1
İÇİNDEKİLER
KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR 3 1. Antibakteriyel ilaçlar 4 a) Sülfonamidler 7
1. Sistemik sülfonamidler 9 2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11 3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11 5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler 12 6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler 12
b) Antimikobakteriyel ilaçlar 12 1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar 12 2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar 15 c) Kinolonlar 16 d) Oksazolidinonlar 21 e) Nitro heterosiklikler 22 1. Nitrofuran türevleri 22 2. Nitroimidazol türevleri 26 3. Nitrotiyazol türevleri 27 f) Antibiyotikler 27
1. β-Laktam antibiyotikleri 28 2. Aminoglikozid antibiyotikleri 47 3. Tetrasiklinler 49 4. Makrolid antibiyotikler 50 5. Polipeptid antibiyotikler 52 6. Linkomisin grubu antibiyotikler 52 7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler 52 8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler 54
2. Antifungal ilaçlar 54 1) Asidler ve türevleri 55 2) Akridinler 56 3) Aldehidler 56 4) Polien antibiyotikler 56 5) Diamidin türevleri 56 6) Halojenli bileşikler 56 7) Azol türevleri 57 8) Nitrofuranlar ve izosterleri 61 9) Organometalik bileşikler 61 10) Fenoller 61 11) Piridotriazin türevleri 61 12) Pirimidin türevleri 61 13) Kuaterner amonyum bileşikleri 61 14) Sülfonamidler 61 15) Tiyokarbamatlar 61 16) Tiyonokarbamatlar 61 17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri 62 18) Değişik yapıdaki bileşikler 62
2
3. Antiviral ilaçlar 62 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler 63 2) Penetrasyonu bloke edenler 64 3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler 64 4) Biyosentezi bloke edenler 64
4. Antiprotozoal ilaçlar 69 1) Antimalaryal ilaçlar 69 2) Antiamibik ilaçlar 74 3) Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar 77 4) Antitrikomonal ilaçlar 77 5) Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar 77 6) Diğer antiprotozoal ilaçlar 78
5. Antihelmintik ilaçlar 79 1) Klorlu hidrokarbonlar 81 2) Fenoller ve türevleri 81 3) Siyanin boyalar 82 4) Piperazin ve türevleri 82 5) Antimalaryal bileşikler 82 6) Çeşitli heterosiklik bileşikler 82 7) Antimon bileşikleri 85 8) Doğal kaynaklı bileşikler 85
6. Antikanser ilaçlar 85 1) Mitoz inhibitörleri 88 2) Alkilleyici bileşikler 89 3) Antimetabolitler 92 4) Sitostatik antibiyotikler 95 5) Hormon ve hormon antagonistleri 97 6) Diğer sitostatikler 100 7) Radyoaktif izotoplar 100 8) İnterferon 100
7. Antiseptik ve dezenfektanlar 101 1) Harici (topik) antiseptikler 101 2) Dahili (sistemik) antiseptikler 106 EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR 107 1. Klorlu hidrokarbonlar 107 2. Piretrinler ve piretroitler 108 3. Kükürtlü bileşikler 109 4. Diğer bileşikler 109
3
KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR
Vücudu etkisi altına alan mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar vermeden öldüren ilaçlarla yapılan tedavi şekline KEMOTERAPİ (konakçıda hiç ya da çok az toksik etkisi olan, hastalık etkeni mikroorganizmalara veya parazitlere azami toksik etkisi olan ilaçlarla yapılan tedavi şeklidir), bu amaçla kullanılan kimyasallara da KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR adı verilir. Vücutta kötü huylu tümöre dönüşme eğilimi göstermesi, çabuk çoğalması ve normal vücut hücresinden farklı biyokimyasal özelliklere sahip olması bakımından neoplastik hücreler de bakteri veya diğer patojen mikroorganizmalara benzetilebilir. Bundan dolayı kanser ve diğer neoplazmaların (tümör) tedavisinde de kemoterapötik maddelerden ve kemoterapiden bahsedilebilmektedir. Kısaca bakteri, protozoa, mantar, kurt(helmint) veya virüslerin meydana getirdiği enfeksiyon veya neoplastik hastalıkların tedavisine KEMOTERAPİ, kullanılan kimyasal bileşiklere de KEMOTERAPÖTİKLER denir.
Kemoterapötikler değişik çıkış noktalarına göre altı şekilde sınıflandırılabilirler:
• Elde ediliş kaynaklarına göre -Sentetik kemoterapötikler -Antibiyotikler
• Etki mekanizmalarına göre -Hücre duvarı sentez inhibitörleri
-Ekstrasitoplazmik olayı etkileyerek hücre duvarı sentezini inhibe edenler (β-laktam antibiyotikleri) -Sitoplazmik mürein-biyosentez inhibitörleri (fosfomisin) -Mürein-biyosentezinin plazmaya bağlı reaksiyonlarını inhibe edenler (vankomisin, taykoplanin, basitrasin)
-Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar (polipeptid antibiyotikler, polien antimikotikler)
-Ribozomal protein biyosentez inhibitörleri (aminoglikozidler, tetrasiklin, kloramfenikol, makrolidler, linkozamidler, fusidik asid, oksazolidinonlar)
-Nükleik asid sentez inhibitörleri (rifampisin, sülfonamid, diaminobenzilpirimidin, flusitozin)
-Topoizomeraz inhibitörleri (giraz inhibitörleri) • Kullanılışlarına göre
-Antiseptik (harici, üriner, sindirim) bileşikler -Sistemik (oral, parenteral) bileşikler
• Kullanma amacına göre -Kemoproflaktikler (koruyucular) -Kemoterapötikler (tedavi ediciler)
• Hastalık etkenine göre -Antibakteriyel ilaçlar -Antiprotozoal ilaçlar -Antimikotik ilaçlar -Antihelmintik ilaçlar -Antiviral ilaçlar -Antineoplastik ilaçlar
• Kimyasal yapılarına göre -Aktif halojenli bileşikler -Kuaterner amonyum, sülfonyum, fosfonyum bileşikleri -Sülfonamidler, kinolonlar -Nitrofuran, nitroimidazoller -Antibiyotikler
4
Konunun daha iyi anlatımı ve izlenmesi bakımından bileşikleri önce kullanılışlarına göre; antiseptik ve dezenfektanlar olarak topik bileşikler ile, hastalık etkeni esas alınarak yapılan sistemik bileşikler olarak sınıflandırma esas alınmıştır. Buna göre kemoterapötik ilaçların aşağıdaki sırayla anlatılması uygun bulunmuştur.
1. Antibakteriyel ilaçlar 2. Antifungal ilaçlar 3. Antiviral ilaçlar 4. Antiprotozoal ilaçlar 5. Antihelmintik ilaçlar 6. Antikanser ilaçlar 7. Antiseptik ve dezenfektanlar
1. ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR
Enfeksiyon hastalıklarına neden olan mikroorganizmaların çoğunu bakteriler
oluşturmaktadır. Bakteriler tek hücreli canlılardır. Hem hayvansal hem de bitkisel ökaryot hücrelerinden ayrılırlar. Eskiden bölünerek üremelerinin saptanması sonucu “bölünen mantarlar” olarak tanımlanmıştır. Bakterilerle oluşan enfeksiyon hastalıkları tedavi edilmediğinde ölümcül olmaktadır. Şimdiye kadar saptanmış patojen bakteriler, yaptıkları hastalıklar ve bunları tedavi amacıyla kullanılan antibakteriyel kemoterapötik ilaçlar aşağıda özet olarak verilmiştir.
Tablo. Patojen bakteriler ve duyarlı oldukları ilaçlar a) Eubacteriales Gram (+) bakteriler Familya Tür Hastalık Önerilen ilaç Alternatif ilaç Micrococaceae Staphylococcus
aureus Mycrococcus pyogenes var. aureus
Lokal iltihap Sepsis Otitis Pnömoni vs
Penisilin G ve türevleri
Klindamisin Vankomisin Eritromisin
Streptococaceaea Streptococcus progenes S. faecalis Diplococcus pneumoniae
Anjin Romatizmal has Karditit Lokal iltihap Üriner enf. Sepsis Endokarditis Sepsis, otitis Pnömoni Menenjit
Penisilin G ve türevleri Ampisilin Benzil penisilin
Eritromisin Eritromisin Tetrasiklin Nitrofurantoin Eritromisin Linkomisin Klindamisin
Corynobacteriaceae Corynebacter diphteria
Difteri Eritromisin Penisilinler
Bacillaceae Bacillus antracis Clostridium tetani C. botulinum Perfringes Oedematicus Septicum
Kara kabarcık Tetanoz Botolizm Gangren
Penisilin
Eritromisin Tetrasiklin Sefalosporin Tetrasiklin Kloramfenikol Klindamisin Tetrasiklin
5
b) Eubacteriales Gram (-) bakteriler Neisseriaceae
Neisseria gonorrhoeae N. menengites
Gonore Menenjit, sepsis
Penisilin Penisilin
Ampisilin Amoksisilin Eritromisin Tetrasiklin Sefalosporin Kloramfenikol Sülfonamid
Enterobacteriaceae
Escherichia coli Proteus -mirabilis -vulgaris Klepsiella Salmonella -typhi Paratyphi -enteritidis Shigella -dysenteriae
Sepsis Enterit Üriner enf. Sepsis Enterit Üriner enf. Üst solunum yol. Sekonder pnömoni Lokal iltihap Menenjit Üriner enf. Üst solunum yol. Tifüs Paratifüs Dizanteri
Gentamisin Tobramisin Ampisilin Gentamisin Tobramisin Gentamisin Tobramisin Kloramfenikol Ampisilin,Amoksisilin Ampisilin
Ampisilin Tikarsilin Sefalosporin Kanamisin Amikasin Tetrasiklin Kloramfenikol Sülfonamid Trimetoprim Gentamisin Karbenisilin Tikarsilin Kanamisin Azlosilin Amikasin Kloramfenikol Sefalosporin Trimetoprim Ampisilin,Amoksisilin Sülfonam.-trimetop. Kloramfenikol, Sülfonam.-trimetop. Kloramfenikol Sülfonam.-trimetop.
Pseudomonaceae
P.aeruginosa Lokal iltihap Kulak iltihabı Enterit Menenjit Üriner enf.
Gentamisin Tobramisin Karbenisilin Tikarsilin Karbenisilin, Tikarsilin
Amikasin Karbenisilin Tikarsilin Polimiksin B, Gentamisin, Tobramisin
Vibriones Vibrio cholerae Kolera Tetrasiklin Eritromisin Sülfonam.-trimetop.
