REF ‒ ISSN 1808-0804 Vol. IX (3), 69 - 90, 2012.
FARMACOLOGIA DO DIABETES MELLITUS TIPO 2:
ANTIDIABÉTICOS ORAIS, INSULINA E
INOVAÇÕES TERAPÊUTICAS
PHARMACOLOGY OF DIABETES MELLITUS TYPE 2: ORAL ANTIDIABETIC
PRODUCTS, INSULIN AND THERAPEUTIC INNOVATIONS
FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2: ANTIDIABÉTICOS
ORALES, INSULINA Y INNOVACIONES TERAPÉUTICAS
Vannessa Passos Lopes1, Manoelito Coelho dos Santos Júnior2, Aníbal de Freitas
Santos Júnior3*, Amália Ivine Costa Santana4.
1Farmacêutica graduada pela Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).
Departamento de Saúde (DSAU). Feira de Santana – Bahia.
2Docente da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS). Departamento de Saúde.
Feira de Santana - Bahia.
3Departamento de Ciências da Vida (DCV) - Area de Farmacologia
4Enfermeira graduada pela Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).
Departamento de Saúde (DSAU). Núcleo de Epidemiologia – UEFS. Feira de Santana -
Bahia.
*autor para correspondência: [email protected]
Recebido em 13/06/2012, Aceito em 28/12/2012
RESUMO:
O Diabetes mellitus do tipo 2 (DM-2) é uma desordem metabólica que apresenta a
hiperglicemia como característica principal, caracterizado pela resistência à ação da
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. insulina e disfunção das células β pancreáticas. Este trabalho objetivou apresentar a
farmacoterapia e os avanços no tratamento do DM-2. A metodologia empregada foi a
pesquisa bibliográfica. O tratamento do DM-2 é multifatorial incluindo, primeiramente,
educação e mudanças no estilo de vida e, posteriormente intervenção farmacológica. Os
antidiabéticos orais constituem a primeira escolha para o tratamento do DM-2 não
responsivo às medidas não farmacológicas isoladas e, classificam-se de acordo com o seu
mecanismo de ação: 1) hipoglicemiantes orais ou secretagogos (sulfoniluréias e
metiglinidas); 2) sensibilizadores da ação da insulina (tiazolidinodionas); 3) redutores da
neoglicogênese (biguanidinas) e; 4) redutores da velocidade de absorção de glicídeos
(inibidores da α-glicosidase). A busca por terapias com elevada eficácia e menos
ocorrência de efeitos indesejáveis é ininterrupta e, novos fármacos tornam-se
disponíveis, por exemplo, os incretinomiméticos; inibidores da Dipeptidil Peptidase 4
(DPP-IV) e análogos da amilina. Assim, devido a alta prevalência e as graves
consequências associadas ao DM-2 tornou-se de ampla relevância compilar informações
sobre os fármacos classicamente utilizados na terapêutica do DM-2, bem como os novos
fármacos disponíveis o tratamento dessa doença.
PALAVRAS-CHAVE: Diabete Melito tipo 2; insulina; hiperglicemia; antidiabéticos.
ABSTRACT:
Diabetes mellitus type 2 (DM-2) is a metabolic disorder that presents the main
characteristic of hyperglycemia, characterized by resistance to insulin action and
dysfunction of pancreatic β cells. This work aimed to present therapeutic advances for
the treatment of DM-2. The methodology was a literature research. The treatment of DM-
2 is multifactorial including, first, education and changes in lifestyle and later
pharmacological intervention. The antidiabetics are the first choice for treatment of DM-2
non-responsive to non-pharmacological measures isolated and classified according to
their mechanism of action: 1) oral hypoglycemic drugs or secretagogues (sulfonylureas
and metiglinides); 2) sensitizing action of insulin (thiazolidinediones); 3) reducing the
gluconeogenesis (biguanide) and, 4) reducing the rate of absorption of glucose
metabolism (inhibitors of α-glucosidase). The search for therapies with high efficiency
and less occurrence of side effects is seamless and new drugs become available, for
example, incretin mimetics; Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (DPP-IV) and analogues
amylin. Thus, due to high prevalence and serious consequences associated with the DM-2
has become widely compile relevant information about the drugs classically used in the
treatment of DM-2, as well as new drugs available for treating this disease.
KEYWORDS: Diabetes mellitus type 2, insulin, hyperglycemia, antidiabetics.
RESUMEN:
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es un trastorno metabólico que se presentan como
característica principal de la hiperglucemia, caracteriza por la resistencia a la acción de la
insulina y la disfunción pancreática β-células. Este estudio tuvo como objetivo presentar
la farmacoterapia y los avances para el tratamiento de la DM-2. La metodología utilizada
fue una búsqueda bibliográfica. El tratamiento de la DM-2 tiene un enfoque multifactorial,
incluyendo, la educación en primer lugar, y cambios en el estilo de vida y tratamiento
farmacológico más tarde. Los agentes hipoglucemiantes orales son la primera opción
para el tratamiento de la DM-2 que no responden a medidas no farmacológicas solas, y
se clasifican según su mecanismo de acción: 1) los agentes hipoglucemiantes orales o
secretagogos (sulfonilureas y metiglinidas), 2) la acción de sensibilizadores de la insulina
(tiazolidindionas), 3) la reducción de la gluconeogénesis (biguanidas) y 4) reducir la
velocidad de absorción de glicídeos (α-glucosidasa inhibidores). La búsqueda de terapias
con una alta eficiencia y menos efectos indeseables es continua y nuevos fármacos estén
disponibles, por ejemplo, incretina; dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-IV) y análogos amilina.
