Gianni Bona, Antonella Perino
CLINICA PEDIATRICA DI NOVARAUNIVERSITA’ DEGLI STUDI DEL
PIEMONTE ORIENTALE “AMEDEO AVOGADRO”
Diabete mellito di tipo 1Epidemiologia in 2 realtà differenti
Epidemiologia
• L’incidenza del T1DM è altamente variabile nelle diverse popolazioni (0,1-40/100.000/anno, Cina e Finlandia), mediamente in Italia 9/100.000/anno soggetti 0-14 aa
• In Sardegna l’incidenza è fra le più elevate del mondo, seconda sola alla Finlandia
• L’incidenza è in rapido aumento in tutte le popolazioni, è presumibile che nel 2010 l’incidenza sia del 40% maggiore rispetto al 1997
• Tendenza ad esordi più precoci nei primi 5 anni di vita Unp
Unp3
Diapositiva 2
Unp2 in base allo studio collaborativo EURODIAB, vi è n aumento in incidenza di diabete tipo 1 del 3-4% all'anno, con un più spiccato aumento nelle regioni del centro ed est Europa, e soprattutto la fascia di bambini più piccoli, 0 a 4 anni.User name placeholder; 30/11/2004
Unp3 anche se T1DM è denominato pure diabete giovanile, perchè ritenuta una malattia del bambino, i recenti dati epidemiologici dicono che sia altrettanto frequente nell'adulto, dove peraltro predomina il diabete tipo 2; circa il 10% degli adulti con diabete hanno autoanticorpi anti Beta cellula e realizzano il LADA: Latent Autoimmune Diabetes of AdultsUser name placeholder; 03/12/2004
T1D incidence in T1D incidence in Europe and in some Europe and in some Mediterranean Mediterranean countries countries (0(0--14yrs)*14yrs)*
High High riskriskModerate Moderate riskriskLowLow riskrisk
18
1914
1512
11
10
7
8 810
88
639
12
12
6
57
769 9
9.8
7
7 6 12
68
10 6
21 26
42
36
22
1013
1512
13
9
23
13
20
158
5
7
19
*Adapted from EURODIAB
10.510.511.011.011.011.011.411.411.611.611.711.711.711.7
12.512.513.013.0
14.614.615.315.315.515.5
17.317.317.817.8
19.719.721.121.121.221.2
24.024.027.527.5
36.536.536.836.8
0.00.0 5.05.0 10.010.0 15.015.0 20.020.0 25.025.0 30.030.0 35.035.0 40.040.0
EstoniaEstoniaTurin ITATurin ITA
BadenBaden--WuettWuett. GER. GERLuxembourgLuxembourg
Antwerp BELAntwerp BELEastern Sicily ITAEastern Sicily ITA
Pavia ITAPavia ITACatalonia ESPCatalonia ESP5 regions NLD5 regions NLDAlgarve PORAlgarve POR
Leicestershire GBRLeicestershire GBR4 counties DNK4 counties DNKPlymouth GBRPlymouth GBR
Oxford GBROxford GBRN.Ireland GBRN.Ireland GBR
PortalegrePortalegre PORPOR8 counties NOR8 counties NORAberdeen GBRAberdeen GBR
SwedenSwedenFinlandFinland
Sardinia ITASardinia ITA
DIAMOND, Nov. 2000
Incidence of T1DM worldwide, in children 0Incidence of T1DM worldwide, in children 0--14 years old, 14 years old, 100,000 /year), from to 1990 at 1994. DIAMOND100,000 /year), from to 1990 at 1994. DIAMOND
Karvonen et al, 2000 By courtesy of J. Tuohmileto
This and following slides highlight differences in incidence worldwide
This and following slides highlight differences in incidence worldwide
Annual rate of increase of T1DM incidence 0-14 years (1989-1998)
-0,22
2,32,82,9
3,43,93,9
5,33,0
3,6
-1 0 1 2 3 4 5 6
increase %
Northern Europe
Mediterranean EuropeBalkans
Sardinia
Baltics Finland
Atlantic Europe
Centr-Western EuropeCentr-East.Europe
WWMainland Italy
Eurodiab Study Group 2001