Brucellaceae Brucella -abortus -melitensis Pasteurella -pestis
Malta humması Veba
Tetrasiklin Streptomisin Streptomisin
Kloramfenikol, Sülfonam.-trimetop. Tetrasiklin, Kloramfe. Sülfonam.-trimetop.
6
Bordetella -pertussis Haemophilus -influenza -ducreyi
Boğmaca Süper enf., Bronşit, Otitis, Menenjit Mollus
Eritromisin Ampisilin, Amoksisilin, Kloramfenikol Tetrasiklin, Sülfonam.
Ampisilin Tetrasiklin, Sülfona., Streptomisin, Sülfonam.-trimetop. Streptomisin
c) Actinomycetales bakteriler Actinomycetaceaea A.israeli Üst solunum
yolu ve tükrük bezi
Benzilpenisilin Tetrasiklin
Mycobacteriaceae M.tuberculosis M.leprae
Tüberküloz Lepra
Sülfon, Rifampisin
d) Spirochetales bakteriler Treponemataceae Treponema
-pallidum Borrelia -recurrentis -duttoni Leptospiraarten
Sifilis Nüküs Leptospor
Benzilpenisilin Tetrasiklin Benzilpenisilin
Tetrasiklin, Eritromisin Benzilpenisilin Tetrasiklin
Prokaryot hücre olarak tanımlanan bakteri hücresi bir hücre duvarı ile çevrelenmiştir. Bunu
hücrenin koruyucu mantosu olarak adlandırmak mümkündür. Bu hücre duvarı, bir karbohidrat-peptit polimerinden oluşan müreinden yapılmıştır. Bu mantonun genişliği Gram(+) bakterilerde 15-35 mµ, Gram(-) bakterilerde 6-9 mµ dir.
Bakterilerde üç değişik gelişim formu vardır: -Aerob bakteriler; hava oksijeni kullanılarak oluşan oksidasyonla gerekli enerjilerini sağlarlar. -Anaerob bakteriler; anaerob glikolizle gerekli enerjilerini sağlarlar. Clostridium’larda olduğu gibi oksijen bu bakterilerin yaşamalarını önler. -Fakültatif bakteriler; hem aerob hem de anaerob olanlar, enerjilerini sağlamak üzere her iki yolu da kullanırlar.
Antibakteriyel Etki Derecesi: Kemoterapötik ilaçlar, vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonlarda mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre 2 gruba ayrılırlar:
1. Bakteriyostatik olanlar: Bunlar bakteriyi doğrudan öldürmeyip bakteri hücresinin gelişme ve üremesini durdururlar. Gelişme ve üremesi duran bakteriler, vücudun savunma mekanizmaları ile yok edilirler. Tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, eritromisin, klindamisin, metronidazol, mikonazol bakteriyostatik etkilidir.
Bakteriyostatik etki gücünün kantitatif göstergesi, sıvı kültür ortamında yapılan duyarlık testleri sonucu ölçülen minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değeridir. Bu değer ne kadar küçükse bakteriyostatik etki gücü o kadar fazladır.
2. Bakterisid olanlar: Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak öldürürler. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, vankomisin, amfoterisin B, rifampin, florokinolonlar bakterisid etkilidirler.
Bakterisid etki gücünün kantitatif göstergesi ise minimum bakterisid konsantrasyon (MBK) dur. Genelde bakterisid etkili bir bileşik in vitro ortamda 4-8 saat içinde bütün bakteri pasajının %99’unu öldürmüş olmalıdır.
Bir antibakteriyel ilacın etki gücü, onun klinikte tedavi edici konsantrasyonunun belirlenmesidir. Bu konsantrasyon MİK ve MBK değerleriyle belirlenir. Bütün antibakteriyel ilaçlarda MBK değeri daima MİK değerinden büyüktür. MİK/MBK oranı bire ne kadar yakınsa bileşik o oranda güçlü bakterisid etkilidir. Bazı bileşikler bakterilerin gelişmesini yavaşlatır. Bu tür bileşiklere “subinhibitör etkili bileşikler” denir ve minimal aktif konsantrasyon (MAK) ile değerlendirilir. Bu dozda ne bakteriyostatik etki ne de bakterisid etki söz konusudur. Sadece bakterinin gelişme ve üremesi çok yavaşlamıştır.
7
Tablo. Antibakteriyel ilaçların etki tipleri Bakterisid bileşikler Bakteriyostatik bileşikler Giraz inhibitörleri Sülfonamidler Antibiyotikler (β-laktam, aminoglikozid, polipeptid, glikopeptid) Trimetoprim İzoniazid Tetrasiklin Rifampisin Kloramfenikol Pirazinamid Makrolit antibiyotikler PAS ve etambutol Rezistans: Bir kemoterapötik ilaçla devamlı bir şekilde karşılaşan mikroorganizma, bu ilaca karşı savunma sistemleri geliştirerek ilacın etkisiz hale gelmesine yol açar. Bu olaya “bakteriyel rezistans” denir. Bir kemoterapötik ilacın etki sınırları ve güvenliği, kemoterapötik indeksle verilir.
Kemoterapötik indeks =Maksimum tolere edilebilen doz
Minimum etkili doz=
ED50
LD50
< 1
Bir ilacın kemoterapötik indeksi 1’den ne kadar küçükse o kadar güvenle kullanılabilir demektir. Bazen bu değer, antikanser ilaçlarda olduğu gibi, 1’e yakın olabilir. Antibakteriyel ilaçlar yapılarına göre şu şekilde sınıflandırılmıştır:
a) Sülfonamidler b) Antimikobakteriyel ilaçlar c) Kinolonlar d) Oksazolidinonlar e) Nitro heterosiklikler f) Antibiyotikler
a) SÜLFONAMİDLER Sülfonamidler ilk ortaya çıktıklarında tedavi alanında yeni devir açan sistemik etkili
kemoterapötik önemi olan maddelerdir. Ancak bakteri direncinin giderek artması ve genel olarak daha etkin ve daha az toksik olan antibiyotiklerin tedavi alanına girmesiyle önemlerini kaybetmişlerdir. Buna rağmen günümüzde bazı enfeksiyonların tedavisinde başarı ile kullanılmaktadırlar.
Kimyasal yapı olarak tüm sülfonamidlerde ana yapı Sülfanilamid+ yapısıdır. Azoboyar maddelerden biri olan Prontosil 1935 yılında sentezlenmiştir. Yine aynı yıl yapılan çalışmalarda streptokok enfeksiyonunu önlediği görülmüştür. Etki mekanizması 10 yıl sonra açıklanabilmiştir. İn vitro ortamda etkisiz olan Prontosil’in organizmada parçalanarak metabolize olduğu ve iki metabolitten birinin (Sülfanilamid) aktif olması nedeni ile etkili olduğu düşünülmüştür.
N NNH2 SO2NH2
NH2
SO2NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
p-[(2,4-diaminofenil)azo]benzensülfonamidProntosil
1,2,4-triaminobenzen
Sülfanilamid
8
Sülfonamidlerin etki mekanizması:
N
N
N
N
OH
NH2
CH2
NH
ONH
CH
CH2CH2COOHCOOH
Pteridin PABA Glutamik asid
Folik asid Sülfonamidlerin mikroorganizmaya olan etkileri antimetabolit etkidir. Bakteri hücre
duvarını yapabilmek için folik aside ihtiyaç duyar. Folik asid sentetaz enzimi yukarıdaki parçaları birbirine bağlayarak folik asid sentezini gerçekleştirir. Folik asidin yapısında PABA bulunur. Eğer bakteri, organizmaya verilen sülfonamid ile karşılaşırsa bunu, kimyasal bakımdan birbirine benzeyen PABA yerine koymaya çalışır. Ancak molekül uzunlukları, genişliği, şekli ve elektronik nedenlerle bu olay gerçekleşemez. Sentez bu safhada son bulur. Hücre duvarı için folik asid üretemeyen bakterinin de üremesi durmuş olur.
Yapı-Etki İlişkileri:
NH2 SO2NHR4 1
1. Bileşiğin aktivite gösterebilmesi için amino grubunun 4 nolu konumda bulunması
gerekir. Yani amino ve sülfonil grupları birbirlerine göre para konumunda olmalıdırlar. 2. 4 nolu konumdaki –NH2 grubunun, bileşiğin aktivite gösterebilmesi için serbest veya
vücutta kolaylıkla serbest -NH2 grubuna dönüşebilmesi gerekir. 3. Para konumundaki –NH2 grubu yerine –NO, -NHOH ve N=N grupları gelebilir. Bunlar
organizmada redüksiyona uğrayıp serbest amino haline dönüşebilen gruplardır. 4. Benzen halkası yerine yapıya diğer bir halkanın girmesi veya benzen halkası üzerine
başka grupların sübstitüsyonu aktiviteyi azaltır veya yok eder. 5. N1-Monosübstitüsyonla aktif bileşikler, N1-disübstitüsyonla ise genellikle inaktif
bileşikler oluşur.
Sülfanilamid+ 4-aminobenzensülfonamid
Sınıflandırılmaları; 1. Sistemik sülfonamidler
a) Kısa etki süreli b) Orta etki süreli c) Uzun etki süreli
2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler 6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler
NH2 SO2NH2
9
1. Sistemik sülfonamidler a) Kısa etki süreli; Hızlı absorblanır ve atılırlar. Yarı ömürleri 4-7 saattir. Bunlar
sistemik enfeksiyonlarda tercih edilirler.
Sülfizoksazol+
4-Amino-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil) benzensülfonamid 3,4-Dimetil-5-sülfanilamidoizoksazol N1-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)sülfanilamid GANTRİSİN, AZO-GANTRİSİN,GANSOL, SULFİZOL
NO
NH2 SO2 NH
CH3CH3
Sülfametazin+ (Sülfadimidin+) N1-(4,6-Dimetil-2-pirimidinil)sülfanilamid N
NNH2 SO2 N
H
CH3
CH3 Sülfasetamid+
N-[(4-Aminofenil)sülfonil]asetamid N1-Asetilsülfanilamid BLEPHAMİD LİQUİFİLM, OPTAMİD
NH2 SO2NHCOCH3
Sülfamerazin+ N1-(4-Metil-2-pirimidinil)sülfanilamid
N
NNH2 SO2 N
H
CH3 Sülfatiyazol+ N1-(2-Tiyazolil)sülfanilamid
S
NNH2 SO2 N
H
b) Orta etki süreli; Bunlar kısa etki sürelilere kıyasla daha yavaş absorblanır atılırlar.