Por lo tanto, debido a la alta prevalencia y graves consecuencias de la DM-2 se hizo muy
recopilar información relevante acerca de los medicamentos clásicamente utilizados en el
tratamiento de la DM-2, así como los nuevos fármacos disponibles para tratar esta
enfermedad.
PALABRAS CLAVE: diabetes mellitus tipo 2, insulina, hiperglucemia, antidiabeticos.
INTRODUÇÃO
O crescimento populacional, o
aumento da expectativa de vida e,
principalmente, a crescente prevalência
da obesidade associada ao sedentarismo
e aos hábitos alimentares modernos,
vem contribuindo para o aumento do
número de indivíduos com Diabetes
mellitus (DM). No Brasil, a população
diabética, em 2000, alcançava 4,6
milhões de pessoas, sendo projetado
para 2030 um número de 11,3 milhões
de pessoas, o que corresponde a sexta
posição na classificação dos países com
maior prevalência dessa doença(1).
O DM promove drásticas
consequências sociais e econômicas
devido à natureza crônica, à gravidade
de suas complicações e aos meios
necessários para controlá-la. Todos
esses aspectos fazem do DM uma
doença extremamente onerosa, não
apenas para os indivíduos acometidos
por esta patologia, mas também para os
sistemas de saúde. (sugiro unir os
parágrafos!!!) O DM configura-se como
uma das causas mais importantes de
mortalidade e morbidade na população
em geral. Segundo dados da World
Health Organization (WHO) (2), em 2007,
o DM foi responsável por 6% da
mortalidade mundial. Vale ressaltar que
o DM é uma enfermidade
subdiagnosticada e que possui uma
mortalidade subestimada, o que
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. demonstra que sua magnitude é maior
do que pode ser traduzida com esses
dados estatísticos, acometendo um
número maior de pessoas e sendo
responsáveis por um maior número de
óbitos.
Tendo em vista que o DM constitui
um problema de saúde pública e que a
forma mais incidente é o DM-2
(associado a cerca de 90% dos casos),
justifica-se o desenvolvimento deste
presente estudo, o qual teve como
objetivo apresentar uma revisão de
literatura referente à farmacoterapia e
avanços terapêuticos disponíveis para o
tratamento do Diabete Melito tipo 2.
DIABETES MELLITUS TIPO 2:
FISIOPATOLOGIA E DIAGNÓSTICO
A homeostasia normal da glicose é
rigidamente regulada por três processos
relacionados: a produção de glicose no
fígado; sua captação e utilização pelos
tecidos periféricos, principalmente os
músculos esqueléticos; e as ações da
insulina e dos hormônios contra-
reguladores, incluindo o glucagon(3). No
DM-2, essa homeostasia é rompida e,
como efeito final, tem-se a
hiperglicemia. Esse tipo de DM é
caracterizado pela resistência a ação da
insulina e disfunção das células β
pancreáticas (4). A resistência, em
questão, refere-se à perda da
sensibilidade dos tecidos à insulina, o
que torna menos efetiva a estimulação
para captação da glicose. Já a disfunção
das células β se manifesta pela secreção
inadequada de insulina diante a
resistência à mesma e a hiperglicemia.
Na maioria dos casos a resistência à
insulina é o evento primário, seguido de
graus variados de disfunção das células
β(3). Os principais eventos envolvidos no
desenvolvimento do DM-2 são
apresentados na Figura 01.
Figura 01 Fisiopatologia do Diabetes mellitus do tipo 2(5).
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.
Tais eventos podem ser
precipitados pela presença de certos
fatores como: predisposição genética,
obesidade, inatividade física e
envelhecimento, que interferem ou na
reserva funcional das células beta ou na
sensibilidade tecidual à insulina ou em
ambos os defeitos. É difícil definir, para
cada paciente, qual a participação do
componente de resistência à insulina e
da deficiência insulínica, mas na maioria
dos casos, as duas condições coexistem
em proporções diferentes para diferentes
pacientes(4). Segundo Ribeiro e
colaboradores(6), o DM pode ser
diagnosticado de três formas, segundo
recomendações da American Diabete
Association (ADA), Organização Mundial
da Saúde (OMS) e Sociedade Brasileira
de Diabete (SBD):
o Sintomas clássicos
(poliúria, polidipsia e perda de
peso) associado a uma glicemia
ao acaso igual ou superior a 200
mg dL-1. A glicemia ao acaso é
definida como aquela realizada
em qualquer horário,
independente do tempo decorrido
em relação à última refeição;
o Glicemia igual ou superior
a 126 mg dL-1, em jejum. Define-
se jejum como ausência de
ingestão calórica por pelo menos
8h;
o Glicemia após duas horas
após sobrecarga oral de glicose
igual ou superior a 200 mg dL-1
(teste de tolerância à glicose
(TTG).
A realização do teste padronizado
de tolerância à glicose deve ser
precedida de pelo menos três dias de
dieta irrestrita, contendo 150 g ou mais
de carboidratos, atividade física habitual
e no momento do teste não se deve
fumar ou caminhar(6). A Tabela 02
apresenta os critérios diagnósticos para
as diferentes categorias.
Tabela 02 Critérios diagnósticos para o DM(7)
Categoria
Glicemia
Jejum (mg
dL-1)
TTG 75g – 2h
(mg dL-1)
Casual
(mg dL-1)
Normal <110 <140
Tolerância a glicose diminuída ≥110 e <126 ≥140 e <200
Diabete Melito ≥126 ≥200 ≥200 com
sintomas
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.
