Die unbekannte Funktion der Nebenniere sichert dieses Organ vor
lästigen Nachfragen in der Heilwissenschaft !
Lehrbuch der Anatomie von Hyrtl, Wien 1889
Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 1) Morbus Addison
Hypo-thalamus
HY
Nebenniere
Normal
Co
rtis
ol
ACTH
CRF corticotropin releasing factor
Adrenocorticotropes Hormon
Hypo-thalamus
HY
primäre Nebennierenrinden-insuffizienz
Bronzehaut Muskelschwund, Kachexie Herzfrequenz Blutdruck Temperatur Anämie u.v.a
Addison'sche Krise: leichte körperliche Anstrengung löst schockartigen Zustand aus
Ausfall von Gluco- und Mineralocorticoiden
Hypophyse
Cortisol
ACTH
CRF
Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 2) Morbus Cushing
Hypo-thalamus
HY
Nebenniere
NormalC
ort
iso
l
ACTH
CRF
Hypo-thalamus
HY
bilaterale Hyperplasie der Nebennierenrinde
gerötetes Vollmondgesicht Stammfettsucht Blutüberfüllung (Plethora) Striae rubrae
Blutdruck Leistungsschwäche endogenes Psychosyndrom Osteoporose Diabetes mellitus Impotenz Oligo-/Amenorrhoe Kinder:
- Wachstumsstörung- Eosinopenie
Cortisol : vermag Hypersekretion von CRFund ACTH nicht zu verhindern
ACTH
CRF
Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 3) Primäres Cushingsyndrom
Hypo-thalamus
HY
Nebenniere
NormalC
ort
iso
l
ACTH
CRF
Hypo-thalamus
HY
Nebennierenrinden-tumor
Cortisol
ACTH
CRF
Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 4) Sekundäres Cushingsyndrom
Hypo-thalamus
HY
Nebenniere
NormalC
ort
iso
l
ACTH
CRF
Hypo-thalamus
HY
ACTH produzierender Tumor
Cortisol
CRF
ACTH
Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 5) Iatrogener Cushing
Hypo-thalamus
HY
Nebenniere
NormalC
ort
iso
l
ACTH
CRF
Hypo-thalamus
HY
sekundäre Nebennierenrinden-insuffizienzCortisol
ACTH
CRF Exogene Corticoid-zufuhr
Regulationsstörungen der Nebennierenrindenfunktion 6) Adrenogenitales Syndrom
Hypo-thalamus
HY
Nebenniere
NormalC
ort
iso
l
ACTH
CRF
Hypo-thalamus
HY
Kongenitale adrenale Hyperplasie
Cortisol
CRF
ACTH
Androgene
C=O
O
CH2 OH
OH
Corticosteron Cortisol
C=O
O
CH2 OH
OH OH
C=O
O
CH
CH2 OH
OH
O
Aldosteron
Nebennierenrindenhormone
C=O
O
CH2 OH
O OH
Cortison
mineralocorticoide Wirkung
glucocorticoide Wirkung
Leber
C=O
O
CH2 OH
OH OH
Wirkungen pharmakologischer Cortisoldosen
Niere
Cortisol
unphysiologisch hohe Konzentration
K+
Na+
H2O
HypertonieDiabetesmellitus
Proteinabbau
Aminosäuren
Gluconeogenese
Glucose
Gewebeatrophie
Muskel-schwäche
Knochen-schwund
Wachstumshemmung
Haut-verdünnung
mineralocorticoide Wirkung
glucocorticoide Wirkung
Cortisol
C=O
O
CH2 OH
OH OH
C=O
O
CH2 OH
O OH
CortisonNADPH
NADP
Rolle der 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen11ß-HSD1
11ß-HSD1
11ß-Oxoreductase
Cortisol
C=O
O
CH2 OH
OH OH
C=O
O
CH2 OH
O OH
CortisonNADH
NAD
Rolle der 11ß-Hydroxysteroiddehydrogenasen11ß-HSD2
11ß-HSD2
11ß-HSD2
Cortisol
Aldosteron
Mineralocorticoid- Rezeptor
Blut Cytosol
Schutz der Zellen des distalen Tubulus und des Sammel-rohrs vor der mineralocorticoiden Wirkung von Cortisol
Rolle der 11ß-HSD2
Bei pharmakologischer Dosis reicht die Aktivität der 11ß-HSD2 nicht aus !