Yarı ömürleri 10-12 saattir. Günde iki defa verilirler. Uzun süreli tedavi gerektiren enfeksiyonlarda (özellikle üriner enfeksiyonlar) kullanılırlar. Sülfametoksazol+
4-Amino-N-(5-metil-3-izoksazolil) benzensülfonamid 5-Metil-3- sülfanilamidoizoksazol N1-(5-Metil-3-izoksazolil)sülfanilamid GANTANOL
CH3
NNH2 SO2 N
HO
Sülfadiazin+
4-Amino-N-2-pirimidinil-benzensülfonamid N1-(2-Pirimidinil)sülfanilamid SİLVADİAZİN, SİLVADENE, SİLVADİAZİN, SİLVERDİN, SULFADİAZİN, ULTRADİAZİN, PEDİDİYAZİN, SULFATRYL, SULFATRİM
N
NNH2 SO2 N
H
10
Sülfafenazol+ N1-(1-Fenilpirazol-5-il)sülfanilamid NNH2 SO2 N
H N
Genel Sentez Yöntemi
NH2
(CH3CO)2O
NHCOCH3
ClSO3H
NHCOCH3
SO2Cl
R-NH2
NHCOCH3
SO2NH-R
H3O+
NH2
SO2NH-R
Sülfizoksazol+
NH2
OCH2CH3
NH2
OHCHCH3
Cl-COCH3NH2 OH
CH3
CH3
O
H2N-OH
-HCl -H2O
NH2 OH
CH3
CH3
NOH
-H2O
ONNH2
CH3 CH3
NHCOCH3
SO2Cl
-HCl
ONCH3CONH SO2 N
H
CH3 CH3
H3O+ Sülfizoksazol
Propiyonik asid amidi(keto) (enol)
5-amino-3,4-dimetilizoksazol
+
Sülfametoksazol+
O
CH3 CH3 COOEtCOOEt
NaOCH3 CH3
O O
COOEt NH2OHO N COOEt
CH3
NH3O N
CH3
CONH2
Hoffmann
O N NH2
CH3
+
NHCOCH3
SO2Cl
NO
NH2
CH3
Toluen-Piridin
NO
NHCOCH3
SO2 NH
CH3
HidrolizSülfametoksazol+
11
c) Uzun etki süreli; Bu türevlerin absorbsiyonları hızlı olup atılımları yavaştır. Yarı ömürleri 35-40 saattir. Sülfadimetoksin+ N1-(2,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid DURAMİD N
NNH2 SO2 N
H
OMe
OMe Sülfadoksin+ N1-(5,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid FANASİL
NN
NH2 SO2 NH
OMeMeO Sülfametoksidiazin+ (Sülfameter+) N1-(5-Metoksi-2-pirimidinil)sülfanilamid
N
NNH2 SO2 N
HOMe
Sülfametoksipiridazin+ N1-(6-Metoksi-3-piridazinil)sülfanilamid DEPO-SULFON, METAMİT N N
NH2 SO2 NH
OMe
2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
Sülfasalazin+ 5-[4-(2-Piridilsülfamoil)fenilazo] salisilik asid SALAZOPYRİN-EN
NOH
HOOC
N N SO2 NH
Sülfasalazin+
N
NaNH2
NH3 NNH2
SO2Cl
NHCOCH3
NO2S
NHCOCH3
NH
Hidroliz NO2S
NH2
NH
HNO2
COOH
OH
+
Sülfasalazin
3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfadikramit, sülfasetamid sodyum ve sülfizoksazol’dür. 4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfakarbamid, sülfasetamid, sülfasitin, sülfadiazin,
sülfadimetoksin, sülfaetidol, sülfameter, sülfametazin, sülfametizol, sülfametoksazol, sülfametoksipiridazin, sülfafenazol, sülfisomidin ve sülfizoksazol’dür.
12
5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler Mafenit+ (Sülfatolamit+) 4-(Aminometil)benzensülfonamid H2NH2C SO2NH2
6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler En çok kullanılanlar; sülfabenzamid, sülfasetamid ve sülfanilamid olup sıklıkla karışım
halinde kullanılırlar. Folat redüktaz inhibitörü
Kendisi sülfonamid olmadığı halde antibakteriyel etkisini folik asidin yapısını değiştirerek gösteren Trimetoprim+ ‘de bu gruptan bir ilaçtır. Trimetoprim+ 5-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-2,4-pirimidin diamin 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil) pirimidin
N
NOMe
MeO
MeONH2
NH2
Ko-Trimoksazol (1:5 oranında trimetoprim ve sülfametoksazol karışımı) BACTRİM, BAKTON, BAKTRİSİD DS, BİBAKRİM, COTRİVER, KEMOPRİM, METOPRİM, MİKROSİD, SEPTRİN, TRİFEN, TRİMOKS Ko-Trimazin (1:5 oranında trimetoprim ve sülfadiazin karışımı) SULFATRİM Trimetoprim+
CH3O
CH3O
CH3O
CHO
NHCH2CH2CN
NaOC2H5
CH3O
CH3O
CH3O
CH2
CN
CH
NH
NH NH2
NH2
.HCl
Trimetoprim
+
3,4,5-Trimetoksibenzaldehid
b) ANTİMİKOBAKTERİYEL İLAÇLAR Antimikobakteriyel ilaçlar, mikobakterilerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde
kullanılan ilaçlardır. Mycobacteria gram-pozitif bir basildir. Aside dayanıklıdır, hücre duvarı yüksek lipid içeriklidir. Bu nedenle mikobakteriler birçok kemoterapötik ilaca karşı direnci yüksek bakterilerdir. Birçok türü vardır, ama klinikte önemli olanlar;
1. Tüberküloz ve 2. Lepra hastalıklarından sorumlu olanlardır. 1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar Kronik bir hastalık olan tüberküloz, genellikle akciğerleri tutan bir hastalıktır. Lenfatik,
ürogenital veya sinir sistemi ile gastrointestinal kanalı da kapsayabilir. Hastalığın etkeni, 1882
13
yılında Robert Koch tarafından izole edilen Mycobacterium tuberculosis’tir. M.tuberculosis yavaş gelişen, çoğalmaksızın uzun süre canlı kalabilen, hücre içinde yerleşme eğilimi gösteren ve tedavi sorunu olan bir bakteridir. Tüberküloz başlangıcını gösteren semptomların bulunmaması nedeniyle, hastalık sadece röntgen bulguları ile teşhis edilebilir. Tüberkülin testi de tanı da kullanılır. Tüberküloz tedavisinde 1930’lara kadar, şimdi etkisiz olduğu bilinen çeşitli yöntemler uygulanmıştır. 1938’de sülfanilamidin, 1939’da dapsonun, 1944’de p-aminosalisilik asidin (PAS), 1946’da tiyasetazonun, 1952’de izoniazid ve pirazinamidin, 1961’de etambutolun antitüberküler aktivitesi bulunmuştur. 1944 yılında izole edilen streptomisinin 1945 yılında hayvanlarda, 1946 yılında insanlarda tüberkülozda etkili olduğu gösterilmiştir. Diğer antibiyotiklerin antimikobakteriyel etkilerinin incelenmesi sonucu, daha sonraki yıllarda viomisin, sikloserin, kanamisin, kapreomisin ve rifampin tanıtılmıştır.
Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar kimyasal olarak aşağıdaki şekilde
sınıflandırılabilir: -Aminosalisilatlar ve türevleri: p-Aminosalisilik asid, benzoilpas kalsiyum, pashidrazid
ve pasiniazid -Antibiyotikler ve türevleri: Rifampin, streptomisin sülfat ve sikloserin -Heterosiklik amidler: Etiyonamid, protiyonamid, pirazinamid ve morfazinamid -Hidrazidler ve türevleri: Metazid, ftivazid ve izoniazid -Diğer bileşikler: Etambutol hidroklorür ve tiyasetazon -Karışımlar: İzoniazid+rifampin, izoniazid+pirazinamid+rifampin
M. tuberculosis tedavi sorunu olan bir bakteridir. Hastalığın kronik bir hastalık olması nedeniyle tedavi uzun sürer. Uzun süreli tedavilerde genelde ilaç oral uygulanır. Tedavide en önemli sorun, ilaca karşı hızla direnç gelişmesidir. Bu nedenle tüberküloz tedavisinde tek ilaç değil, bakterinin duyarlılığına göre ayarlanmış ikili, gerekirse üçlü veya dörtlü kombinasyonlar kullanılır.
Son 50 yıl boyunca tedavideki gelişmelerin sonucu olarak, önceleri yaygın ve öldürücü bir hastalık olan tüberküloz nadir görülen, tedavi edilebilen bir hastalık olmuştur. Bununla beraber, son zamanlarda AIDS hastalığının sonucu olarak tüberküloz tekrar ortaya çıkmaktadır.
Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar M. tuberculosis’e karşı seçici aktivite gösterirler. Terapötik uygunluğu ve yan etkilerine göre primer ve sekonder ilaçlar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Primer ilaçlar tüberküloz vakalarının çoğunun tedavisinde kullanılır. Sekonder ilaçlar ise, primer ilaçların tolere edilemediği veya bakterilerin dirençli olduğu durumlarda kullanılır. Primer ilaçlar İzoniazid+ 4-piridinkarboksilik asid hidrazid İ.N.H., İSOVİT
N CONHNH2
Pirazinamid+ Pirazinkarboksamid PİRALDİNA, PİRAZİNİD, TÜBERAMİD N N
CONH2
Morfazinamid+
N-(morfolinometil)pirazinkarboksamid MORFOZİD, PİAZOLİNA N
ON N
NO
H
14
Etambutol+
2,2’-(etilendiimino)-di-1-butanol N,N’-Etilenbis(2-aminobütan-1-ol) ETHAMBUTOL, MİAMBUTOL, TAMBUTOL, TÜBEROL
HOCH2CHH5C2
NH
CH2
CH2
NH
CH
C2H5
CH2OH
Rifampin+
RİFCAP, RİFEX, RİFADİN, PİFAMPİN
Streptomisin sülfat+
STREP-DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE
Sekonder ilaçlar Etiyonamid+ 2-Etil-4-piridinkarbotiyoamid ETYOMİD
NS
NH2C2H5
Protiyonamid+
2-Propil-4-piridinkarbotiyoamid PROMİD, TİONAMİD
S
NH2C3H7
N
Sikloserin+
4-Amino-3-izoksazolidinon SEROMYCİN, SİKLOCAP NH
O
NH2 O
p-Aminosalisilik asid+(PAS) PAS
NH2 COOH
OH Kapreomisin+ Tiyasetazon+ N-[4-[[(Aminotiyoksometil)hidrazono]metilen] fenil]asetamid CİTAZON
CH3CONH CH
N NH
S
NH2 p-Aminosalisilik asid+
CH3
HNO3
CH3
NO2
Cl2
CH3
NO2
ClNH3
CH3
NO2
NH2 HNO2
Diazolama
CH3
NO2
N+
NCH3
NO2
OHKMnO4
NO2
OHCOOH
NH2
OHCOOH
H2H2O
15
Tiyasetazon+
CHO
NH2
NH2 NH
S
NH2
CH
NH2
N NH
S
NH2
(CH3CO)2O
CH N NH
S
NH2
NHCOCH3
+
2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar
İlk defa 1874 yılında Hansen adlı araştırıcı tarafından tanımlanan lepra, Hansen hastalığı
olarak da isimlendirilmektedir. Bugün lepra, bulaşma yeteneği düşük olan, başlangıçta yavaş gelişen ve sonunda deformasyonlara ve mutilasyonlara (organların düşmesi) neden olan kronik bir enfeksiyon hastalığı olarak bilinmektedir. Lepranın insanlardaki etkeni, Hansen basili olarak da bilinen Mycobacterium leprae’dır.
Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar iki gruba ayrılır: Sülfonlar (dapson, asedapson ve sülfokson sodyum) ve diğer bileşikler (klofazimin, rifampin, tiyambutosin, talidomit, etiyonamid, protiyonamid, izoniazid ve tiyasetazon)
Sülfonlar
S
O
O
R1R
Bileşik R=R1 Dapson+ 4,4’-Diaminodifenil sülfon NH2
Asedapson+
4,4’-Diasetildiaminodifenil sülfon
NHCOCH3
Dapson+
NHCOCH3
SO2Cl2AlCl3
CH3CONH SO
ONHCOCH3
NH2 SO
ONH2
2HCl
16
Diğer bileşikler Klofazimin+ N,5-Bis(4-klorofenil)-3,5-dihidro-3-[(1-metiletil)imino]-2-fenazinamin
Cl
N
N N CH(CH3)2
NH
Cl
Rifampin+
RİFCAP, RİFEX, RİFADİN
Tiyambutosin+ 1-(4-Dimetilaminofenil)-3-(4-bütoksi fenil)-2-tiyoüre
NH
S
NH
(CH3)2N OC4H9
Talidomit+
3-Ftalimidoglutarimid THALIDOMIDE PHARMION
NH
O O
N
O
O c) KİNOLONLAR
Antibakteriyel bileşiklerin önemli bölümünü oluştururlar. Bu grup ilaçlar “giraz inhibitörleri” olarak adlandırılırlar. Üretim ve kliniğe sunuldukları tarih bakımından birinci ve ikinci jenerasyon kinolon grubu bileşikler olarak ikiye ayrılırlar. Kliniğe sunulan ilk bileşik nalidiksik asid 1962 yılında tedaviye girmiştir. 1984 yılında norfloksazin ile ikinci jenerasyon kinolon grubu ortaya konulmuştur.
Kinolonlar DNA-giraz enzimini inhibe ederek bakterisid etki gösterirler.
NN N NH
O
1,8-Naftiridin KinolinPirido[2,3-b]piridin Benzo[b]piridin 4-Kinolon
1,4-dihidrokinolin-4-on Yapı-Etki İlişkileri:
N
O
R
COOH
123
456
78
17
1. N(1) den alkilasyon antibakteriyel etki için temel koşuldur. 1.Konumda sübstitüent bulunması molekülü aktif olan keto formda tutmak için önemlidir. Ayrıca bu alkil grubu iki karbon zincirinden uzun olmamalıdır. Siklopropil grubu ile optimum özellikler elde edilmiştir. 2. 6.konuma F sübstitüsyonu olanlar en yüksek etkilidirler. 3. 4.konumda bir okso ve 3.konumda da COOH olmalıdır. Bunların arasında bir H köprüsü oluşur. Bu nedenle en uygun sübstitüent karbonil grubudur. Bu grubun serbest olması veya metabolizma yoluyla kolayca kopabilecek bie ester yapısında olması gerekir. Bu şekilde prodrug halinde bulunan bileşiğin biyoyararlanımı yükselebilir. 4. 2.konumda sübstitüent olması, DNA-giraz enziminin moleküle yaklaşımını güçleştirdiği için, aktiviteyi azaltır. 5. 7.konumda piperazin gibi bazik grupların olması etkiyi artırır. 6. Yapı, bisiklik aromatik özellik göstermelidir. 7. 5.konum nonsübstitüe olmalıdır.
Birinci kuşak kinolonlar Nalidiksik asid+ 1-Etil-1,4-dihidro-7-metil-4-okso-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid NALİGRAM
N N
O
CH2CH3
COOH
CH3
Oksolinik asid+ 5-Etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]kinolin-7-karboksilik asid UROTRATE
N
O
CH2CH3
COOHO
O
Pipemidik asid+ 8-Etil-5,8-dihidro-5-okso-2-(piperazin-1-il)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilik asid
NN
N
N N
O
CH2CH3
COOH
H
Sinoksazin+ 1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-1,3-dioksolo[4,5-g]sinnolin-3-karboksilik asid
NN
O
CH2CH3
COOHO
O
Rosoksazin+ 1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-7-(piridin-4-il) kinolin-3-karboksilik asid
NN
O
CH2CH3
COOH
18
İkinci kuşak kinolonlar (florokinolonlar) 1. Grup: İdrar yolu enfeksiyonlarında kullanılan florokinolonlar Norfloksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid NOROXİN N
NN
O
CH2CH3
COOHF
H
Pefloksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(4-metil-piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid PEFLACİNE N
NN
O
CH2CH3
COOHF
CH3
Enoksazin+ 1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin-1-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid ENOKSETİN, NOKSİF N
NN N
OCOOHF
H CH2CH3 2. Grup: Standart sistemik enfeksiyonda kullanılan florokinolonlar Ofloksazin+ (R)-9-Floro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-piperazin-1-il)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-d,e]-1,4-benzoksazin-6-karboksilik asid GİRASİD, KOZOKSİN, MENEFLOKS, OFKOZİN, OFLOCİDE, TARİVİD, UROSİN, DROVİD, EXOCİN, OFLOKS
NN
OCOOHF
CH3
NO
CH3 Levofloksazin+ Ofloksasin’deki 3. konumdaki H’nin S formu CRAVİT, TAVANİC
Siprofloksazin+ 1-Siklopropil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid CİFLOSİN, CİFLURON, CİPRASİD, CİPRO, CİPROKTAN, CİPROLON, CİPROXİN, FLOSİPRİN, LOXASİD, PROXACİN, ROFLAZİN, ROXİN, SANSET, SİFLOKS, SİPROSAN, SİSPRES, UROCİPROXİN
NN
N
OCOOHF
H
Gatifloksazin+ 1-siklopropil-6-floro-8-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid BONOQ, GATİFLO, TEQUİN N
NN
COOHO
F
OMeH
19
Fleroksazin+ 1-(2-Floroetil)-6,8-difloro-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilik asid MEGALOCİN, QUİNODİS
NN
N
O
CH2CH2F
COOHF
CH3 F
3. Grup: Atipik ve Gram(+) bakteri enfeksiyonlarına karşı kullanılan florokinolonlar Grepafloksazin+
1-Siklopropil-5-metil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3-metilpiperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid RAXAR
NNH N
COOHOCH3
F
CH3 Sparfloksazin+ 1-Siklopropil-5-amino-6,8-difloro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid N
NH N
COOHONH2
F
CH3
F
CH3
4. Grup: Anaerob bakterilere etkili florokinolonlar Trovafloksazin+ 1-(2,4-Diflorofenil)-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(6-amino-3-azabisiklo[3.1.0]hekz-3-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid TROVAN
F
F
N N N
OCOOHF
NH2
Moksifloksazin+ 1-Siklopropil-6-floro-8-metoksi-1,4-dihidro-4-okso-7-(oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid AVELOX, MOXİTEC, PİTOXİL N
COOHO
F
OMeN
N
H
Lomefloksazin+ 1-Etil-6,8-difloro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3-metil-piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid OKACİN
NN
CH2CH3
N
COOHO
F
H
CH3
F
20
Nalidiksik asid+
N NH2CH3
EtOCHCOOEt
COOEt N NCH3
O
H
COOEt
N NCH3
O
CH2CH3
COOH
+∆ C2H5I/KOH
H2O
Oksolinik asid+
EtOCHCOOEt
COOEt
N
O
H
COOEtO
O
O
O
O
O NO2
O
O NH2
N
O
CH2CH3
O
O
COOH
+
∆ C2H5I/KOH
H2O
HNO3 Red.
Pipemidik asid+
N
N NH2CH3SEtOCH
COOEt
COOEt
N
N N
O
H
COOEt
CH3S
N
N NCH3S
O
CH2CH3
COOH NN HH
NN
N
N N
O
CH2CH3
COOH
H
+∆
(C2H5O)2SO2/KOH
H2O
DMSO
Rosoksazin+
NNO2
NNH2
EtOCHCOOEt
COOEt
NN
O
H
COOEt
NN
O
CH2CH3
COOH
Fe/CH3COOH+
(C2H5O)2SO2/KOH
H2O
∆
21
Norfloksazin+
NH2Cl
F
EtOCHCOOEt
COOEt NCl
O
H
COOEtF
NCl
O
CH2CH3
COOHF NN HH
NN
N
O
CH2CH3
COOHF
H
+ ∆C2H5Br/TEA
NaOH
Siprofloksazin+
EtOCHCOOEt
COOEt NCl
O
H
COOEtF
NO2Cl
F
NH2Cl
F
Br
NCl
OF COOH
NN HHN
NN
OF
H
COOH
+ ∆Red.