O diagnóstico, numa pessoa
assintomática, nunca deve ser feito com
base em um único valor anormal de
glicemia. Para o doente assintomático é
essencial, pelo menos, mais um teste
laboratorial com resultado positivo, quer
em jejum, ao acaso ou através do TTG.
Se estes testes não permitirem
confirmação do diagnóstico de DM, é
aconselhável manter vigilância e fazer
novos testes periodicamente até que o
diagnóstico seja claro(8).
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
DO DIABETES MELLITUS DO TIPO 2
O DM é uma enfermidade
heterogênea, que compreende diversas
alterações metabólicas associadas à
hiperglicemia. Por isso, seu tratamento
requer uma abordagem ampla e
multifatorial, desde educação e
mudanças no estilo de vida que incluem
a suspensão do fumo, aumento da
atividade física e reorganização dos
hábitos alimentares até intervenções
farmacológicas. Nesse sentido, a
participação do paciente é fundamental
para o sucesso do tratamento(6,9). Os
objetivos do tratamento do DM-2
incluem trazer o paciente o mais próximo
possível da normalidade, no que se
refere ao metabolismo de carboidratos,
lipídios e proteínas e,
consequentemente, compensação dos
sintomas clínicos; além da prevenção
das complicações metabólicas agudas:
coma hiperosmolar e hipoglicemia e
prevenção das complicações
crônicas(6,11).
Na prática clínica, a avaliação do
controle glicêmico é feita através da
utilização de dois recursos laboratoriais:
os testes de glicemia e os testes de
Hemoglobina Glicada (HbA1C)(12). Os
testes de glicemia refletem o nível
glicêmico atual e instantâneo, no
momento exato do exame, enquanto os
testes de HbA1C, tendo em vista que os
eritrócitos têm um tempo de vida de
aproximadamente 120 dias, refletem a
glicemia média dos últimos dois a três
meses antes do exame. A quantidade de
glicose ligada à hemoglobina é
diretamente proporcional à concentração
média de glicose no sangue e ao tempo
de exposição da hemoglobina a glicose.
Assim, quanto mais inadequado for o
controle glicêmico mais alta a HBA1c(13)
.
Quando o paciente com DM-2 não
responde ou deixa de fazer
adequadamente as medidas não-
medicamentosas, deve ser iniciada a
farmacoterapia(7). Os antidiabéticos orais
constituem a primeira escolha para o
tratamento do DM-2 não-responsivo às
medidas não-farmacológicas isoladas,
uma vez que promovem, com controle
glicêmico, redução na incidência de
complicações, têm boa aceitação pelos
pacientes e são fáceis de ser
administrados(14).Os antidiabéticos orais
classificam-se de acordo com o seu
mecanismo de ação em(5, 15-16):
1) hipoglicemiantes orais
propriamente ditos ou
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.
secretagogos, que incluem as
sulfoniluréias e as metiglinidas,
que estimulam as células β e
aumenta a insulinemia;
2) sensibilizadores da ação
da insulina: tiazolidinodionas, os
quais possuem ação periférica
melhorando a ação insulínica e a
captação de glicose pelas células;
3) redutores da
neoglicogênese: biguanidinas, os
quais reduzem a glicemia
principalmente pela redução da
formação de glicose hepática;
4) redutores da velocidade
de absorção de glicídeos:
inibidores da α-glicosidase, os
quais retardam a absorção de
carboidratos, fazendo diminuir a
glicemia pós-prandial.
O Quadro 01 apresenta as classes
de antidiabéticos orais disponíveis no
Brasil e suas principais características.
Quadro 01 Antidiabéticos orais disponíveis no Brasil(7)
Medicamento Mecanismo de
ação
Contra-
indicações
Efeitos
indesejáveis
Outros efeitos
benéficos
Sulfoniluréia
Aumento da
secreção de
insulina
Gravidez,
lactação,
insuficiência
renal e hepática
greve
Hipoglicemia e
ganho de peso
Metiglinida
Aumento da
secreção de
insulina
Gravidez,
lactação,
insuficiência
renal e hepática
grave
Hipoglicemia
leve e ganho
de peso
discreto
Biguadina
Reduz a
produção de
glicose com
menor ação
sensibilizadora
da ação da
insulina
Gravidez,
lactação,
insuficiência
renal, cardíaca,
hepática,
pulmonar e
risco
aumentado de
acidose láctica
Desconforto
abdominal,
diarréia e
náuseas
Diminuição de
eventos
cardiovasculares,
melhora do perfil
lipídico e
diminuição do
peso
Inibidores da
α-glicosidase
Retardo da
absorção de
Gravidez,
lactação,
Desconforto
abdominal,
Diminuição de
eventos
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.
carboidratos doença
intestinal
inflamatória e
grave
insuficiência
hepática e renal
diarréia e
flatulência
cardiovasculares
e melhora do
perfil lipídico
Glitazonas
Aumento da
sensibilidade a
insulina em
músculos,
hepatócitos e
adipócitos
Gravidez,
lactação,
insuficiência
hepática e
insuficiência
cardíaca das
classes III e IV
Edema, anemia
e ganho de
peso
Melhora do perfil
lipídico, redução
da gordura
hepática
Sulfoniluréias
As sulfoniluréias são os
medicamentos mais antigos para o
tratamento do DM-2 e, ainda, são
amplamente prescritos. A principal ação
das sulfoniluréias é exercida sobre as
células β das ilhotas pancreáticas e
consiste em aumentar a secreção de
insulina. Adicionalmente a este efeito, os
medicamentos, dessa classe, reduzem os
níveis séricos de glucagon(17-18). É
importante salientar que esses fármacos
reduzem a glicemia em especial pelo
estímulo à secreção pancreática de
insulina, e requerem, portanto, células β
funcionantes para que possam atuar. As
sulfoniluréias são classificadas de acordo
com sua potência e época de surgimento
como de primeira e segunda geração. As
drogas consideradas de primeira geração
incluem: tolbutamida, aceto-hexamida e
clorpropamida, mas só a clorpropramida
é comercializada no Brasil. As demais
sulfoniluréias (glibenclamida, glicazida,
glipizida e glimepirida) são classificadas
como de segunda geração(5, 19).
