Evènements marquants de la littérature VIH 2011-2012
Actualités Thérapeutiques
Clotilde AllavenaNantes
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La Primo-infection VIH
RationnelQuel traitement en PI ?Fréquence élevée des transmissions sexuelles lors de la PIObjectif du TRT : baisse rapide de la CV
ObjectifDémontrer qu’une mise en route rapide d’un trt simple et efficace entraine un contrôle rapide de la CV, diminue le risque de
transmission et maintient le patient dans le système de soin
MéthodeEtude non comparative
Inlusion de sujets en PI (01/2005 à 05/2009)traitement par Atripla®Comparaison à une cohorte historique de 92 pts VIH traités par EFV + 2Nucs
Gay C. et al
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Caractéristiques patients - Résultats
• 61 sujets inclus – 30 ans , 49 % MSM, 98% s. cliniques– CV : 173 150 c/ml (zénith 707 910 c/ml)– CD4 : 541/mm3 (nadir 425/mm3)– Délai (médian)
Contamination/HAART : 43 jDiagnostic/HAART : 19 jJ0 ART/CV<200 : 75 jJ0 ART/CV<50 : 93 j
– A S24 : 4 échecs de trt• PDV (n=1), • Arret ARV à S12 ( n=1)• Blip (n=1)• 200<CV<1000 (n=1)
– A S48 • CV<50 : 85.4% • PDV (n=3), Blip (n=2), CV =54 (n=1)
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Résultats
• Génotype baseline– 4/61 pts (6.6 %) avec R aux NNRTIs
• K103N (n=2), K103S (n=1), Y181C (n=1)
– 4 switchs vers TDF/FTC + ATZr• CV<50 à S48 chez 3 pts• 1 pt PDV
• Dynamique virale PI vs Inf. chronique
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Conclusions
• Efficacité virologique satisfaisante d’un traitement simple (Atripla®) dans la primo-infection
• Dynamique virale comparable à l’infection chronique
• Impact sur la qualité de vie ?– Grijsen M. et al, HIV Med. 2012
– Après 96 semaines, la QdV est améliorée chez les sujets traités 60 semaines par rapport aux sujets non traités ou traités 24 semaines, en dépit d’effets secondaires plus fréquents pendant les 8 premières semaines
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Stratégies antirétroviralesQuand débuter le traitement ARV ?
• Cohorte NA-ACCORD
Mortalité cumulée
Années depuis 1996
CD4 > 500 et HAART
débuté(n = 2 616)
0 2 4 6 8 10
0
0,05
0,10
0,15
0,20
CD4 > 500 et HAART différé
(n = 6 539)
Seuil de CD4 (/mm3) à l’initiation de HAART
500
0,5
1,0
2,0
4,0
400 300 200 100 0350
Hazard-ratios (sida ou décès) ajusté sur la période d'attente et les
événements non vus
Cohorte ART-CC
Sterne J, CROI 2009, Abs. 72Kitahata M, CROI 2009, Abs. 71
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Stratégies antirétroviralesQuand débuter le traitement ARV ?
HIV-CAUSAL : cohortes européennes et vétérans américain• Etude prospective observationnelle
•20 971 sujets VIH non SIDA, naïfs ARV, avec CD4 > 500/mm3
8392 sujets avec baisse des CD4 entre 200 et 499/mm
•Analyse de survieToutes causes de décèsEnd point combiné : événement SIDA ou décès
CD4 < 350 ? CD4 < 500 ?
8
Résultats
9
Résultats
500 CD4
350 CD4
200 CD4
Survie à 5 ansDifférence de Survie sans SIDA à 5 ans en fonction des CD4 à J0 ART
• 5.8 % si CD4 <200 vs 500• 2.1 % si CD4 <350 vs 500
0.5 %
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Conclusions
• Débuter un ART à moins de 350 CD4 augmente le risque de SIDA ou décès de 38 % par rapport à un seuil de 500 CD4
• Peu de variation du risque de mortalité entre 350 et 500 CD4
• Limites de l’étude: ne sont pas pris en compte– Evènements graves non SIDA (cardiovasculaires,
cancers……)– toxicité long-terme et prévention des décès non liés au VIH
(suivi trop court)
• Traiter plus tôt : bénéfice en santé publique
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Nouvelles molécules QUADEtude 236-0103
DeJesus E, et al.Poster 627
EVG/Cobi/TDF/FTC QDTreatment naive (N=700 planned)• International• Randomized 1:1• Stratification by
HIV-1 RNA (>100,000 copies/mL)
(n=350)
Week 48
Primary endpoint: Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48
Conducted in parallel with study 236-0102 comparing Quad to EFV/FTC/TDF
ATV/r + FTC/TDF Placebo QD
ATV/r + FTC/TDF QD
(n=350)
EVG/Cobi/TDF/FTC Placebo QD
Week 192
• FDA snapshot analysis, 12% noninferiority margin • HIV-1 RNA: Amplicor HIV-1 Monitor Test, version 1.5
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment
12
Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 copies/mL
DeJesus E, et al.Poster 627
EVG/Cobi/TDF/FTC was noninferior to ATV/r + FTC/TDF at Week 48
95% CI for Difference
FavorsATV/r + FTC/TDF
FavorsEVG/Cobi/TDF/FTC
-12% 0 12%
-1.9 3.0 7.8
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment
13
Integrase, PI, NRTI Resistance Through Week 48
EVG/Cobi/TDF/FTC (n=353)
ATV/r + FTC/TDF (n=355)
Subjects analyzed for resistancea, n (%) 12 (3) 8 (2)
Subjects with resistance to ARV regimen, n (%)
5 (1) 0
Any primary integrase-R, n E92Q T66I Q148R N155H
41122
-----
Any primary PI-R, n - 0
Any primary NRTI-R, n M184V/I K65R
441
0
aSubjects who experienced either suboptimal virologic response (2 consecutive visits with HIV-1 RNA ≥50 copies/mL and <1 log10 below baseline after Week 8), virologic rebound (2 consecutive visits with HIV-1 RNA either ≥400 copies/mL after achieving HIV-1 RNA <50, or >1 log10 increase from nadir), or had HIV-1 RNA ≥400 copies/mL at their last visit.