KOH
d) OKSAZOLİDİNONLAR
Son yıllarda Slee ve arkadaşları tarafından DUP-721 koduyla klinik denemelere sunulan bileşik, oksazolidinon temel yapısına sahip olup 0.5-4 µg/ml konsantrasyonda özellikle S.aureus, S.epidermidis gibi bakterilerle B.fragilis türlerine etkili bulunmuştur. Özellikle β-laktamaz salgılayan ve metisiline de dirençli bakteri izolatlarına karşı etkili bulunmuştur. Bu grup maddeler protein sentez inhibitörüdürler. DUP-721+ (S)-N-[[3-(4-asetilfenil)-2-okso-5-oksazolidinil]metil] asetamid
N OCH3CO
O
NHCOCH3 Eperezolid+ (U-100592) (S)-N-[[3-(3-floro-4-[4-(2-hidroksiasetil)piperazin-1-il]fenil]-2-okso-5-oksazolidinil]metil]asetamid
NN N O
O
NHCOCH3F
O
CH2
OH
Linezolid+ (U-100766) (S)-N-[[3-[3-floro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-okso-5-oksazolidinil]metil]asetamid ZYVOX, ZYVOXİD
NO N O
O
NHCOCH3F
22
e) NİTRO HETEROSİKLİKLER 1. NİTROFURAN TÜREVLERİ Sistemik antiseptikler (insana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline antisepsis, bu amaçla kullanılan bileşiklere antiseptik bileşikler denir) içinde en önemli grubu oluşturan 5-nitrofuran türevleri 1900’lü yıllarda sentez edilmelerine rağmen, üriner ve gastrointestinal bakteri enfeksiyonlarına karşı antiseptik olarak 1970’li yıllarda tedaviye sokulmuştur. Bu türevlerin çoğu antiprotozoal olarak da etkilidirler.
O O CH2OHO CHO OO2N CHO
Furan 2-Furfurol 2-Furfural 5-Nitro-2-furfural
O CH2OH
Oksidasyon
O CHO
HNO3/Asetik anhidrid
O CH
O2NOCOCH3
OCOCH3 5-Nitrofurfural birçok reaksiyona açıktır. Cannizaro reaksiyonu ile 5-nitrofuranoik asid ve 5-nitrofurfurol, hidroksil amin ile oksim, hidrazin türevleri ile hidrazon türevleri, semikarbazid türevleri ile semikarbazon türevleri ve sübstitüe aminler ile Schiff bazı gibi türevlere ulaşmak mümkündür. 5-Nitrofurfural’in bütün bu reaksiyonlara dayalı çok sayıda türevi hazırlanmış, biyolojik özellikleri taranarak bazıları tedaviye sunulmuştur. Bu bileşikler 2 temel grupta toplanabilir: -Azometin grubu taşıyanlar -Vinil yapısı taşıyanlar
Azometin grubu taşıyanlar Bu bileşik grubunda 5-nitrofurfural asiklik veya heterosiklik primer aminlerle azometin bağı oluşturmuşlardır. Genellikle antimikrobiyal etkileriyle bilinen bu bileşikler harici antiseptik özelliklerinden çok dahili antiseptik olarak (bağırsak ve üriner antiseptiği gibi) kullanılırlar.
O CH=N-RO2N
Bileşik R KullanımıNifuroksim+ 5-Nitro-2-furfural oksim
-OH Harici antiseptik
Nitrofurazon+ 5-Nitro-2-furfural semikarbazon FURAZOL, FURACIN, FURADERM N
HNH2
O
Lokal antiseptik
Nifuroksazit+ p-Hidroksibenzoik asid 5-nitro-2-furfurilidenhidrazid DİAFURYL, ENDOSİN, ERCEFURYL, ERFULYN, NİFKOL, NİFURYL, NÜFRO
OHNH
O
Bağırsak antiseptiği
Furazolidon+ 3-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-2-oksazolidinon DİYAREKS, FUREKS, FUROKSAN
ON
O
Bağırsak antiseptiği
23
Nifuratel+ (±)-5-[(Metiltiyo)metil]-3-[(5-nitro-2-furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon ON
O
S CH3
Üriner antiseptik
Furaltadon+ (-)-5-Morfolinometil-3-[(5-nitro-2-furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon
NOON
O
Üriner antiseptik
Nitrofurantoin+ (5-Nitro-2-furfurilidenamino) hidantoin PİYELOSEPTYL, URİSEPTİN N N
O
O
H
Üriner antiseptik
Edrofuraden+ 1-(2-Hidroksietil)-3-(5-nitro-2-furfurilidenamino)-2-imidazolidinon
N N
OOH
Üriner antiseptik
Tiyofuraden+ 3-(5-Nitro-2-furfurilidenamino)-2-imidazolidintiyon
N N
SH
Üriner antiseptik
Nifurtimoks+ 4-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-3-metiltiyomorfolin-1,1-dioksit
SO2NCH3
Bağırsak antiseptiği
5-Nitrofuran türevi bileşiklerin sentezlerinde temel madde 5-nitrofurfural diasetat’tır.
OO2N CHOOO2N C
H
OCOCH3
OCOCH3
(CH3CO)2O
5-Nitrofurfural diasetat’ın tiyosemikarbazid’le muamelesiyle nitrofurazon, heterosiklik
aminlerle reaksiyonu sonucu heterosiklik tip türevler elde edilir.
OO2N CH
OCOCH3
OCOCH3
OO2N N OH
OO2N N NHCONH2
OO2N N NH
O
OHOHH2NNHCO
OO2N N R
H2NOH
H2NNHCONH2
H2NRR=Heterosiklik
24
Heterosiklik halka içeren azometin türevi bileşiklerin sentezlerinde hareket maddesi olarak kullanılan heterosiklik aminler;
-3-Aminooksazolidin-2-on (furazolidon), -3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on (nifuratel), -3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on (furaltadon), -3-Aminoimidazolidin-2,5-dion (nitrofurantoin), -3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on (edrofuraden), -3-Aminoimidazolidin-2-on (tiyofuraden), -4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit (nifurtimoks)
Bunların sentezleri aşağıdaki gibi yapılır. 3-Aminooksazolidin-2-on
NH2 NH2 O NH2
NH
OHN
O
ONH2+
EtOCOCl
3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on ve 3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on
OHOHOH
CH3
SO2Cl
OCH3
O
OOSO2
NH O
O
O
S CH3
N O
O
ONO
O
N O
N ONH2
O
N ONH2
O
SCH3O
SCH3
+
Aseton
H+
H2NNHCOOC2H5
CH3SNa
Aseton
H+
H2NNHCOOC2H5
Levo form
(+)-D-Tartarik asid
3-Aminoimidazolidin-2,5-dion
NNH2OH
ONH2O
N NHCONH2N
NHNH2
O
OCH3
OCH3 NH2 N
HCO NH2
ClCH2COOHH2NNH2
H2NNHCH2COOHOCN -
Baz
+ ClCH2COOH∆
+
25
3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on
NNH2 NH
OOH
OH
NN
NH2
O
OHH2NNHCH2CH2OHOCNCH2CH2OH ∆
4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit
OHSH
OCH3 S
OH
OH
O S
CH3
O SO2
CH3
N SO2
CH3
NH2
KOH
KHSO4
H2O2H2NNH2.H2O
Vinil grubu taşıyanlar
5-Nitrofuran halkasıyla azometin grubu arasına, konjugasyonu artırıcı vinil grubu getirilerek türetilen bileşiklerdir. Bu bileşikler, sadece sindirim kanalı antiseptiği olarak kullanılırlar. Nifurpirazin ve nifurzit, bu amaç için kliniğe sokulmuş ancak yan etkileri nedeniyle tedaviden çekilmiştir. Vinil grubu taşıyanlar Nifurpirazin+ 3-Amino-6-[2-(5-nitro-2-furfuril)vinil]piridazin
N NO C
HCH
NH2O2N
Nifurzit+ 5-Nitro-2-tiyofenkarboksilik asid [3-(5-nitro-2-furfuril)alliliden]hidrazid SO C
HCH
O2NCH
N NH
O
NO2
Nifurpirazin+
OO2N CHON N
CH3 NHCOCH3
N NO C
HCH
NHCOCH3O2NN N
O CH
CH
NH2O2N
+(CH3CO)2O
HCl
Nifurzit+
OO2N CHO OO2N CH=CHCHOSH2NNHOC NO2
SO CH
CH
O2NCH
N NH
O
NO2
CH3CHO
H+
26
2. NİTROİMİDAZOL TÜREVLERİ Amibiyazise karşı antiamibik ilaç olarak kullanılırlar. Amoeba sınıfı Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E. histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica ‘nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder. 5-Nitroimidazoller, amibik apse de dahil olmak üzere bağırsak ve sistemik amibiyazisin tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardır. Ayrıca bakteriyel enfeksiyonlarda, giardiyazis, trikomoniyazis ve diğer protozoal hastalıklarda da etkilidirler. Bu bileşiklerin 5-numaralı konumlarında bulunan nitro grubu aktivite için şarttır. Metronidazol+ 2-Metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol ANAEROBEX, FLAGYL, METRAJİL, METRONİDAZOL, METRONİDAZOLE FRESENİUS, METROSEL, NEO-PENOTRAN, NİDAZOL, ROZA, METRAZOL
N
N CH3
CH2CH2OH
O2N
Ornidazol+ 1-(3-Kloro-2-hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol BİTERAL, BİTAZOL, BORNERAL, ORNİDAL, ORNİDONE, ORNİSİD, ORNİTOP
N
N CH3O2N
OH
Cl
Seknidazol+ 1-(2-Hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol FLAGENTYL
N
N CH3
CH2
CH
O2N
OHCH3
Tinidazol+ 1-[2-(Etilsülfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol FASİGYN
N
N CH3
CH2CH2SO2C2H5
O2N
Nimorazol+ 1-(2-N-Morfoliniletil)-5-nitroimidazol NAKSOJİN
N O
N
NCH2CH2
O2N
Metronidazol+, Seknidazol+, Ornidazol+
HCl
O
OHCl
NH2 CH3
NH N
NH
CH3
N
NH
CH3O2N
N
N CH3O2N
OH
ClOH
N
N CH3O2N
CH3
OH
N
N CH3O2N
OH
Cl
ClOH
OCH2Cl
HNO3 H2SO4
OH -/ ∆
Metronidazol
OH
OH
-
-
Seknidazol
Ornidazol
27
Tinidazol+
CH3 SO2ClC2H5SO2
OH
CH3 SO2OCH2CH2SO2C2H5
N
N CH3
H
O2N
N
N CH3O2N
SO2C2H5
Piridin+
∆
Nimorazol+
N
NNa
O2NONCl
N O
N
NO2N+
Ksilen
OH -
3. NİTROTİYAZOL TÜREVLERİ
Antihelmintik bir ilaç (insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı kullanılan ilaçlar) olan Niridazol bu gruptadır. Niridazol+ 1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon
N
SO2N NH2
N
SO2N NHCONHCH2CH2Cl NN
N
SO2N
OH
+ OCNCH2CH2Cl∆
f) ANTİBİYOTİKLER
Antibiyotikler, antibakteriyel kemoterapötikler içinde önemli yer tutan ilaç grubudur. 1929 yılında Alexander Fleming tarafından tesadüfen penisilinin keşfedilmesi ve 1940 yılında Florey ve arkadaşlarının kristalize penisilini saf olarak elde etmesi ile bakteriyel enfeksiyon hastalıklarla mücadelede kliniğe önemli bir olanak sunulmuştur. 1944 yılında, streptomisin sülfatın Streptomyces griseus ‘tan üretilmesi ile birçok yeni antibiyotik tedaviye girmiştir. Antibiyotikler, tıpta enfeksiyon hastalıklarla mücadeledeki önemi yanında, ayrıca veteriner hekimlikte, hayvancılıkta et, süt, yumurta veriminin artırılmasında önemli ilaçlar olarak öne çıkmıştır. 5000-6000 yıl öncesinde Çin kaynaklarında, bazı çürük bitkisel materyalin çeşitli yaraları iyi ettiği kayıtlıdır. Ancak Pasteur ve Joubert, 1877 yılında bilimsel anlamda iki farklı mikroorganizmanın aynı ortamda diğerine zarar verdiğini göstermiştir. 1889 yılında Vuillemin, antibios (bir canlının başka canlıyı yok etmesi) deyimini tanımlamış ve böylece antibiyotik kavramı ortaya çıkmıştır. Weckman’ın daha bilimsel tanımına göre antibiyotik; bakteri, fungus ve aktinomisetlerin metabolizmaları sonucu oluşan sekonder hücre metabolitleri olup, küçük konsantrasyonlarda bile patojen mikroorganizmaların gelişimini önlerler. Ancak günümüzde klinikte kullanılan çok sayıda antibiyotik, mantar veya bakteri gibi bir mikroorganizmanın sekonder metaboliti olarak fermentasyon ortamından kazanılarak tedaviye sunulmasından çok, biyosentetik ve sentetik yolla daha ekonomik şekilde üretilmekte ve tedaviye sunulmaktadır.