The global incidence of T1D will increase by 40% over 1998-2010
RIDI Study Group, unpublishedOnkamo et al. 1999
Unp19
Diapositiva 5
Unp19 in questa diapositiva sono riassunte le precedenti, con in più le colonne azzurre e quella rossa che riguardano l'Italia peninsulare e la Sardegne,d cuirisulta un rallentamento relativo dell'aumento di incidenza. WW è Western World, cioè il mondo occidentale, da cui risulta quell'aumento del 3% di incidenzaUser name placeholder; 03/12/2004
T1DM incidence is rising 3-5%/year
0
10
20
30
40
50
60
1950 1960 1970 1980 1990 2000
Finland
Colorado
Germany
Incidence /100,000/ yr children age 0-14
1.4 million patients in the U.S. Rewers
Harjutsalo et al., Lancet 2008; 371: 1777-82
Harjutsalo et al., Lancet 2008; 371: 1777-82
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,0019
3619
3819
4019
4219
4419
4619
4819
5019
5219
5419
5619
5819
6019
6219
6419
6619
6819
7019
7219
7419
7619
78
Birth cohorts
Prev
alen
ce (p
er 1
000)
The Sardinian Conscript RegistrySecular trend of T1DM in Sardinia
(1936-78 birth cohorts)
Male point prevalence at 18 years of age
Casu, Songini et al 2000.
EZIOPATOGENESI
Fathman, Nature Immunology (9): 759-761 (2001)
Genetica
• Geni di esposizione e di protezione della malattia:• i più importanti sono collocati a livello del sistema
maggiore di istocompatibilità (MCH)• HLA DR3 o DR4, od entrambi DR3/DR4: rischio
aumentato di malattia• HLADR2: rischio ridotto di malattia• Regione DQ: maggiore significatività del rischio genetico
di sviluppare malattia • Le catene DQα, con presenza di arg in posizione 52, e
DQβ, con assenza di asp in posizione 57, sono connesse ad aumentato rischio di T1DM
Unp4
Diapositiva 11
Unp4 esistono geni di protezione e di esposizione al T1DM, che interferendo con fattori ambientali permettono l'insorgere di malattia.la concordanza di malattia fra gemelli identici, cioè monozigoti è del 50%, mentre il rischio di malattia tra parenti di 1° grado è del 5%.Il maggior determinante genetico di suscettibilità al diabete tioo 1 è legato al sistema maggiore di istocompatibilità (denominato IDDM1), ed oltre il 90% dei soggetti affetti hanno aplotipi o DR3-DQ2, o DR4-DQ8, mentre questi aplotipi sono presenti solo nel 40% dei soggetti normali.L'eterozigosi DR3-DR4 è presente nel 50% dei soggetti che sviluppano diabete sotto i 5 anni, ma solo nel 20-30% dei T1DM con esordio da adulti, e nel 2-3% della popolazione normale.User name placeholder; 30/11/2004
HLA type Risk
DR3 ↑
DR4 ↑
DR3/DR4 ↑↑↑
DR2 ↓
Overall incidence = 1/300
Incidence for DR3/DR4 (DQB1*0302) = 1/15
T1DMJ. Noble
Familiarità• Un gemello monozigote di T1DM ha un
rischio di sviluppare la malattia del 50% • Un parente di 1° grado di T1DM: rischio
del 5%• Un soggetto normale rischio del 0,3%
non bastano fattori genetici a determinare la malattia
Cause ambientali
• Infezioni virali (rosolia, parotite, enterovirus, varicella, rotavirus, coxsakie, citomegalovirus)
• fattori dietetici infantili (precoce esposizione a latte vaccino, mancanza di allattamento al seno, glutine)
• Tossine: derivati di N-nitroso