As sulfoniluréias estão,
particularmente, indicadas para
pacientes com diabete não-obesos ou
quando há perda de peso e na fase
inicial da doença, visto que a evolução
da doença está relacionada a uma maior
disfunção das células β e,
consequentemente, uma ineficácia
desses fármacos. Os pacientes obesos,
por sua vez, respondem mal às
sulfoniluréias, possivelmente como
decorrência da resistência à insulina que
costuma acompanhar a obesidade(7, 19).
Os fármacos dessa classe
estabelecem uma resposta terapêutica
satisfatória em cerca de 25% dos
indivíduos com DM-2. Entretanto, cerca
de 75% dos pacientes com DM-2 tratado
com uma sulfoniluréia não irá alcançar o
efeito desejado e exigirá, além da
sulfoniluréia, um segundo agente oral(20).
Em geral, observa-se um decréscimo de
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. 60-70 mg dL-1 na glicemia em jejum e
de 1 a 2% na HbA1c em pacientes com
níveis de glicose plasmática acima de
200 mg dL-1(5,7). Com o tempo a sua
eficácia começa a declinar,
caracterizando a falência secundária
pancreática, isto é, a incapacidade de
manter uma resposta satisfatória à
terapia com as sulfoniluréias, a longo
prazo, continua sendo um problema
desconcertante no tratamento do DM-2
com esses fármacos. Alguns fatores
podem contribuir para essa falha
secundária como, por exemplo, a
diminuição progressiva das células β, o
declínio da massa corporal magra ou o
acúmulo de gordura e o
sedentarismo(17). De um modo geral, a
freqüência da falência secundária de
cerca de 4% ao ano(5).
Metiglinidas (Glinidas)
Atualmente, existem dois
compostos disponíveis dessa classe: a
repaglinida, derivada do ácido benzóico e
a nateglinida que é derivado do
aminoácido D-fenilalanina(14, 21). Esses
fármacos apresentam a mesma ação
secretagoga das sulfoniluréias e com
rápido início de ação; a nateglinida
começa a agir após 4 minutos da sua
administração e sua ação dura duas
horas, já a repaglinida apresenta início
de ação após 10 minutos e duração da
ação de 3-5 horas(5,15).
As metiglinidas são indicadas no
tratamento inicial de pacientes com DM-
2, quando a hiperglicemia pós-prandial
pode ser a alteração principal e não é
possível controlá-la apenas com medidas
não-farmacológicas(6). Podem ser usadas
na insuficiência renal ou hepática leve ou
moderada, neste caso com pequenos
ajustes de dose(15).
As indicações dos fármacos dessa
classe são muito semelhantes às
indicações das sulfoniluréias. Portanto,
podem ser utilizados como alternativa às
sulfoniluréias em pacientes intolerantes a
estes fármacos, alérgicos a enxofre, em
idosos e, quando houver predomínio de
hiperglicemia pós-prandial(17,22). Quando
comparadas com as sulfoniluréias, as
metiglinidas apresentam um início de
ação mais rápido, possibilitando o
controle mais efetivo da hiperglicemia
pós-prandial; possuem um tempo de
ação curto estando, portanto, menos
associadas a hipoglicemia grave e;
causam menor ganho de peso.
Entretanto, são menos eficazes no
controle da HbA1c e da glicemia em
jejum(5,15).
Biguanidinas
Os dois principais representantes
desse grupo são a metformina e a
fenformina, entretanto esta última foi
retirada do mercado no Brasil, uma vez
que leva a um maior risco de acidose
láctica quando comparado à
metformina(5). Os pacientes com DM-2
apresentam um grau considerável de
menor hiperglicemia em jejum, bem
como níveis menores de glicemia pós-
prandial após a administração da
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. metformina(17). Como monoterapia, a
metformina reduz a glicemia de jejum
em 20 a 30%, a glicemia pós-prandial
em 30 a 40% e a HbA1c em 1 a 2%(5, 21).
A metformina é indicada a
pacientes cuja hiperglicemia está
relacionada com uma ação ineficaz da
insulina, ou seja, a uma síndrome de
resistência insulínica. Como se trata de
um agente poupador de insulina, que
não aumenta o peso corporal, é
particularmente indicada no tratamento
inicial dos pacientes obesos, de modo
usual, é a primeira escolha no
tratamento do indivíduo obeso com DM-
2, mas também pode ser utilizadas em
pacientes não-obesos(5, 6, 17, 19, 21).
A metformina é indicada também
no tratamento da Síndrome dos Ovários
Policísticos (SOP), esteato-hepatite não-
alcoólica e em pacientes com tolerância
diminuída à glicose a fim de prevenir o
surgimento do DM-2. O uso da
metformina induz melhoras no perfil
lipídico, caracterizadas pela redução nos
níveis de triglicerídeos e Lipoproteína de
Baixa Densidade (LDL) em cerca de 10 a
15%, enquanto os níveis de colesterol
HDL não se alteram ou aumentam
discretamente(20); esses efeitos são
benéficos para a redução dos riscos de
doenças cardiovasculares e mortalidade
relacionada ao diabete. A metformina é o
único agente terapêutico que reduz os
eventos macrovasculares no DM-2(5, 11, 20,
22, 23).