28
Antibiyotikler kimyasal yapılarına göre 8 grupta incelenirler: 1. β-Laktam antibiyotikleri 2. Aminoglikozid antibiyotikleri 3. Tetrasiklinler 4. Makrolid antibiyotikler 5. Polipeptid antibiyotikler 6. Linkomisin grubu antibiyotikler 7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler 8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler 1. β-Laktam antibiyotikleri Bu grup antibiyotikler, 1929 yılında Alexander Fleming tarafından Penicillium notatum’ un antibakteriyel etkisinin gözlenmesi ve 1940’lı yıllarda Florey grubunun kristalize penisilini üretmeleri ile kliniğe girmiştir. Günümüze kadar çeşitli β-laktam türevi antibiyotikler izole edilmiştir.Bunlar;
N
S
O
RCONH CH3
CH3HHOOC
N
SRCONH
X
OR'
COOHN
RCONH
O
OH
Penisilin (1940) Nokardisin (1976)X=H SefalosporinX=OCH3 Sefamisin (1971)
(1950)
N
O
O
OHH
COOHN
O
S NH2
OH
CH3
COOH
NO
S NHCOCH3
OH
RO
COOHKlavulanik asid (1976) Tiyenamisin (1977) Olivanik asid (1977)
N
SNHCO
RCONH
OCOOH
O R
O O
NHR1
Sefabasin
NO
XRCONH
SO3H
X=H, OCH3
Monobaktamlar
NO
NHOCHRCONH
COOHFormasidin
(1984)(1981) (1985)
Bütün bu bileşikler dikkate alındığında hepsinde ortak yapı β-laktam olup 1-azasiklobütan (1-azetidin) temel yapısını taşımaktadır. β-laktam antibiyotiklerinin bazıları sadece 1-azasiklobütanon içermeleri yanında çoğunluğu beşli veya altılı bir halka ile bisiklik kondanse yapılardır.
NHO
N
X
ON
X
O
1-Azabisiklo[3,2,0]heptan-7-on (Karbapenam)
1-Azasiklobütan-2-on (Azetidin-2-on)
1-Azabisiklo[4,2,0]oktan-8-on (Karbasefam)
β-Laktam antibiyotikleri genel olarak üç grupta incelenebilirler: 1.1.Penisilinler (1-azabisiklo[3.2.0]heptanonlar) 1.2.Sefalosporinler (1-azabisiklo[4.2.0]oktanonlar) 1.3.Dejenere penisilinler (1-azasiklobütanonlar)
29
1.1. Penisilinler Penisilinler bakteri hücre duvarının sentezini inhibe ederler. Bakteri hücre duvarının esas yapı taşı olan mukopolisakkarit zincirinin peptit yapısındaki yan dallarındaki çapraz bağlanmayı inhibe ederler. Penisilinler, bu yan dal peptitlerinin bağlanmadan sorumlu D-alanil-D-alanin’in yapısal analogu olarak kabul edilirler. β-Laktam halkasındaki C7 atomu 120˚ lik bir açı yapması gerekirken, 90˚ lik bir açı yapmaktadır. Bu gergin yapı β-laktam halkasının, β-laktamaz enzimine veya asid ve bazlara karşı dayanıksız olmasına yol açar. Bu nedenle, bu yapının β-laktamaza (penisilinaz) veya asid ortama karşı korunmasını sağlayacak sübstitüsyonların yapılması gerekir. 6. Konumdaki açilamino grubunun açil kısmının büyük önemi vardır. Bu amid yapısı da, amidazla veya asid ortamda hidrolize uğrar. Bu grubun asid hidrolize karşı korunması için, amid karbonilinin α konumuna elektron çeken sübstitüentlerin bağlanması gerekir. Bu açil grubunun büyük olması ile β-laktam halkasının penisilinaza dayanıklılığı sağlanır. Bazı bakteriler β-laktamazları oluşturabilirler. Bu bakteriler, penisilinle temas ettiklerinde söz konusu enzimler indüklenirler. Bu nedenle, β-laktamazın etkileyemeyeceği penisilin türevleri sentezlemek gerekir. Bazı bakteriler de amidaz enzimini üretebilirler. 6-APA’ya bağlı açil grubunu kopartırlar. Bazı bakteriler ise penisilini parçalamaksızın ona karşı rezistans oluşturabilirler. Bunların hücre duvarları penisilinle etkileşmemektedir. Penisilin türleri -Kısa etki süreli penisilinler: Penisilinaz ve amidaz tarafından veya mide pH’sında parçalanarak aktivite kaybına uğrarlar. Penisilin G vb. -Asid hidrolize dayanıklı penisilinler: Açil grubunu oluşturan karbonil grubuna α konumundan kuvvetli elektron çeken gruplar bağlanırsa asid hidrolize dayanıklı penisilinler elde edilir. Fenetisilin, propisilin vb. -Penisilinaza dayanıklı penisilinler: Penisilinazın β-laktama saldırmasını sterik olarak bir engel ile önlemek için açil grubuna büyük gruplar bağlanır. Nafsilin, metisilin, kloksasilin vb. -Geniş spektrumlu penisilinler: Aside dayanıklıdırlar, fakat penisilinaza dayanıklı değildirler. Ampisilin, amoksisilin vb. -Depo penisilinler: Penisilin G’nin karboksil grubu yoluyla bazı organik bazlarla oluşturdukları organik tuzlar, suda çok az çözünürler. Bu nedenle bu tuzlar I.M. enjeksiyonla verildiklerinde çok yavaş bir şekilde absorbe olurlar. Prokain penisilin, benzatin penisilin vb. Benzatin ve Klemizol’ün iki bazik köşesi olduğu için bunların bir molekülü ile iki Penisilin G molekülü tuz oluşturur. Prokain ile Penisilin G birer molekülleriyle tuz oluştururlar ( Benzatin-Penisilin G: PENADUR, RETARPEN, Prokain-Penisilin G: PRONAPEN, Klemizol-Penisilin G: ANTİPEN, HİSTAPEN). a) Doğal penisilinler Penisilin grubu antibiyotiklerin ilk örneği olan penisilin G, Penicillium notatum kültüründen izole edilmiş ve benzilpenisilin olarak isimlendirilmiştir.
N
SNH2
O
CH3
CH3H
HOOC 6-Amino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (6-APA) 6-Aminopenisilanik asid
1940-1954 Yılları arasında ilk elde edilen, klinik denemelerde ve tedavide kullanılan penisilinler, biyosentetik olarak elde edilen bileşiklerdir. Bu yıllarda penisilinin fenilasetik asid yan zincirindeki benzil grubu yerine çeşitli alkil ve aralkil grubu taşıyan birçok doğal penisilin hazırlanmıştır; bunlara “biyosentetik penisilinler” denir.
