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Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 227, S. 250--258 (1955)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t Freiburg/Brsg. (Direktor: Prof. Dr. S. JA~SSE~¢)

Die Beeinflussung der Coronardurchblutung durch blutdruckwirksame Drogen bei intracoronarer

und intravenSser Injektion

Von O. HEIDENREICH und L. SCHMIDT

Mit 5 Textabbildungen

(Eingegangen am 26. Juli 1955)

Die Voraussetzung ffir eine rationelle Anwendung von Medikamenten, welehe die Coronardurchblu tung verbessern, ist die K1/irung der Frage, durch welche Fak to ren die Coronardurchblu tung beeinfluBt wird. Trotz zahlreicher Un te r suchungen ist es bisher nicht gelungen, dieses Problem eindeutig zu 15sen.

Da die Ergebnisse /~lterer Untersuchungen wegen unzul/~nglicher Methoden meist schwer zu beurteilen sind, seien aus der Literatur nur einige neuere Arbeiten zitiert.

GOLLWITZEI~-M~IER, GINTY, KrNOSmTA vertreten die Ansieht, dab sich die Coronardurehblutung gegeniiber dem arteriellen Blutdruck druckpassiv verh~lt. Zu dem gleichen Ergebnis kamen KLISIECKI U. FLECK nach Untersuchungen mit der Photoh~motachometer-Methode; ebenso fanden HAUS~ER U. Mitarb. am Herz- Lungenpr/iparat mit der Thermostromuhr eine deutliche Abhangigkeit des Coronar- durchflusses vom arteriellen Blutdruck. ECKENHOFF schreibt naeh Versuchen mit der Stickoxydul-Methode der Coronardurchblutung eine gewisse Blutdruckabhan- gigkeit zu, nimmt aber keine absolute Druckpassivit/~t der Coronarien an. GREE~ land bei dekompensierter Aorteninsuffizienz eine erhebliche Verminderung der Coronardurchblutung. REIN dagegen vertritt die Ansicht, dab weder der arterielle Blutdruek, noch die vegetativ nervSse Versorgung der Kranzgef~lle einen EinfluB auf die GrSBe der Coronardurcbblutung h~tten, sondern allein die arterielle Sauer- stoffspannung fiir die GrSBe des Coronardurchflusses verantwortlich sei. Weiterbin kann R~r~r eine maximale Erweiterung der Coronarien am insuflizienten Herzen beweisen. Die maximal erweiterten Coronarien reagieren nach REIN stets druek- passiv. Nach den Untersuchungen yon SCHMIDT u. ENGELTrOR~ mit dem ECKEN- HOF~schen Bubble-flow-meter bei gleichzeitiger Druckregistrierung in der linken Coronararterie hat der arterielle Blut~lruck einen deutlichen EinfluB auf die Coronar- durchblutung.

I m folgenden wurde der Versuch gemacht, die Frage nach einigen Faktoren , welche die Coronardurchblu tung beeinflussen, mi t verbesser- ter Methodik zu priifen.

Die Beeinflussung der Coronardurchblutung 251

Methodik Bei in t ravenSser I n j e k t i o n coronarwi rksamer Drogen ist die Aus-

wer tung der Ergebnisse schwierig, weil sich der B l u t d r u c k meis t gleich- zei t ig m i t der Corona rdu rchb lu tung i~ndert. Die be iden F a k t o r e n lassen sich d a n n n ich t mehr s icher gegeneinander abgrenzen. Diese Sehwierig- ke i t k a n n durch in t r acoronare I n j e k t i o n der Wirks toffe ve rmieden werden. Bei Verwendung sehr ger inger Dosen wird hierbei der B l u t d r u c k n ieh t beeinflui~t. Bei e inem Vergleich der Kurve n , die mi t i n t r aco rona re r u n d in t ravenSser I n j e k t i o n gewoimen werden, l~l~t sich der Einflul] des B lu td rueks au f die Corona rdurchb lu tung le icht erkennen.

Wir registrierten die Corom~rdurchblutung mit dem Bubble-flow-meter nach ECKENHOFF, HAFKEI~SCHIEL U. LANDMESSER. Diese Methode erlaubt es, aueh intracoronare Injektionen vorzunehmen. Sie wurde durch BA.UMGARTI~ER, GRUPP U. JANSSEN wesentlich verbessert. Der Eintritt und der Austritt der Luftblase, welche vollautomatisch durch eine Pumpe eingesetzt wird, wird dutch zwei eingebaute Photozellen registriert. Dadureh kann die Mel~strecke wesentlich verkiirzt werden, so dab sich auch geringste Ver~nderungen erfassen lassen. Die Impulse kommen fiber einen Verst~rker zu einem Ordinatenschreiber. Dieser zeichnet den Zeitabstand zwischen dem Ein- und Austritt der Blasen in Form senkrechter Linien auf einer RuBkurve auf. Kiirzere Linien bedeuten einen schnelleren BlutdurchflulL Das System wird durch einen HSPPLER-Thermostaten gleichm~l~ig aufgew~rmt.