• Vitamina D: in corso di gravidanza od in periodo perinatale, una relativa carenza di vit. D si associa a rischio aumentato di malattia
Studi prospettici su fattori favorenti
• Studi pediatrici prospettici DAISY –Denver, Colorado e BABYDIAB –Monaco, Germania, non hanno documentato l’importanza di precoce esposizione al latte vaccino, alimentazione al seno, infezioni e vaccinazioni
• Hanno entrambi suggerito che la precoce introduzione del glutine possa aumentare il rischio
Unp
Diapositiva 15
Unp11 non è noto come, potrebbe una aberrante risposta al glutine in un intestino immaturo portare all'inizio dell'autoimmunità.User name placeholder; 02/12/2004
Hygiene hypothesis
• fattori ambientali possono inibire lo sviluppo dell’autoimmunità
• Un eccesso di “pulito” porterebbe ad uno squilibrio di immunoregolazione con difetto di Th2 (e di malattie come asma) ed eccesso di Th1 (con diabete)
Ipotesi di un insieme di fattori favorenti l’insorgenza di T1DM
• Più che una singola causa ambientale, un insieme di eventi condiziona la penetranza di un difetto immunitario geneticamente trasmesso durante i primi anni di vita, sia in senso di favorire che di proteggere dall’insorgere della malattia
• Ruolo delle infezioni età-dipendente
Natural History of Type 1 DiabetesNatural History of Type 1 Diabetes
CELLULAR (T CELL) AUTOIMMUNITYCELLULAR (T CELL) AUTOIMMUNITY
LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE
(IVGTT)(IVGTT)
GLUCOSE GLUCOSE INTOLERANCEINTOLERANCE
(OGTT)(OGTT)
HUMORAL AUTOANTIBODIESHUMORAL AUTOANTIBODIES(ICA, IAA, Anti(ICA, IAA, Anti--GADGAD6565, , IAIA22Ab, etc.) Ab, etc.)
PUTATIVEPUTATIVEENVIRONMENTALENVIRONMENTAL
TRIGGERTRIGGER
CLINICALCLINICALONSETONSET
TIMETIME
BETA
CEL
L M
ASS
BETA
CEL
L M
ASS
DIABETES
“PRE”-DIABETE
S
GENETICPREDISPOSITI
ON
INSULITISBETA CELL INJURY
Il danno Beta-cellulare
• E’ cellulomediato, da macrofagi, B e T-linfociti
• T-linfociti infiltranti, soprattutto CD8, sono ritrovabili a livello delle insule pancreatiche nelle fasi precoci di malattia “insulite”
• Azione di “perforine” dirette contro le βcellule o forse a meccanismo FAS mediato (FAS è espresso sulla βcellula e FASL -recettore- sulle cellule infiltranti), per apoptosi cellulare o mancato spegnimento di eventi infiammatori a livello delle βcellule
Unp13
Diapositiva 19
Unp13 in soggetti deceduti in vicinanza all'esordio di diabete si documenta infiltrato insulare di T linfociti CD4, CD8, e linfociti B.Esiste su animale documentato effetto inibitorio di anticorpi anti CD3, e trials di valutazione di anticorpi anti CD3 sono in corsoUser name placeholder; 01/12/2004
Pancreatic Islets within Pancreas
Antigen
APCAPC T Cell Receptor
Peptide
MHC II
CD4+
T cellCD4CD4++
T cellT cell
T cell Recognition of Antigen on an APC
Endocytosis
CD4+
T cellCD4CD4++
T cellT cellT Cell Receptor
Peptide
LPS
TLR4
Antigen Presenting Cell (APC)Antigen Presenting Cell (APC)
MHC II
“Signal 1”
“Signal 2”
“Signal 3”
IL-1
IL-6
IL-12
CD28B7
IL-12 Receptor
Signal 1: SpecificitySignal 2: ActivationSignal 3: Differentiation
T cell Activation by an Activated APC
Autoanticorpi
• Il T1DM è una malattia autoimmune con progressiva distruzione del patrimonio βcellulare, mediata da T linfociti, e può associarsi ad altre malattie autoimmuni