30
Biyosentetik penisilinler
N
SRCONH
O
CH3
CH3H
HOOC
Bileşik R Benzil penisilin+ (Penisilin G) 6-Fenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid KRİSTAPEN, BENZAPEN, DEVAPEN, İECİLLİNE, PENADUR, PRONAPEN
Fenoksimetil penisilin+ (Penisilin V) 6-Fenoksiasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid CLİACİL, PENOKSİL, PEN-OS
O
2-Pentenil penisilin+ (Penisilin F) 6-Butenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
CH3
Heptil penisilin+ (Penisilin K) 6-Hekzilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
CH3
4-Hidroksibenzil penisilin+ (Penisilin X) 6-(4-Hidroksifenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
OH
4-Amino-4-karboksibütil penisilin+ (Penisilin N) 6-(3-Amino-3-karboksi-propil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid NH2
HOOC
Alliltiyometil penisilin+ (Penisilin O) 6-(2-Propeniltiyo)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
CH2
S
p-Aminobenzil penisilin+ (Penisilin T) 6-(4-Aminofenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
NH2
Penisilin kimyası ve nomenklatür
NO
NO
N
O
ON
O
ON
S
ON
S
OKarbapenem Karbapenam Oksapenem Oksapenam Penem Penam
31
Penisilin Biyosentezi
OH
NH2 O
HOOC NH2
O OH
SH NH2 CH3
CH3
COOH
NH
SHNH2
HOOC
ONH
O CH3
CH3
COOH
N
S
O CH2OCOCH3
NH
ONH2
HOOC
COOH
N
S
O
CH3
CH3H
NH
ONH3
HOOC
OOC
N
S
O
CH3
CH3H
NH
O
R
HOOC
L-α-Aminoadipik asid
+
L-Sistein
+
L-Valin
Peptid sentetaz
* *
L-Tripeptid
Sefalosporin
siklaz
Sefalosporin C
Penisilin siklaz
+
-RCOOH veya RCONH2
Açil transferaz
b)Yarı sentetik penisilinler 6-APA’nın biyosentetik sentez yolu
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NH2
+Penisilin G veyaPenisilin V
Penisilin amidaz / NH3
6-APA
R-COOH
6-APA’nın sentetik sentez yolu
N
S
O
CH3
CH3
NH
O
COOH
N
S
O
CH3
CH3
N
COO
Cl
N
S
O
CH3
CH3
N
C4H9O
COOH
N
S
O
CH3
CH3
NH2
COOH
COOH
1) (CH3)2SiCl2
2) PCl5Si(CH3)2
2
C4H9OH H2O
+
32
Altıncı konumdan amin grubunun sübstitüe türevleri
N
SNH2
O
CH3
CH3H
HOOC
N
SRCONH
O
CH3
CH3H
HOOC
RCOOHN
SRCH2NH
O
CH3
CH3H
HOOC
RCH2X
RCHO
N
SRCH=N
O
CH3
CH3H
HOOC
6-Açil-APA 6-Alkil-APA
6-Alkil/ariliden-APA Bu üç türev içinde 6-açilaminopenisilanik asid (6-açil-APA) türevi antibakteriyel etkilidir. Bunun sonucu altı numaralı konumda açilamino temel yapısının bulunması aktivite için gereklidir. Penisilin V’nin oral yoldan daha etkili olduğu bulunduktan sonra molekülündeki benzil yapısındaki metilen grubu bir sübstitüsyonla daha etkili hale getirilerek fenetisilin+ [6-(α-fenoksi-α-metil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid] ve propisilin+ [6-(α-fenoksi-α-etil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid] sentezlenmiştir.
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
COCH
OR
R= H Penisilin VR=CH3 FenetisilinR=C2H5 Propisilin
Fenetisilin+ ve Propisilin+
O CH
COOH
R N
S
O
CH3
CH3
COOH
NH2
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NH
COCH
OR
ClCOOCH2CH(CH3)2
N(C2H5)3
+
R= CH3 FenetisilinR= C2H5 Propisilin
Penisilinaza dayanıklı ilk penisilinler
N
SRCONH
O
CH3
CH3H
HOOC
33
Bileşik R Metisilin+
6-(2,6-Dimetoksibenzamido)-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
OMe
OMe Nafsilin+
6-(2-Etoksi-1-naftil)karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid NAFCİL
OC2H5
İzoksazol türevi penisilinaza dayanıklı penisilinler
NO
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
CO
CH3R2
R1
Bileşik R1 R2 Oksasilin+
6-(5-Metil-3-fenil-4-izoksazolil)karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
-H
-H
Kloksasilin+
6-[5-metil-3-(2-klorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
-H
-Cl
Dikloksasilin+
6-[5-metil-3-(2,6-diklorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
-Cl
-Cl
Flukloksasilin+
6-[5-metil-3-(2-kloro-6-florofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid FİLİX, FLOKSİN
-F
-Cl
Metisilin+, Nafsilin+ ve Oksasilin+
N
SNH2
O
CH3
CH3H
HOOC
OMe
OMe
COCl
OC2H5
COCl
NO
COCl
Metisilin
Nafsilin
Oksasilin
34
Oksisilin grubu asidlerin hazırlanması şöyle yapılır:
R1
R2
CHO H2N-OH
R1
R2
CH=N-OH Cl2
R1
R2
C=N-OHCl
H3CCOCH2COOC2H5
NaOCH3
NO
R2
R1 COOC2H5
CH3 NaOH
SOCl2N
O
R2
R1CH3
COCl
Benzilpenisilinde metilen grubunun sübstitüsyonu için uygun diğer olasılıklar alkilasyon, aminasyon, hidroksilasyon, karboksilasyon ve halojenizasyon olarak sayılabilir.
CH
CO
NH2
CH
CO
R
CH
CO
OHCH
CO
X
BenzilpenisilinAminasyon Karboksilasyon
Hidroksilasyon HalojenasyonAmpisilin R:COOH, KarbenisilinR:SO3H, Sulbenisilin
Karboksil ve sülfonik asid sübstitüe türevler
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
COCH
RR1
Bileşik R R1 Karbenisilin+
6-(2-fenil-2-karboksi)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid GEOPEN
-COOH
Tikarsilin+
6-[2-(3-tiyenil)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid TİMENTİN
S
-COOH
Karfesilin+
6-(2-fenil-2-fenoksikarbonil)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
-COOC6H5
Karindasilin+
6-[2-(2,3-dihidroinden-5-il)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
-COOH
Sulbenisilin+
6-(2-fenil-2-sülfo)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-aza bisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
-SO3H
35
Karbenisilin+ ve Tikarsilin+
Ar CH COOH
COORSOCl2 Ar C
HCOORCOCl
N
S
O
CH3
CH3H
NH
COCH
ArCOOR
NaOOCNaHCO3N
S
O
CH3
CH3H
NH
COCH
Ar
NaOOC
COONa
6-APA
Ar: Fenil KarbenisilinAr: 3-Tiyenil Tikarsilin
Sulbenisilin+
CH2COOH
SO3
CHCOOHSO3H
SOCl2CHCOCl
SO3H NaHCO3
6-APASulbenisilin
Karfesilin+
CH COCl
COONaHCO3
6-APAKarfesilin
C-6 sübstitüe türevler Temosilin+ 6-[2-karboksi-2-(3-tiyenil)asetamido]-6-metoksi-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
SN
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
COCH
COOH
OMe
Aminopenisilinler
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
COCH
RNH2
Bileşik R Ampisilin+ 6-(2-Amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid ALFASİLİN, AMPİSİNA, MAKROSİLİN, NEGOPEN, NEOSİLİN, PENBİSİN, SİLİNA, AZOSİLİN
Amoksisilin+ 6-[2-Amino-2-(4-hidroksifenil)]asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid ALFOXİL, AMOKSİLİN, AMOKSİNA, AMOSİN, DEMOKSİL, LARGOPEN, MOKSİLİN, REMOXİL
OH
Episilin+ 6-[2-Amino-2-(1,4-siklohekzadien-3-il)]asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
36
Siklosilin+ 6-(1-Amino-1-siklohekzil)karbamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
CONH2
Ampisilin+, Amoksisilin+ ve Episilin+
CH
R COONaNH2
H3CCOCH2COOCH3CH
R COONaNH
CH3 CH
COOCH3
ClCOOCH3/N(C2H5)3
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
COCH
RNH26-APA/NaHCO3
Siklosilin+
COOH
NH2
COCl2
NH
O
O
O
6-APA Siklosilin
Aminopenisilinlerin ön ilaç türevleri Amin grubu üzerinden hazırlanan türevler (açilüreido penisilinler)
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NH
COCH
NHR1
C-RO
Bileşik R R1 Apalsilin+
6-[2-[[(4-hidroksi-1,5-naftiridin-3-il)karbonil]amino]-2-fenil] asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
N
NOH
-H
Azlosilin+ 6-[2-[[(2-okso-1-imidazolidinil)karbonil]amino]-2-fenil] asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
NH N
O
-H
Mezlosilin+ 6-[2-(3-metilsülfonil-2-okso-1-imidazolidinilkarboksamido)-2-fenil]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid BAYPEN
N N
O
CH3-SO2
-H
Piperasilin+ 6-[2-(4-etil-2,3-diokso-1-piperazinilkarboksamido)-2-fenil] asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid PİPRAKS, TAZOCİN
N NH5C2
O O
-H
Aspoksisilin+ 6-[2-[2-amino-3-(metilkarbamoil)propiyonamido]-2-(4-hidroksifenil)]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
CH3 NH
ONH2
-OH
37
Apalsilin+
N
NOH
COOH ClCOOC2H5/TEA
Ampisilin /TEAApalsilin
Azlosilin+ ve Mezlosilin+
RN NH
OCOCl2 RN N-COCl
O
Ampisilin/TEAN
S CH3CH3
COOH
NH
COCH
NHCON
N
O
R
R: H AzlosilinR: CH3SO2 Mezlosilin
Piperasilin+
N NCH3CH2 COCl
O O
Ampisilin / TEAPiperasilin
CH
COOHNH2
TEA N NCH3CH2
O O
CO NH
CH COOH
ClCOOC2H5 / TEA
+
Karboksil grubu üzerinden hazırlanan türevler (diester ön ilaçlar)
N
S
O
CH3
CH3
NH
COCH
NH2
COOR Bileşik R Bakampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil ester BACAMPİL, BAKAMSİLİN, PENBAK
CH
OCH3 O
OC2H5
Talampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranil ester
O
O Pivampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (2,2-dimetil-1-oksopropoksi)metil ester
CH2OCOC(CH3)3
Lenampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil ester
O O
O
CH3
38
Bakampisilin+
N
S
O
CH3
CH3
COOK
NH
COCH
N3
CH3
Cl OCOOC2H5
COOCH3
OCOOC2H5
H2/Pd-CBakampisilin
Diğer modifiye penisilinler
Bu konuda yapılan en önemli araştırmalar, penam yapısındaki β-laktam temel fonksiyonu korunarak yapılan modifikasyonlarla ulaşılan türevlerdir. Bu modifikasyonlar şöylece özetlenebilir:
N
S
O
CH3
CH3
COOH
4
1 2
356
7
-Karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesi (izopenamlar) -Dört numaralı konumdaki kükürt atomu yerine metilen ve oksijen getirilmesi “-CH2-“ karbapenam ve karbapenem “-O-“ oksapenam=klavam -C-2, C-3 arası çifte bağ içeren türevlerin oluşturulması (penemler) İzopenam bileşikleri
Bunlar karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesiyle elde edilen bileşiklerdir. Gram(-) bakterilere karşı yüksek etkilidirler. Ayrıca β-laktamaz’a karşı da penam türevlerine göre daha dayanıklıdırlar. Bu gruptan iki örneğin klinik denemeleri devam etmektedir. Karbapenam ve karbapenem penisilinler Tiyenamisin+ 3-[(2-aminoetil)tiyo]-6-(1-hidroksietil)-7-okso- 1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid
NCOOHO
CH3
OH
SNH2
İmipenem+ 6-(1-hidroksietil)-3-(2-iminometilaminoetiltiyo)-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid İmipenem-silastatin: TİENAM
NHN
NCOOHO
CH3
OH
SH
Silastatin+
7-[(2-amino-2-karboksietil)tiyo]-2-[[(2,2-dimetil siklopropil)karbonil]amino]-2-heptenoik asid
CH3
CH3
ONH
COOHS
NH2
COOH
39
Meropenem+
6-(1-hidroksietil)-3-[5-(dimetilaminokarbonil) pirolidin-3-il]tiyo-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0] hept-2-en-2-karboksilik asid MERONEM
NHN
COOHO
CH3
OH
S CON(CH3)2
Oksapenam türevleri ve β-laktamaz inhibitörleri
1976 yılında Streptomyces clavuligerus kültüründen elde edilen klavulanik asid β-laktamaz inhibitörü olarak kliniğe girmiştir. Penisilini hidroliz eden enzimler, özellikle penisiline direnç kazanan bakteriler tarafından salgılanır. Bunlara “penisilinaz” veya “β-laktamazlar” denir. Laktamazlar, alkali ortamdaki hidrolitik reaksiyonlara benzer şekilde β-laktam grubu antibiyotiklerin laktam yapısını açarak penisilloik asid oluşmasına neden olur.