Registriert wurde bei diesen Versuchen die Durehblu~ung des Ramus descendens der linken Coronararterie; das Blut wurde aus der Art. carotis communis sinistra fiber das Meflger~t in diesen Coronarast geleitet. Weiterhin registrierten wir den Blutdruck in der Art. femoralis.

Gerinnungshemmung erfolgte durch Heparin Novo (Terapeutisk Laboratorium Kopenhagen), 350 Einheiten/kg.

Versuchstiere waren Hunde yon 20--35 kg. (Narkose: Numal 50 mg/kg.) Insgesamt wurden 35 Versuche durehgeffihrt. Die H~lfte der Tiere wurde mit

der STARLINGsehell Atempumpe beatmet. Die fibrigen atmeten nach Naht des Herzbeutels und schichtweisem VerschluB des Thorax spontan.

Untersucht wurde die Wirkung yon Papaverin, Tonephin und Acetylcholin auf die Coronardurchblutung und den Blutdruck bei intraeoronarer und intravenSser Injektion. I)ie Dosisangaben beziehen sich immer auf den ganzen Hund.

Ergebnisse

1. Papaverin. Abb. 1 zeigt die Ver~nderungen yon B l u t d r u c k und Coronardurchflul~ nach intracoronarer I n j e k t i o n yon 5 mg Papave r in . Sofort nach der I n j e k t i o n e rwei te rn sich die Kranzgef~l~e und der Durch- fluB erh6ht sich wesentl ich. Mi t sehr ger inger VerzSgerung s inkt auch der B l u t d r u c k u m 20 m m Hg. I n d iesem Moment wird der Coronardurch- flul~ deut l ich schlechter , ve rbesser t sich aber m i t dem Ans t ieg des Blut - drucks wieder. I m folgenden k l ing t die P a p a v e r i n w i r k u n g ab, B l u t d r u c k und Coronardurchflul~ kehren zu den Ausgangswer ten zuriick. Die Wir - kung einer intravenSsen I n j e k t i o n yon 20 mg P a p a v e r i n zeigt Abb . 2.

Die v e r h ~ l t n i s m ~ i g hohe Dosis bewi rk t eine ku rz da ue rnde Blu t - d rueksenkung yon 40 m m Hg. Wenige Sekunden naeh der I n j e k t i o n

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verringert sich der CoronardurchfluB. Sein niedrigster Wert f~llt zeitlich mit der st~rksten Blutdrueksenkung zusammen. Zwei Minuten nach der Injektion sind Blutdruck und CoronardurchfluB wieder normal.

2. Tonephin. Abb. 3 zeigt eine fiir Tonephin typische Blutdruck- und Coro- nardurchfluBkurve.

Unmit telbar nach der intracoronaren .~: , ~ ~ Injektion verengern sich die Kranzge- fi~Be. Die Durchblutung wird sehr gering, die Luftblase bewegt sich innerhalb des Bubble-flow-meters daher kaum noeh vorw~rts. Nach zwei Minuten 15st sich

Abb. 1 Abb. 2

Abb. 1. Hund, 22 kg, kiinstliche Atmung. Oben: Blutdruck (Art. femoralis, Membranmanometer); unten: Coronardurchblutung (kfirzere Linien ~ vergrSBerter DurchfluB). Zeitschreibung: 10 sec.

Beim ~' 5 mg Papaverin intracoronar

Abb. 2. t iund 23,5 kg, kfinstliche Atmung. Oben: Blutdruck (Art. femoralis, ~Iembranmanometer), unten: Coronardurchblutung (l~ingere Linien = verminderter DurchfluB). Zeitschreibung: 10 sec.

Beim I" 20 mg Papaverin i.v.

der Coronarspasmus wieder, die Durchblutung wird besser und erreicht naeh 4---5 min den ursprfinglichen Wert. Gleichzeitig mit dem Ent- stehen des Coronarkrampfes sinkt der arterielle Blutdruck um 20 m m Hg, um nach Verbesserung der Coronardurchblutung wieder anzusteigen. Die Blutdrucksenkung kommt durch die Herzinsuffizienz infolge des


Coronarspasmus zustande, da bei dieser intracoronaren Injektion yon Vasopressin die Wirkung auf die Kranzgefi~Be im Vordergrund steht.

