce)
•Fragen:
– Kombination Docetaxel + Abiraterone
– Lokale Therapie Primärtumor
– Oligometastasen
Danke für die Aufmerksamkeit
Schesaplana, 23.09.2017