Tiazolidinodionas (Glitazonas)
As duas tiazolidinodionas
disponíveis, à princípio, no Brasil foram a
rosiglitazona e a pioglitazona. Em 2010,
a rosiglitazona teve sua comercialização
proibida no país, após a identificação da
relação benefício-risco desfavorável, pela
alta probabilidade de doenças isquêmicas
em usuários deste medicamento. Um
terceiro composto dessa classe, a
troglitazona, também, foi retirada do
mercado em virtude a sua
hepatotoxicidade(6,20). Esses fármacos
mostram-se eficientes em pacientes
obesos e não-obesos, sendo eficazes em
70% dos usuários iniciais. As glitazonas
reduzem a glicemia em torno de 20% e
a HbA1c em 1 a 1,5% e apresentam bom
resultado na prevenção da progressão
para DM-2, como também, são utilizadas
como alternativa à metformina em
pacientes com SOP ou esteato-hepatite
não-alcoólica. Existem também
evidências de que elas podem ter um
efeito benéfico na preservação da função
β, pela inibição da lipotoxicidade e
glicotoxicidade(5,20).
As tiazolidinodionas apresentam
um custo mais elevado quando
comparadas com a metformina,
entretanto são vantajosas por não
apresentarem predisposição a acidose
láctica, causarem menos efeitos
gastrintestinais, além de oferecerem a
possibilidade da sua administração em
pacientes com insuficiência renal leve a
moderada. As glitazonas podem ter um
efeito benéfico sobre o perfil lipídico,
reduzindo o colesterol total e
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. triglicerídeos (10 a 20 %) e elevando o
colesterol HDL em cerca de 10%. Esses
fármacos podem também aumentar os
níveis de LDL em até 12% entretanto,
predominando a elevação de partículas
com maior poder de flutuação e menos
susceptíveis a oxidação e, portanto,
menos aterogênica(21-23).
Inibidores da α-glicosidase
Os inibidores da α-glicosidase
incluem: arcabose, coglibose e miglitol,
entretanto somente a arcabose é
comercializado no Brasil(7). A
monoterapia com arcabose está
relacionada a uma pequena redução nos
níveis de HbA1c (0,5-1%) e a um declínio
de 20-25 mg dL-1 nos níveis de glicose
em jejum, sendo seu efeito mais
pronunciado em pacientes com alta
ingestão de carboidratos(7, 21-23).
Devido ao seu modesto efeito
redutor da glicemia e HbA1c , bem como
seus efeitos colaterais gastrintestinais, o
emprego dessa droga, apesar de poder
ser utilizada como terapia inicial do DM-
2, é mais indicado para situações
especiais incluindo: hiperglicemia
predominantemente pós-prandial;
pacientes idosos, não-obesos, com
hipoglicemias freqüentes ao usarem
sulfoniluréias e glinidas; como terapia
adicional combinado com outros
antidiabéticos oral(5). Esse fármaco
também pode ser útil em pacientes com
tolerância alterada à glicose impedindo o
a evolução para o DM-2, estando ainda
ligados a restauração da função das
células β(17, 21).
Insulina no Tratamento do DM-
2
A insulinoterapia deve ser
considerada em diabéticos tipo 2
quando, apesar do tratamento com
agentes antidiabéticos orais, uma ou
mais das seguintes situações estiverem
presentes:
1) pacientes muito sintomáticos;
2) HbA1c > 7%; surgimento de
disfunção hepática e renal grave. É,
também, indicada temporariamente
durante a gestação e doenças agudas
como, por exemplo, sepse e infarto
agudo do miocárdio ou complicações
agudas hiperglicêmicas (estado
hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico
e cetoacidose diabética)(5,24).
Além disso, deve ser considerada
também na ocasião do diagnóstico,
quando os níveis de glicose estiverem
muito elevados (275 - 300 mg dL-1). A
insulinoterapia deve ser individualizada,
principalmente, de acordo com o grau de
hiperglicemia e os momentos em que
esta ocorre(5,24).
As insulinas disponíveis têm origem
suína, bovino-suína (mista) e humana,
além dos análogos e são classificadas de
acordo com a farmacocinética em: de
ação rápida, o único representante deste
grupo é a Insulina Regular (IR); ultra-
rápida, representadas pelos análogos
Lispro, Aspart e Glulisina, intermediária,
que incluem a Neutral Protamine
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Hagedorn (NPH) e Lenta e; lenta, que
engloba a Ultralenta, a Glargina e
Detemir(25).
A insulina de ação rápida, IR, tem
seu início de ação, após injeção
subcutânea, entre 30 e 60 minutos, seu
efeito máximo é observado em 2 a 3
horas e apresenta duração efetiva de 8-
10 horas. A variabilidade inter e intra-
individual é baixa, o que contribui para a
previsibilidade de seus efeitos
terapêuticos. A principal indicação é o
controle da glicemia pós-prandial. A
insulina regular deve ser administrada
30 a 60 minutos antes das refeições,
para evitar o desencontro entre o seu
pico de ação e a absorção de
carboidratos da refeição (1 a 2 horas
após o início da refeição)(26).
A insulina de ação ultra-rápida tem
início de ação mais rápido e duração
mais curta em comparação a IR com a
qual compartilha a mesma indicação.