Nach einer intravenSsen Injek- tion von 5 VE Tonephin (Abb. 4: sinkt nach einem kurzen initialer

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Abb. 3 Abb. 4

Abb. 3. Hund 84 kg, kilustliche Atmung. Oben: Blutdruck (Art. femoralis, Membranmanometer); unten: Coronardurchblutung (l~tngere Linien = verminderter Durchflul~). Zeitschreibung: 10 sec.

Beiml" 0,2 VE Tonephin i.c.

Abb. 4. Hund 22 kg, 8pontanatmung. Oben: Blutdruck (Art. femoralis, Membranmanometer); unCen: Coronardurchblutung (kflrzere Linien = vergr6Berter DurchfluB). Zeitschreibung: 10sec.

B e i m t 5 VE Tonephin i.v.

Blutdruckanstieg der Blutdruck plStzlich um 60 mm Hg ab, steigt darm erneut an und bleibt 30---40 min auf einem gegeniiber der Ausgangslage um 70 mm Hg erhShten Niveau. Unmit telbar nach der Injektion vergrSflert sich der Coronardurchflui~ deutlich. Diese DurchfluBvermehrung fKllt

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zeitlich mit dem prim~ren Ansteigen des Blutdrucks zusammen. 40 sec sparer kommt es zum Coronarspasmus, der am BlaBwerden des

Herzens und an der hoeh- gradigen Durchblutungsver- minderung in der Kurve zu erkennen ist. Wie bei der intracoronaren Injektion 15st siQh aueh hier der Spasmus nach etwa 2 rain, die Coronardurch- blutung wird im folgenden hS- her, sogar etwas besser als vor der Injektion yon Tonephin.

3. Acetylcholin. Als letzter Wirkstoff wurde Ace~yleholin in kleinsten, intracoronar injizierten Dosen untersueht.

Sehon 0,1 ~ Acetylcholin bewirken bei intracoronarer Ap- plikation eine deutliche Kranz- gefaBerweiterung und Durch- blutungsvermehrung. Diese Wirkung ist in ihrer Dauer dosisabh~ngig und stets repro- duzierbax. Eine Beeinflussung des Blutdrueks kam dureh die verwendeten geringen Dosen nieht zustande. Die Blutdruck- sehwankungen in der Kurve sind respiratoriseh bedingt. Am atropinisierten Tier bleibt jede Wirkung yon Acetylcho-

Abb. 5. Hund 34 kg, Spontanatmung. Oben: Blutdruck lin auf die Kranzgefi~$e a u s . (Art. femoralis, Membranmanometer); unten: Coronar- durchblutung (kftrzere Linien = vergrfi3erter Dutch- Sei intravenSser Injektion flug). Zeitschreibung: 10 sec. Bei den ~ 0,1 ~,, 0,2 ~,, fiihrten Dosen von 0,1 y - - 17

0,5 y, 1 y Acetylcholin i.c. in unseren Versuchen weder

eine Anderung des Blutdrucks noch der Coronardurchblutung herbei. GrSSere Dosen bewirkten Blutdrueksenkungen mit gleichzeitiger Ver- minderung der Coronardurchblutung (siehe auch SCn~IDT U. ENOEL~OR~).

Diskussion

Es scheint uns zun~chst wichtig, dal~ die Atmung, gleiehgtiltig ob sie spontan war, oder mit Hilfe der STARLING.Pumpe durehgefiihrt wurde, keinen Einflul3 auf die yon uns erhobenen Befunde hatte.

Die Beeinflussun~'~ier Coronardurchblutung 255

1. Papaverin wirkt auf die glatte Muskulatur tonussenkend. Bei intracoronarer Injektion yon Papaverin kommt es zu einer Erweiterung der Kranzgef~Be und einer Zunahme der Durchblutung (Abb. 1). Sobald das Papaverin in den groBen Kreislauf gelangt, sinkt der Blutdruek durch die Erweiterung der Gef~I3e in der Peripherie. Die in diesem Stadium des Blutdruckabfalls zeitlich mit der st~rksten Drucksenkung zusammen- fallende Verringerung der Coronardurehblutung spricht eindeutig for eine Abh~ngigkeit der Kranzgef~Bdurehblutung yore Blutdruek. Int ra- venSse Injekt ion yon Papaverin fiihrt zu einem Absinken des Blntdrueks. Hierbei kommt es in der Regel sogar zu einer Minderdurchblutung der Kranzgef~13e, obwohl diese durch Papaverin erweitert werden, wie die in t racoronare /n jekt ion zeigt. Bei der intravenSsen Injektion ist die Konzentrat ion in den Kranzgef~13en natiirlich relativ klein und die ent- spreehend geringe Erweiterung wird durch den sinkenden Blutdruck vollstiindig iiberdeckt (Abb. 2).