Cortison
Genomische und nicht-genomische Mechanismen der zellulären Wirkungen von Glucocorticoiden
HSP = heat shock protein
Regulation der Nebennierenrindenfunktion
Hypo-thalamus
HY
Nebenniere
Co
rtis
ol
ACTH
CRF
Circadiane Variation der endogenen Cortisolsekretion
25
20
15
10
5
0
22°° 10°° 14°° 18°°02°° 06°°18°°14°°
Tageszeit (h)
Ruhezeit
Co
rtis
olk
on
zen
tra
tio
n (
µg
/dl)
Se
rum
alb
um
in (
g/L
)
Prozent der Normaldosis
Reduktion der Corticoiddosis bei Hypalbuminämie
60%
100 90 80 70 60 50 40 30
30
25
10
15
20
35
Pharmakologische Wirkungen der Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (Übersicht)Glucocorticoide (Übersicht)
Glucosestoffwechsel Proteinstoffwechsel Fettstoffwechsel Elektrolytstoffwechsel Calciumstoffwechsel Entzündungshemmung, Immunsuppression Herz/Kreislauf Gehirn Blut/Muskel/Wachstum/Zellteilung
Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (1)
Gluconeogenese• Glucosetoleranz , Insulintoleranz ...
Prädiabetes wird manifest• Gluconeogenese (aus Protein)
• Glucoseaufnahme in Peripherie (mehr fürs Gehirn)
• Glykogenspeicher Proteinstoffwechsel (Abbau von Proteinen) Fettstoffwechsel
• lipolytisch und umverteilend (Stammfettsucht)• Effekt auf lipolytische Wirkung der Catecholamine
Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (2)
Elektrolyte• Na+- und Wasserretention, K+-Ausscheidung • mineralocorticoide Wirkung bei synthetischen
Derivaten geringer
Osteoporose• Ca++-Resorption im Darm , Ca++-Rückresorption
in der Niere • Ca++- und Phosphatausscheidung • Ca++ aus dem Skelett mobilisiert• katabole Wirkung: Osteoblasten , Osteoklasten
Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (3)
Entzündungshemmung/Immunsuppression• früh: Ödem, Kapillardilatation, Fibrin, Leuko's• spät: Kapillar- und Fibroblastenproliferation,
Kollageneinlagerung• Membranstabilisierung bes. der Lysosomen• Arachidonsäure , Prostaglandine , Migration
von Leukozyten und Mastzellen ins Gewebe
Aktivierung
Hemmung
S = GlucocorticoidR = Rezeptor
Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (3)
• Lymphozyten vermehrt in Speicher• Keine Hemmung der Antikörpersynthese
Entzündungshemmung/Immunsuppression• früh: Ödem, Kapillardilatation, Fibrin, Leuko's• spät: Kapillar- und Fibroblastenproliferation,
Kollageneinlagerung• Membranstabilisierung bes. der Lysosomen• Arachidonsäure , Prostaglandine , Migration
von Leukozyten und Mastzellen ins Gewebe
Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (4)
Herz/Kreislauf• positiv inotrop• Verbesserung der Mikrozirkulation• Ansprechbarkeit auf Noradrenalin ...
Anwendung in der Schocktherapie
• Gehirn• Erregbarkeit • Reizschwelle • Stimmung
Rolle bei der Stressbewältigung:Bereitstellung von schnell verfügbarer
EnergieWirkung auf den ElektrolythaushaltKardiovaskuläre WirkungenZNS-Wirkungen
Pharmakologische Wirkungen der Glucocorticoide (5)
Blutbild• Polycythämie bei M. Cushing• Erythrocyten , Hämoglobin , Thrombozyten
Muskelatrophie• nicht nur durch katabole Wirkung• Muskelschwäche bei Mangel
Wachstum Zellteilung
• Magenschleimhaut, Haut, Thymus...• nicht betroffen: Darmschleimhaut und
Knochenmark
Indikationen für eine pharmakodynamische Glucocorticoidtherapie: Systemische Anwendung
Rheumatische und andere entzündliche GewebserkrankungenAkutes rheumatisches Fieber mit Carditisprimär chronische PolyarthritisPolyarthritiden anderer Ätiologie (z.B. Psoriasis-Arthritis, Spondylitis ankylopoetica)
Kollagenosen und VaskulitidenSystemischer Lupus erythematodes Polymyositis / DermatomyositisPanarteriitis nodosaArteriitis temporalisPolymyalgia rheumatica