Assim, pode ser aplicada logo antes das
refeições, enquanto a IR requer
administração 30 minutos antes. Em uso
subcutâneo, ambos têm início entre 5 e
15 minutos com pico entre 1 e 2 horas e
término de ação entre 4 a 6 horas.
Apresenta um perfil farmacocinético que
se aproxima da secreção fisiológica de
insulina pelas células β em resposta a
alimentação rica em carboidratos em
indivíduos não diabéticos. Dessa forma,
propiciam melhor controle da glicemia
pós-prandial e menor risco de
hipoglicemias quando comparadas a IR.
Pode ser utilizada por via intravenosa ou
intramuscular e pode ser associada a
uma insulina de ação intermediária ou
longa para melhor mimetizar a secreção
hormonal diária normal(5, 19, 25-26).
A NPH, insulina de ação
intermediária, após a injeção
subcutânea, tem início de ação em 2-4
horas, pico de ação de 4-10 horas e
duração efetiva de 12-18 horas. Já a
insulina lenta, que também é uma
insulina de ação intermediária, apresenta
a duração efetiva de até 20 horas. A
principal finalidade das insulinas NPH e
lenta é o controle glicêmico durante a
noite e madrugada, bem como, nos
períodos interprandiais através da
suspensão da glicogenólise e
gliconeogênese hepática(5,25).
A insulina de ação lenta tem como
principal representante a Glargina, cujo
início de ação ocorre dentro de 2 a 4
horas, após injeção subcutânea. Tem
duração uniforme durante
aproximadamente 24 horas, sem picos,
com variabilidade inter e intra-individual
baixa, menor do que a encontrada com a
insulina NPH. É a insulina que mais se
aproxima do perfil insulínico obtido com
a infusão subcutânea contínua (bomba
de insulina). A insulina ultralenta é
pouco utilizada devido a sua
variabilidade inter e intra-individual o
que dificulta a padronização de doses e
consequentemente gera resultados
terapêuticos pouco satisfatórios. A
insulina Detemir apresenta uma ação
lenta, nas doses usuais, de até 20 horas.
A principal indicação das insulinas
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. Glargina e Detemir é prover a insulina
basal. Portanto, é necessária a co-
administração da IR, Lispro, Aspart ou
Glulisina para evitar hiperglicemia pós-
prandial. Tem como vantagens sobre a
NPH o fato de necessitarem apenas uma
aplicação diária (no caso da Glargina),
terem melhor previsibilidade de ação,
ausência de picos e menores riscos de
hipoglicemia, principalmente noturna(25).
Os principais efeitos indesejáveis
relacionados à insulinoterapia incluem: a
hipoglicemia, sendo mais comum com a
insulinoterapia intensiva, omissão de
refeição, erro na dose da insulina, bem
como excessiva atividade física e
ingestão de bebidas alcoólicas; o ganho
de peso e; as reações alérgicas,
principalmente no local da injeção,
caracterizadas por eritema,
endurecimento, prurido ou sensação de
queimor, mais presente no tratamento
com a insulina animal, estando presente
em menos de 1% dos pacientes tratados
com insulina humana. A alergia sistêmica
é rara, devido, principalmente, ao alto
grau de pureza com que a insulina é
fabricada(25,27).
Uma nova opção para a
insulinoterapia é o advento da insulina
inalada, que foi aprovada pelo Food and
Drugs Adminsitartion (FDA) em 2006.
Porém, existem relatos que a FDA não
aprovou o uso da insulina em pó
(Afrezza®) e, a insulina inalável
Exubera® teve sua comercialização
interrompida pela Pfizer em 2007.Trata-
se de uma insulina de ação rápida em pó
para administração de maneira inalável.
Após a inalação a insulina é absorvida
pelos pulmões atingindo, em seguida, a
corrente sanguínea. Apresenta controle
glicêmico semelhante ao observado com
a administração subcutânea de uma
insulina de ação rápida, sendo indicada à
pacientes com DM-2 maiores de 18 anos
que necessitem da insulina para atingir
um controle glicêmico e deve ser
administrada antes das refeições. Possui
sua biodisponibilidade aumentada pelo
tabagismo e diminuída pela asma. Os
efeitos indesejáveis mais comuns são a
tosse e a hipoglicemia(7, 22, 25).
NOVAS OPÇÕES PARA O
TRATAMENTO DO DM-2
A busca por novas terapias para o
DM-2 com elevada eficácia e menor
ocorrência de efeitos indesejáveis é
ininterrupta e facilita o propósito
interdisciplinar e multiprofissional no
tratamento da DM-2. Nesse contexto, há
um incremento no desenvolvimento de
novos fármacos abrangendo áreas
anteriormente inexploradas da
fisiopatologia do diabete e alguns destes
já estão disponíveis no mercado como,
por exemplo, os incretinomiméticos;
inibidores da Dipeptidil Peptidase 4
(DPP-IV) e análogos da amilina.
Incretinomiméticos e
Inibidores da DPP-IV
Especificamente, essas terapias
inovadoras no tratamento do DM-2 são
baseadas nos efeitos glicorregulatórios
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. das incretinas(22). O conceito de incretina
foi criado a partir de estudos que
relataram maior resposta da insulina à
glicose administrada por via oral, contra
uma concentração equivalente de glicose
intravenosa(28). Assim se presumiu que
determinados hormônios gastrintestinais
deveriam ter uma ação aditiva sobre a
secreção de insulina estimulada pela
glicose por via oral, esses hormônios
foram denominados incretinas(29).