Dieser Befund l~flt sich da~lurch deuten, dal3 die tonussenkende Wir- kung des Papaverins um so deutlieher ist, je h5her der Tonus der glat ten Muskulatur liegt. Da wir in unseren Versuchen Hunde mit gesunden Kranzgef~Ben und normalem Tonus verwendeten, wirkte sich bei intra- venSser Injektion die Blutdrucksenkung stark aus, wobei die gefaB- erweiternde Wirkung an den Coronarien infolge der geringen Konzen- trat ion nicht zum Ausdruck kam. Bei einem Coronarspasmus, wie er zum Beispiel dutch Tonephin erzeugt werden kalm, erweitert Papaverin die Herzkranzgef~Be auch nach intravenSser Injektion (siehe RSSSLER und SCHMI1)T).

2. Tonephin hat eine dem Papaverin entgegengesetzte Wirkung: Blutdrucksteigerung, Verengung der Coronargef~fle.

Die Coronarwirkung wurde am Herz-Lungenpr~paxat dutch A ~ P u. STACE~:, BODO, H~-USSLER lind I~()SSLER nachgewiesen. GOLDENBERG U. ROTHBERGER, DIETRICH, GRUBER ul2d KOUNTZ konnten diese Befunde durch elektrocardio- graphische Untersuchungen best~tigen. Sie fanden im Elektrokardiogramm die gleichen Veranderungen wie bei Erstickung oder nach Coronarunterbindung: Die Nachschwankung wurde hoch und spitz und rfickte oft in die Initialschwankung hinein, wobei T dann yore absteigenden Schenkel des R abging. Auch am klinstlich durchstrSmten Herzen wurde die coronarverengernde Wirkung des Vassopressins durch DALE sowie KATZ u. Mitarb. beobachtet.

Durch die intracoronare Injektion des Vasopressins konnten wir die eben besehriebenen Befunde best~tigen. Wir injizierten geringe Dosen (yon 0,1--0,3 VE) intracoronar und erhielten dadurch Coronarspasmen yon 1--3 min Dauer. Der Coronarspasmus bewirkt eine Ischaemie des Herzens, welehe zu einer akuten Insuffizienz ffihrt. Dadurch sinkt der arterielle Blutdruck ffir kurze Zeit ab. Die relativ schnelle LSsung des Krampfes wird yon MARKWALD:E~ U. STARLING durch den einsetzenden hochgradigen Sauerstoffmangel und das Auftreten nicht fliichtiger

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Stoffwechselprodukte des Herzmuskels erkl~rt. Wir injizierten in einigen Versuchen aueh grebe Dosen yon Tonephin. Diese bewirkten dann stets eine vollst~ndige Sperre der Coronardurehblutung und den baldigen Ted unsererVersuehstiere. Anders ist das Bild bei intravenSser Injektion yon Tonephin. In diesem Falle steigt der Blutdruck zun~ehst an. Parallel dem initialen Blutdruekanstieg geht eine Vergr6Berung der Coronar- durehblutung, welehe bei intraeoronarer Zuffihrung yon Vasopressin hie beobaehtet werden konnte. Es kann sich hier also keinesfalls um eine spezifische Tonephinwirkung handeln. Wir sind der Ansicht, dab durch den zun~chst ansteigenden Blutdruck die Coronardurchblutung verbessert wird. I m weiteren Verlauf eines solchen Versuehes t r i t t ein Coronarspasmus auf und der Blutdruck sinkt steil ab. Ers t naeh LSsung des Coronarkrampfes kommt dann die blutdrucksteigernde Wirkung des Vasopressins veil zum Ausdruek. Gleiehzeitig normalisiert sieh aueh der CoronardurchfluB.

3. Acetylcholin wirkt fiber eine Erweiterung der peripheren Ge- f~Be blutdrueksenkend. Nach der vorherrsehenden Meinung wirken jedoch cholinergisehe vagale Reize auf die Coronararterien konstrik- torisch.

Die Angaben in der Literatur tiber die Wirkung des Aeetyleholins auf die CoronavgefiiBe sind dagegen nicht einheitlich. WEDD untersuehte die Aeetyleholin- wirkung auf die Coronarien des Hundes mit Hilfe der MoRAwiTz-Kaniile. Bei der Mehrzahl seiner Versuehe land er eine anf~ngliehe Verbesserung der Coronardureh- blutung, welche durch Minderdurchblutung abgel6st wurde. In anderen FMlen sah er aber aueh eine Durchblutungssteigerung oder eine Verminderung des Durch- flusses. Seine Ergebnisse sind daher schwer zu beurteilen.