NierenerkrankungenNephrotisches Syndrom
Allergische ErkrankungenAnaphylaktischer SchockSerumkrankheitStatus asthmaticus, Asthma bronchialeUrticaria / Quinckesches ÖdemInsektenstiche mit Komplikationenallergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blut-derivate, Kontrastmittel
Lungenerkrankungentoxisches Lungenödemchronisch obstruktive AtemwegserkrankungAsthma bronchialeSarkoidose u.a. Granulomatosen
Blutkrankheitenerworbene hämolytische Anämienidiopathische Thrombocytopenie
TumorenAkute lymphatische LeukämieMaligne LymphomeAusgedehnte Metastasierungen (u.a. bei Mamma- und Prostatakarzinom)
Lebererkrankungenakuter Leberzerfallakute schwere Hepatitischronisch aggressive Hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungeneinheimische SprueMorbus Crohn / Colitis ulcerosa
Endokrine Erkrankungensubakute Thyreoiditis de Quervainendokrine OrbitopathieThyreotoxische Krise
Neurologische ErkrankungenHirnödem bei Neoplasienakute EncephalomyelitisMultiple Sklerose
HauterkrankungenPemphigus vulgaris / Endogene EkzemeEkzema vulgare / versch. Erytheme
AugenerkrankungenNeuritis nervi opticiOphthalmia sympathicaakute Chorioiditis
HypercalcämieVit.-D-Intoxikationmetastasierende Tumoren
Indikationen für eine pharmakodynamische Glucocorticoidtherapie: Lokale Anwendung
HauterkrankungenPsoriasis vulgarisStrahlenerythemeVerätzungenRosaceaBalanitisVulvitisHautmanifestationen einiger Kollagenosen
Augenerkrankungenallergische BlepharitisKeratitisKonjunktivitis
Gelenkerkrankungen (intraartikuläre Injektionen)bei arthritischen Symptomen an einzelnen Gelenkenbei den Erkrankungen, die auch eine Indikation für
die systemische Therapie darstellenarthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungentraumatische Arthritiden
Störung des Regelkreises nach Dauertherapie
Gefahr der Exazerbation: ausschleichende Therapie
voll reversibel, aber oft Monate dauernd
}}}
2 4 6 8 10 12
zu hoch
normal
zu niedrig
Monate nachAbsetzen
ACTH
Cortisol
Nebenwirkungen bei Dauertherapie mit Glucocorticoiden
Systemische AnwendungMorbus CushingDiabetesInfektionenGestörte WundheilungUlceraMyopathieOsteoporosePsychische StörungenKataraktWachstumshemmung (Kinder)Ekchymosen / Purpurea
Lokale AnwendungSteroidakneHautatrophieGlaukom
Rezeptorbindungsaffinität (menschliche Lunge) relativ zu
Halbwertszeiten: 1-5 Stunden
Synthetische Präparate haben günstigeres Verhältnis
Kurzfristig: egal welches, immer Störung des adrenalen Regelkreises (nur kurz!)
Längerfristig: Standard ist Prednisolon, neuere haben keinen Vorteil hinsichtlich der Störung des adrenalen Regelkreises
Therapeutische Prinzipien Systemisch keine Depotpräparate
circadiane Therapie• 2/3-tel morgens, 1/3-tel abends
alternierende Therapie• nur jeden zweiten Tag
akrophasische Therapie• am Morgen zum Zeitpunkt der maximalen Cortisolausschüttung
Akrophasische Therapie im Maximum der Cortisolsekretion
HWZ (min)
10°° 14°° 18°° 22°° 02°° 06°° 10°° 14°° 18°°Tageszeit (h)
Ko
nze
ntr
atio
n (
µm
ol/
L)
0,5
0
1,0
1,5
2,0
3,0
2,5
Ruhezeit
100 mgMethylprednisolon
Cortisol 90
Methylprednisolon 150
Therapeutische Prinzipien
Lokale Anwendung• Haut (systemische Wirkung beachten)• Auge• Aerosol (keine systemische Wirkung bei neueren Präparaten)• Gelenk (systemische Wirkung möglich)
Systemisch keine Depotpräparate
circadiane Therapie• 2/3-tel morgens, 1/3-tel abends
alternierende Therapie• nur jeden zweiten Tag
akrophasische Therapie• am Morgen zum Zeitpunkt der maximalen Cortisolausschüttung
Kontraindikationen Osteoporose (am häufigsten)
Ulcus
Virusinfektionen
Myopathie
Frühschwangerschaft
Ende