As incretinas são secretadas pelas
células endócrinas localizadas no epitélio
do intestino. Existem dois hormônios
principais: o Peptídeo-1 Semelhante ao
Glucacon (GLP-1) e o Peptídeo Inibitório
Gástrico (GIP)(30). Esses hormônios são
secretados em resposta a nutrientes e
estimulam a secreção de insulina
glicose-dependente(31-32). O GIP e o GLP-
1 possuem alguns efeitos divergentes, o
GLP-1 retarda o esvaziamento gástrico,
suprime a secreção de glucagon e
aumenta a saciedade, diminuindo o
apetite. Já o GIP acelera o esvaziamento
gástrico e não afeta a secreção de
glucagon ou a saciedade(33).
No DM-2 a secreção do GIP é
preservada, enquanto a do GLP-1 é
diminuída cerca de 20 a 30%. Além
disso, os pacientes com DM-2 têm
resposta insulinotrópica deficiente à
administração exógena de GIP, mas têm
resposta preservada ao GLP-1 exógeno.
Portanto, o GLP-1 é a incretina mais
importante na patogenia do DM-2. Cerca
de 60% da secreção de insulina pós-
prandial é devida a ação das
incretinas(28-29).
Um entendimento maior sobre a
função das incretinas no DM-2 levou à
pesquisa e desenvolvimento de fármacos
que objetivam a ampliação da
estimulação e da ação do GLP-1. O uso
terapêutico do GLP-1 é inviabilizado por
este possuir meia-vida plasmática
extremamente curta, inferior a 3
minutos, devida à sua rápida inativação
pela enzima DPP-IV. Para contornar essa
limitação foram desenvolvidas duas
estratégias: o desenvolvimento de
incretinomiméticos (análogos do GLP-1
resistentes à inativação enzimática e
agonistas do receptor do GLP-1) e; a
criação de agentes inibidores da DPP-IV.
Tanto os agonistas quanto os análogos
do GLP-1 apresentam o inconveniente de
serem drogas injetáveis enquanto os
inibidores da DPP-IV são ativos por via
oral(34-35).
Análogos do GLP-1
O liraglutide é um análogo de
longa duração do GLP-1, com 97% de
homologia, que tem a propriedade de ser
mais resistente a ação da enzima DPP-
IV, que é responsável pela degradação
do GLP-1(7,36). A administração de
liraglutide em ensaios clínicos tem se
mostrado eficiente em melhorar o
controle glicêmico de pacientes com DM-
2 com eficácia na redução tanto da
hiperglicemia de jejum quanto da pós-
prandial(37).
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.
Foi evidenciado em um recente
estudo desenvolvido com1091 pacientes
com DM-2 durante 26 semanas, tratados
aleatoriamente (2:2:2:1:2) com:
Liraglutide (0.6; 1,2; ou 1,8 mg/dia);
placebo e; glimepirida (4 mg/dia), todos
os tratamentos foram em terapia de
combinação com metformina (1g, duas
vezes por dia), que os grupos recebendo
Liraglutide (1,2 e 1,6 mg) e glimepirida
(4mg) apresentaram uma redução da
HbA1c de 1%, os pacientes tratados com
Liraglutide (0,6 mg) reduziu o HbA1c em
0,7%, enquanto o grupo placebo
apresentou uma elevação de 0,1%. A
liraglutide apresentou incidência de
hipoglicemia comparável ao placebo e
náusea foi relatada por 11-19%, essa
incidência diminuiu ao longo do
tempo(36).
Em estudos de fase II, a liraglutide
obteve reduções de 0,8% na
hemoglobina glicada em comparação
com o placebo(37). Estudos adicionais são
necessários para determinar seu pleno
potencial terapêutico, mas estudos
atuais apontam esse fármaco como
promissor para o tratamento do DM-2.
Liraglutide está atualmente em análise
pela FDA para o tratamento do DM-2(38).
Agonistas do GLP-1
O fármaco representante dessa
classe é a exenatida, um composto
sintético análogo da exendina-4
(hormônio isolado da saliva do lagarto
Gila monster). A exenatida mimetiza os
efeitos do GLP-1 e compartilha com este
50% de identidade da seqüência de
aminoácidos. A exenatida é útil no
tratamento do DM-2 pelo seu efeito
redutor sobre as glicemias de jejum e
pós-prandial. A exenatida foi aprovada
nos Estados Unidos, pelo FDA, em maio
de 2005(37,39). Atualmente, está
disponível também nos países membros
da União Européia e partes da América
Latina, incluindo o Brasil, onde passou a
ser comercializado no primeiro semestre
de 2008(31).
Em ensaios clínicos o tratamento
com exenatida resultou em significativas
reduções significa nos níveis de HbA1C
variando de 0,77% a 1,1%(31).
Observou-se, também, uma redução do
peso corporal de 2 a 3 kg ao longo de
seis meses(40). A exenatida foi testada
em associação com metformina e
sulfoniluréias com segurança e eficácia.
As associações com inibidores de α-
glicosidase e glinidas não foram
testadas, mas devido ao modo de ação e
alvo terapêutico específico sobre a
glicemia pós-prandial, não foi
considerada esta combinação. Existe
uma base teórica para a combinação
com glitazonas em função de
mecanismos de ação diferentes e
complementares, no entanto, não
existem dados clínicos sobre esta
combinação(41).
Inibidores da DPP-IV
(Gliptinas)
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012.