Die Aeetylcholinwirkung bei intracoronarer Injektion wurde bisher nicht untersucht. In unseren Versuehen sahen wir schon nach Dosen yon 0,1 ~ Acetylcholin regelm~Big eine Coronarerweiterung ohne biphasisehen Kurvenverlauf, wie er yon WEDD beschrieben wurde. Diesen konnten wir aueh bei grSBeren intracoronar verabreichten Dosen bis zu 1 mg hie beobachten. Bewirken sehr hohe Dosen intraeoronar gegeben aueh eine Blutdrucksenkung, so lassen sich ~hnliehe Kurvenbflder erhalten, wie sie bei der intracoronaren Injektion yon Papaverin gesehen wurden. Das Ausbleiben der Aeetyleholinwirkung auf den CoronardurehfluB des atro- pinsierten Hundes beweist die direkte Acetyleholinwirkung auf die Kranzgef~Be und schlieBt den Weg fiber eine Reizung sympathisoher Ganglien aus. Da Acetylcholin auf die Herzkranzgef~Be ebenso wie auf die anderen Arterien erweiternd wirkt, wird eine coronarkonstriktorisehe Wirkung yon Vagusreizen fragwfirdig. KATZ u. gOum~ vermuten, dab coronarverengernde Nerven adrenergisehen Charakter haben und fiber den Sympathieus laufen. Diese Frage ist bei Hunden noeh ungeklart und erfordert weitere Untersuehungen. IntravenSse Injektion yon Aeetyl- eholin bewirkt Blutdruekabfall und verringerte Coronardurehblutung.


Die Verhgl tnisse l iegen hier ~hnlich wie be im P a p a v e r i n und lassen die gleichen SchluBfolgerungen zu. Auch hier en tz ieh t sich die ger inge CoronargefgBerwei terung dem Nachweis , well der s inkende B l u t d r u c k zu e iner M i n d e r d u r c h b l u t u n g ffihrt.

Die Erwe i t e rung der CoronargefgBe durch i n t r aco rona r in j iz ie r te P h a r m a k a beweist , dab unsere Befunde n ich t an insuff izienten Herzen e rhoben wurden. W e n n im Ver lauf unserer Versuche m i t zunehmender Versuchsdauer die t t e r zen insuffizient wurden, so lieB sich weder d u t c h P a p a v e r i n noch durch Ace ty lcho l in eine E rwe i t e rung herbeif i ihren. W i r konn t en somi t die Befunde REI~S best~t igen, wonach insuffiziente Her - zen m a x i m a l e rwei te r te Coronara r te r i en haben.

Zusammenhssung 1. Papaverin bewi rk t bei i n t r aco rona re r I n j e k t i o n zun~chst eine Ver-

grSl~erung, spg te r para l le l m i t dem s inkenden B l u t d r u c k eine Vermin- de rung der D u r c h b l u t u n g der KranzgefgBe. N a c h in t ravenSser I n j e k t i o n is t diese E rwe i t e rung n ich t nachweisbar , d a sie durch den s inkenden B l u t d r u c k i ibe rdeck t wird.

2. Tonephin i n t r aco rona r inj izier t , f f ihr t infolge eines Coronar- k rampfes zu einer Durchb lu tungsminde rung . Nach in t ravenSser I n j e k t i o n k o m m t es durch den in i t ia len B lu td ruckans t i eg d ruckpass iv zungchs t zu einer Vermehrung der Coronardurchb lu tung . Spg te r wi rd das Herz insuffizient infolge des e inse tzenden Coron.arkrampfes. Der B l u t d r u c k s ink t ab, u m nacl l L5sung des Kra inpfes z u s a m m e n m i t der Coronar- du rchb lu tung die no rma len W e r t e wieder zu erreichen.

3. Acetylcholin erwei te r t schon in Dosen yon 0,1 ~, die CoronargefgBe. Nach in t ravenSser I n j e k t i o n is t diese coronarerwei te rnde Wirkung , ~hn- l ich wie bei in t ravenSs in j iz ie r tem Papave r in , n ich t mehr nachweisbar .

Die e rhobenen Befunde weisen au f eine gewisse Abhgng igke i t der Corona rdu rchb lu tung v o m ar te r ie l len B l u t d r u c k hin.

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Dozent Dr. med. L. SCEMIDT, Freiburg/Br. , Kathar inenst r . 29