• Autoanticorpi ICA, IAA, GADA ed IA-2 sono presenti nel diabetico all’esordio e compaiono prima della fase clinica della malattia, come marcatori del processo autoimmune
Predizione di T1DM
• Parenti di 1° grado di T1DM, soggetti con iperglicemie ripetute inspiegabili, chi è affetto da endocrinopatieautoimmuni: a maggior rischio di sviluppare T1DM e quindi potenzialmente indagabile
• Ab di origine materna transplacentari scompaiono entro 6-9° mese di vita
Unp21
Diapositiva 24
Unp21 IAA sono i primi a comparireGADA sono i più frequentiIA-2 (insulinoma antigens), sono marker di aggressività di malattiaUser name placeholder; 03/12/2004
Predizione di T1DM
• Ab anti-insula possono insorgere dopo il 9 mese di vita fino al 3° anno di età (IAA, poi GADA) e, quando vi èprogressione a diabete manifesto, si esprimono IA-2
• è la contemporanea positività per più anticorpi a costituire motivo di rischio di progressione a malattia clinica
NUMERO TOTALE DI PAZIENTI < 15 ANNI CON ESORDIO DI T1DM IN
PIEMONTE NEGLI ANNI 1990-2004
050
100150200250300350400
0-4 y: 234 5-9 y: 324 10-14 y: 390
NUMERO DI PAZIENTI
TASSI D’INCIDENZA/100.000 ANNI PERSONA DI T1DM IN PIEMONTE NEGLI
ANNI 1990-2004ETA’ MASCHI
(n=508)FEMMINE(n=440)
TOTALE(n=948)
0-4 8.7 (7.2-10.4) 9.7 (8.1-11.6 9.2 (8.1-10.4)
5-9 13.4 (11.6-15.6) 11.9 (10.2-14.0) 12.7 (11.4-14.2)
10-14 15.6 (13.7-17.8) 13.0 (11.2-15.1) 14.3 (13.0-15.8)
0-14 12.6 (11.6-13.8) 11.6 (10.6-12.7) 12.1 (11.4-12.9)
TASSO D’INCIDENZA ANNUALE IN PIEMONTE NEGLI ANNI
1990-2007
89
10111213141516171819
90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07
TASSO D’INCIDENZA
ANNI
DMT1 IN PIEMONTE 1990-2008: DISTRIBUZIONE PER SESSO
500520540560580600620640660680
maschi femmine
1249 casi (età media d’esordio: 8.01 anni)
NUOVE DIAGNOSI DI DMT1 IN PIEMONTE DAL 2005 AL 2008 (PRIMI 6 MESI)
ETA’ MASCHI162
FEMMINE139
TOTALE301
0-4 40 (24,6%) 33 (23,7%) 73 (24,2%)
5-9 64 (39,5%) 51 (36,6%) 115 (38,2%)
10-14 58 (35,8%) 55 (39,5%) 113 (37,5%)
PREVALENZA DI BAMBINI IMMIGRATI NELLA POPOLAZIONE PEDIATRICA CON DIAGNOSI
DI DMT1 NEGLI ANNI 1990- 2008
0102030405060708090
100
1990-94 1995-99 2000-04 2005-08
Italiani
Immigrati
% immigrati 10,3%
BAMBINI IMMIGRATI DAL MAROCCO E DA ALTRI PAESI NEGLI ANNI 1990-2008 (1)
MAROCCO MASCHI35
FEMMINE20
TOTALE55
ALTRI PAESI 44 39 83
BAMBINI IMMIGRATI DAL MAROCCO E DA ALTRI PAESI NEGLI ANNI 1990-2008 (2)
Marocco (nato in Italia) (nato in Marocco)1 genitore
marocchino/italiano
33175
Albania RomaniaAltri Paesi
151157
…IN MAROCCO (Dati di A. Balafrej)
• 1990-2005: 658 esordi di DMT1• 135 casi con età < 5 aa, 20,5%
Bambini < 5 aa ricoverati per DMT1
1990-199517,5%INCIDENZA MEDIA ANNUALE 1,9/100000
1996-200020,5%
2001-200522,5%INCIDENZA MEDIA ANNUALE 5,73/100000
CONCLUSIONI• Fattori genetici agiscono probabilmente nel primo
anno di vita o in gravidanza
• Coinvolgimento di fattori ambientali
• La prevalenza di DMT1 in bambini immigrati è in progressivo aumento nel corso degli anni
• L’immigrazione può influenzare l’epidemiologia del DMT1 ed avere un impatto sempre più importante sul Sistema Sanitario Nazionale