Esses fármacos são uma nova
classe de agentes antidiabéticos orais,
devido à sua capacidade de prolongar a
atividade do GLP-1 através da inibição
da DPP-IV, consequentemente, os seus
efeitos biológicos serão mais
evidenciados(42). A DPP-IV é uma
representante de uma família de
enzimas existentes na circulação e na
superfície de múltiplos tecidos,
principalmente células epiteliais e
endoteliais. Sua atividade consiste em
clivar cadeias peptídicas nas quais está
presente a prolina ou a alanina, como o
segundo aminoácido a partir da
extremidade N-terminal. A DPP-IV
também está presente na membrana
celular dos linfócitos T ativados, co-
estimulando a molécula CD-45 na
transdução do sinal. Nesta localização e
com esta função a DPP-IV é conhecida
como CD-26. Estudos recentes sugerem
que a função enzimática de protease não
é requerida para a função imunológica
da CD-26, por conseguinte não se
observa deficiência imunológica nos
pacientes tratados com gliptinas. O perfil
de segurança observado nos estudos
clínicos sugere a existência de vias
alternativas de degradação para outros
peptídeos bioativos metabolizados pela
DPP-IV, o que compensa a inativação
dessa enzima(34).
Dois inibidores da DPP-IV,
sitagliptina e a vildagliptina, já foram
aprovados para o tratamento do DM-2 e
estão disponíveis em diversos países,
incluindo o Brasil. Têm demonstrado
eficácia clínica em reduzir a excursão da
glicemia pós-prandial através da melhora
da função na célula β com aumento da
secreção de insulina pós-prandial e pela
supressão da secreção de glucagon na
presença de níveis glicêmicos
elevados(7,31).
Os inibidores da DPP-IV são
indicados para o tratamento do DM-2 em
monoterapia ou em terapia combinada
com a metformina ou glitazonas. Nestas
condições, os estudos clínicos mostram
que a incidência de hipoglicemia é
comparável ao grupo placebo. A
associação dos inibidores da DPP-IV com
medicações secretagogas de insulina ou
com a própria insulina, traz um risco
potencial de hipoglicemias severas pela
supressão simultânea do glucagon.
Quando utilizados em monoterapia, os
inibidores da DPP-IV podem levar a uma
redução da HbA1c entre 0,6% e 1,8%. De
um modo geral, como ocorre com os
outros agentes orais, a redução é maior
nos pacientes que têm hemoglobina
glicada inicial acima de 9%(34).
Análogo da amilina
A amilina ou polipeptídio
associado à ilhota é um peptídeo com 37
aminoácidos que é co-secretado com a
insulina pelas células β das ilhotas
pancreáticas(43). A sua secreção é
estimulada pela ingestão de alimentos,
glucagon, GLP-1 e agonistas colinérgicos
e inibida pela somatostatina e insulina.
Suas ações são semelhantes às do GLP-
Lopes, V.P.; Júnior, M.C.S.; Júnior, A.F.S.; Santana, A.I.C. Revista Eletrônica de
Farmácia Vol. IX (4), 69 - 90, 2012. 1, com a diferença de que não possuem
nenhum poder secreção de insulina(44).
Os receptores da amilina localizam-
se, principalmente, no SNC e estão
relacionados com a regulação de muitos
tecidos periféricos, tais como o pâncreas
(inibe a secreção pós-prandial de
glucagon e, portanto, evita a produção
hepática de glicose) e o trato
gastrintestinal (promove o atraso do
esvaziamento gástrico). Além disso, atua
sobre o centro da saciedade reduzindo a
ingestão de alimentos(44-45). Os níveis de
amilina são deficientes no DM-1 e
insuficiente no estado pós-prandial no
DM-2.
O representante da classe dos
análogos da amilina é a pramlintida, um
análogo sintético do hormônio
amilina(22,40). A pramlintida foi aprovada
em 2005 nos EUA e Europa e, é indicada
para o tratamento do DM-2 com
pacientes tratados com insulina e como
adjuvante no tratamento do DM-1(22, 44-
45). A HbA1c foi reduzida entre 0,5 a
0,7% com a utilização deste
medicamento(40).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O DM-2 constitui um dos mais
sérios problemas de saúde pública da
atualidade, sendo uma das principais
enfermidades crônicas que acometem a
população. Ademais, apresenta alto
custo financeiro para o controle
metabólico e tratamento de suas
complicações.O objetivo principal do
tratamento é adequar os níveis
glicêmicos para o mais próximo possível
da normalidade, de maneira rápida e
eficiente, com o menor número de
efeitos indesejáveis associados.
A busca por terapias com elevada
eficácia e menor ocorrência de efeitos
indesejáveis é constante e o
conhecimento mais detalhado da
fisiopatologia aliado a caracterização dos
genes envolvidos no desenvolvimento
dessa doença configura-se como um
caminho promissor para a obtenção de
uma terapia mais racional e específica.
Nos últimos anos houve avanços
importantes no conhecimento de novas
estratégias de tratamento e várias
classes de medicamentos foram
introduzidas recentemente no mercado.
Apesar dos avanços terapêuticos no
tratamento do DM-2, o controle do nível
glicêmico e das complicações crônicas
ainda não são totalmente satisfatórios.
Diante disto, a equipe
multiprofissional de saúde deve
posicionar-se de forma interdisciplinar e
ativa na orientação e educação do
paciente diabético, no que diz respeito
tanto a aspectos relacionados com a
terapia farmacológica quanto à conduta
adequada que deve ser seguida para
alcançar o controle da doença, bem
como prevenir o surgimento das suas
complicações.
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Nota: Artigo elaborado a partir da Monografia Final do Curso de Ciências Farmacêuticas,
da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).