FARMAKOGENETIKA
JANOŠ TERZIĆ
• UAmericioko100.000smr/godišnjeodneželjenihučinakalijekova
• Neželjeniučincilijekovasuodgovornizaoko7,5%hospitalizacijauUK
• Vogel 1959. god.
STADIJI METABOLIZMA LIJEKA - FARMAKOKINETIKA
Metabolizamlijeka
• Faza1:običnouključujeoksidaciju,hidroksilacijuihidrolizutenastajeuvoditopivatvar(P450)
• Faza2:uključujekonjugacijusace>lom,me>lom,glukuronidom,sulfatomtenastajuuvoditopivetvarikojeseizlučuju(različi.enzimi)
CytochromeP450(oko60gena)– CYP2D6(9egzona;22q13;brojnemutacije)
A. Kontinuirani model – multifaktorska kontrola lijeka. B. Diskontinuirani – bimodalni i C. Trimodalni obrazac varijacija.
RAZLIČITI TIPOVI ODGOVORA NA LIJEKOVE, U SKLADU S MONOGENSKOM ILI POLIGENSKOM KONTROLOM LIJEKA
N-ace>ltransferaza(NAT1,2)
Sukcinilkolin,mišićnirelaksans(problemzbogmutacijeupseudokolinesteraze–CHE1)
Acetiliranje anti-tuberkuloznog lijeka izonijazida.
6-merkatopurin
LiječnjekrvnihmalignomaNuspojava:supresijak.sržiKodosobasmanjkavom.opurinme.ltransferazom
Inhibitor EGF receptora (gefitinib) koristi se za liječenje raka pluća.
A. Non-small-celllungcancer koji ima aktivirajuću mutaciju u EGFR prije terapije s gefitinib i B. Nakon terapije.
Downloadedfrom:StudentConsult(on10October201202:08PM)©2005Elsevier
Primjeri genetski uvjetovanih reakcija na farmaceutike
PRVA PreporukaFDAzagenetskim tes>ranjem - 2007.
Testira 27 varijanti CYP2D6 i dr.
Različitos>uciljudjelovanjalijeka(farmakodinamika)
• Beta-adrenergičkireceptor– VarijacijeuADRB2idjelovanjealbuterola– VarijacijeuADRB1iučincibeta-blokatora
• Angiotenzin-konver>rajućienzim(ACE)– UčinciACEinhibitoraovisnioAluinserciji/del
• Serotoninskireceptor2A(HT2RA)– Raznevarijantegena=razniučincian>psiho>čkihlijekova
Faze razvoja lijeka
• Pretklinička/laboratorijskaistraživanjainvitro,živo>nje:toksičnost,farmakokine>kaiučinkovitost• Studijemikrodoziranja(fakulta>vno)
Jednokratnamaladozalijekana10-15dobrovoljaca,bisedobilipočetnipodaciofarmakokine>ciif-dinamicilijeka• FazaIkliničkihpokusa
Tes>ranjesigurnos>lijeka,tolerantnos>,f-kine>keif-dinamikena100-/njakdobrovoljaca
• FazaIIkliničkihpokusaTes>ranjesigurnos>iučinkovitos>nanekoliko100-/napacijenata
• FazaIIIk.pokusaDvijeilivišemul>centričnih,randomiziranihstudija,svakana/sućama
pacijenataODOBRAVANJELIJEKA• Praćenjenakonizlaskanatržište
• Praćenjenus-pojava