DeJesus E, et al.Poster 627
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment
14
Common Adverse Events
Adverse Eventa EVG/Cobi/TDF/FTC(n=353)
ATV/r + FTC/TDF (n=355)
Diarrhea 22% 27%
Nausea 20% 19%
Upper respiratory infection 15% 16%
Headache 15% 12%
Fatigue 14% 13%
Ocular icterus 1% 14%a>10% in either treatment group.
DeJesus E, et al.Poster 627
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment
15
Change From Baseline in Serum Creatinine
DeJesus E, et al.Poster 627
0.08
0.28
0.24
0.20
0.16
0.12
0.04
0.0
BL2 4 8 12 16 24
Week
32 40 48
Ch
ang
e F
rom
Bas
elin
e in
Ser
um
Cre
atin
ine
(mg
/dL
)
EVG FDC (n=):ATV/r +FTC/TDF (n=):
334329
337332
340335
344339
344342
346344
353355
325323
324316
323314
-0.04
Median change W48: 0.12 mg/dL vs 0.08 (EVG/cobi/TDF/FTC vs ATV/r + FTC/TDF group, P<0.001)
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment
16
Etude 236-0102Sax P, et al.
OA101
EVG/Cobi/TDF/FTC QD
Treatment-naiveAny CD4 count(N=700 planned)
(n=350)
Week 48
Primary endpoint: Proportion with HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48• FDA snapshot analysis (ITT), 12% noninferiority margin • HIV-1 RNA: Amplicor HIV-1 Monitor Test, version 1.5
Conducted in parallel with study 236-0103 comparing Quad to FTC/TDF + ATV/r (DeJesus, et al. Poster 627)
EFV/FTC/TDF QHS Placebo
EFV/FTC/TDF QHS
(n=350)
Quad Placebo QD
Week 192
• Randomized 1:1• Stratification by HIV-1 RNA
(>100,000 copies/mL)• Conducted in US and
Puerto Rico
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.
17
3.6
Primary Endpoint: HIV-1 RNA <50 copies/mL
Sax P, et al.OA101
Quad was noninferior to EFV/FTC/TDF at Week 48
95% CI for Difference
FavorsEFV/FTC/TDF
FavorsEVG/Cobi/TDF/FTC
-12% 0 12%
-1.6 8.8
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.
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Integrase and NNRTI Resistance Through Week 48
EVG/Cobi/TDF/FTC(n=348)
EFV/FTC/TDF (n = 352)
Subjects analyzed for resistance,a n (%) 14 (4) 17 (5)
Subjects with resistance to ARV regimen, n (%) 8 (2) 8 (2)
Any primary integrase-R, n E92Q T66I Q148R N155H
77 111
Any primary NNRTI-R, n K103N V108I Y188Y/F/H/L G190A
87211
Any primary NRTI-R, n M184V/I K65R
883
222
aSubjects who experienced either suboptimal virologic response (2 consecutive visits with HIV-1 RNA ≥50 copies/mL and <1 log10 below baseline after Week 8), virologic rebound (2 consecutive visits with HIV-1 RNA either ≥400 copies/mL after achieving HIV-1 RNA <50, or >1 log10 increase from nadir), or had HIV-1 RNA ≥400 copies/mL at their last visit.
Sax P, et al.OA101
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.
19
Common Adverse Events
EVG/Cobi/TDF/FTC (n=348)
EFV/FTC/TDF(n=352)
Treatment emergent adverse events in ≥10% of subjects
Diarrhea 23% 19%
Nauseaa 21% 14%
Abnormal dreamsb 15% 27%
Upper respiratory infection 14% 11%
Headache 14% 9%
Fatigue 12% 13%
Insomniaa 9% 14%
Depression 9% 11%
Dizzinessb 7% 24%
Rashc 6% 12%aP<0.05; bP<0.001; cP=0.009.
Sax P, et al.OA101
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.
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Median Change From Baseline in Serum Creatinine
Sax P, et al.OA101
EVG FDC (n=):
EFV/FTC/TDF (n=):
323313
328317
335323
337327
345340
345336
341340
343352
320309
320307
0.35
0.20
0.00
BL 4 8 12 16 24
Week
32 40 48
Ch
an
ge F
rom
BL in
Seru
m C
reati
nin
e (
mg
/dL)
(IQ
R)
2
0.30
0.25
0.15
0.10
0.05
-0.05
-0.10
Median change at Week 48: 0.14 mg/dL vs 0.01 mg/dL (EVG/cobi/TDF/FTC vs EFV/FTC/TDF group, P<0.001)
EVG/cobi/TDF/FTC Fix dose combination is an investigational compound, currently not approved for HIV Treatment. Initial therapy with Atripla is not approved in Europe.
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Conclusion
• QUAD (EVG/COBI/TDF/FTC)– Non inférieur à TDF/FTC + ATZ/r (90 vs. 87 %)– Non inférieur à TDF/FTC/EFV (88 vs. 84%)
• Peu d’échecs virologiques mais– 90- 100 % de mutations sur RT si résistances au génotype– résistance sur INI très fréquentes (4/5 et 7/8)
• Bonne tolérance – Taux d’arrêt de traitement similaires dans les 2 bras– EI le plus fréquent : Nausée (grade 1-2)– Pas d’effet neuro psy– Rein ?