Bakterilerde, β-laktam antibiyotiklerine direnç gelişmesinin en önemli nedeni, β-laktamaz salgısının indüklenmesidir. Bu olay, klinik açıdan çok önemlidir. β-Laktamaz enzimi, kromozomlardaki genetik şifre veya dirençli plazmid oluşumuyla ortaya çıkar. β-Laktamazlar Sykes ve Matthew tarafından aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır:
Kromozomal β-laktamazlar a) Tip-I laktamazlar, sefalosporinlere etkilidir. b) Tip-II laktamazlar, penisilinlere etkilidir. c) Tip-IV laktamazlar, hem penisilin hem de sefalosporinlere etkilidir. Rezistans-plazmid β-laktamazlar a) Tip-III laktamazlar, penisilin, sefalosporin ve monobaktamlara etkilidir. b) Tip-V laktamazlar, penisilin, sefalosporin, monobaktam ve izoksazolil penisilinlere
etkilidir. Gram(+) bakteriler, sitoplazmada sentezlenen β-laktamazı salgılarken, Gram(-)
bakterilerde β-laktamaz ancak bakteri hücresinin parçalanması halinde salgılanır veya ortama dökülür. Penisilin türevlerinin β-laktamaza karşı dirençleri β-laktam halkasının sterik yönden korunması veya ilacın β-laktamaza spesifik etkili bir bileşik ile kombine edilmesi ile sağlanır. Bu bileşiklerden en önemlileri aşağıdaki tabloda verilmiştir.
Bileşik Formül Kullanılış Klavulanik asid+ 3-(2-Hidroksietilen)-7-okso-4-oksa-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid N
O
O COOH
OH
Amoksisilin ve tikarsilinle kombine kullanılır.
Sulbaktam+ 7-Okso-3,3-dimetil-4-tiya-1-azabisiklo [3.2.0]heptan-2-karboksilik asid-4,4-dioksit PRİMASEF, SULPERAZON N
S
COOH
CH3
CH3
O
O O
Ampisilinle kombine edilir.
Tazobaktam+ 3-Metil-7-okso-3-[(1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid-4,4-dioksit
NN
N
N
S
COOH
CH3
O
O O
Ampisilin ve piperasilinle kombine edilir
40
BRL-42715 6-(1,2,3-Triazol-4-il)metilen-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid
NN
N
N
S
COOHO
H
Amoksisilin-klavulanik asid kombinasyonu = Ko-Amoksilav AMOKLAVİN, AMOKSİLAV, AUGMENTİN, BİOMENT, CROXİLEX, KLAMOKS, KLAVUNAT, KLAVUPEN Tikarsilin-klavulanik asid kombinasyonu TIMENTIN Ampisilin-Sulbaktam kombinasyonu = Sultamisilin ALFASİD, AMPİSİD, COMBİCİD, DUOBAK, DUOBAKTAM, DUOCİD, DUOSİLİN, NOBECİD, SULBAKSİT, SULCİD, SULTASİD, SULTİBAC Piperasilin-Tazobaktam kombinasyonu TAZOCIN Sulbaktam+
N
S
COOH
CH3
CH3
O
O O
BrBr
N
SNH2
O
CH3
CH3H
HOOC
NaNO2/HClN
S
O
CH3
CH3H
HOOC
NN
N
S
O
CH3
CH3H
HOOC
BrBr
Br2
KMnO4
N
S
COOH
CH3
CH3
O
O O
H2/Pd-C
+
Penemler Bunlar, 2-3 nolu karbon atomları arasında çifte bağ içeren bileşikler olup karbapenemlerden farklı olarak dört numaralı konumda kükürt atomu içerirler. Sultamisilin+ (Sulbaktam-ampisilin çift esteri)
N
SN
S
O
CH3
CH3
COO
NH
COCH
NH2
CH2
OO O
O O
6-(aminofenilasetilamino)-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid [(3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-il)karboniloksi]metil ester S,S-dioksit
41
1.2. Sefalosporinler
β-laktam antibiyotikleri içinde bir diğer önemli grubu sefalosporinler oluşturmaktadır. Sefalosporin C ilk defa 1945 yılında bulunmuş, 1950 yılında G.Rotzu tarafından Cephalosporium acremonium kültüründen elde edilmiştir. Daha sonra 1971 yılında sefamisin ve 1984 yılında sefabazin izole edilmiştir. Bu bileşiklerden hareketle yarı sentetik sefalosporin türevleri hazırlanmıştır.
N
S
CH2OCOCH3
COOHO
NH
COCH
NH2
COOH
Sefalosporin C 7-[2-(3-amino-3-karboksipropil)asetamino]-3-asetoksimetil-8-
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid Yapı ve Nomenklatür Sefalosporinler, β-laktam ve 1,3-tiyazin halkalarının kondensasyonu ile oluşmuş, 5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]oktan temel yapısı taşırlar. Bu yapı 2 ve 3 numaralı konumları arasında çift bağ taşır ve penisilinlerden farklı olarak bir doymamış grup vardır. Bu nedenle 5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en olarak adlandırılır. Genelde sefalosporin halka sistemleri, beşinci konumdaki kükürt atomunun izosterleriyle değiştirilecek olursa;
N
X
O 1 23
4
56
78
X: -CH2- Karbasefam (1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) X: -S- Sefam (5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) X: -O- Oksasefam (5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on) Doğal sefalosporinlerde temel yapı;
N
S
CH2OCOCH3
COOHO
NH2
7-amino-3-asetoksimetil-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid 7-Amino sefalosporik asid (7-ACA) 3-Asetoksi grubunun hidrojen ile yer değiştirmesiyle 7-ADCA yapısı oluşur.
N
S
COOHO
NH2
CH3
7-amino-3-deasetoksisefalosporik asid (7-ADCA)
a) Sefem grubu sefalosporinler
Bilindiği gibi 7-ACA’nın yedinci konumda amin, üçüncü konumda asetoksimetil ve ikinci konumda karboksil grupları olmak üzere üç fonksiyonel grubu türevlemeye açıktır.
42
7-Amino grubunun sübstitüsyonu Bu grup üzerinden yürütülebilecek reaksiyonlar üç şekilde yapılır. -Açilasyon, -Alkilasyon, -Aldehid kondensasyonu ile Schiff bazı (azometin) oluşumu 3-Asetoksimetil grubunun sübstitüsyonu Asetoksimetil grubu yerine getirilecek sübstitüentler -3-bromometil -3-karbamoiloksimetil -3-aminometil -3-metil -3-hidroksi ve kloro -3-alkil/aril merkaptometil -3-hidroksimetil -3-metilen 2-Karboksi grubunun sübstitüsyonu Karboksil grubunun esterleştirilmesi Sefalosporinlerin Sınıflandırılmaları 1. β-Laktamaza karşı dayanıksız parenteral türevler (temel sefalosporinler) 2. β-Laktamaza karşı dayanıklılığı artırılmış parenteral türevler ( geçiş sefalosporinler) 3 β-Laktamaza karşı dayanıklı ve anaerob bakterilere etkili parenteral türevler (anaerob sefalos.) 4. β-Laktamaza karşı dayanıklı geniş spektrumlu parenteral türevler (geniş spektrumlu sefalosp.) 5. β-Laktamaza karşı dayanıksız oral türevler (eski oral sefalosporinler) 6. β-Laktamaza karşı dayanıklı oral türevler (yeni oral sefalosporinler) Klinikte kullanılan sefem grubu sefalosporinler
N
S
COOHO
NH
COR
R1
Bileşik R R1
Temel sefalosporinler Sefalotin+
3-Hidroksimetil-7-[2-(2-tiyenil) asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O-asetat KEFLİN
S
-CH2OCOCH3
Sefaloridin+ 3-Piridinyummetil-7-[2-(2-tiyenil) asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
S
N+
Sefazolin+ 3-[(5-Metil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo metil]-7-[2-(1H-tetrazol-1-il)aset amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFAMEZİN, CEFOZİN, CEZOL, SEFAMAX, MAKSİPORİN, SEFAZOL, EQIZOLIN, İESPOR
NNN
N
S
NN
CH3
CH2S
43
Sefasetil+
3-Hidroksimetil-7-(2-siyanoaset amido)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O-asetat
NC-CH2-
-CH2OCOCH3
Sefapirin+ 3-Hidroksimetil-7-[2-((4-piridil)tiyo) asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilik asid O-asetat
N SCH2
-CH2OCOCH3
Geçiş sefalosporinler Sefamandol+ 3-[(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] metil-7-[2-hidroksi-2-fenilaset amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
CH
OH
NN
NN
CH3
CH2S
Sefuroksim+ 3-Karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)-2-(metoksiimino)asetilamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid AKSEF, CEFAKS, MULTİSEF, ZİNNAT
ON OMe
-CH2OCONH2
Sefotiyam+ 3-[1-(2-Dimetilamino)etil-1H-tetrazol-5-il]tiyometil-7-[2-(2-amino-5-tiyazolil)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
S
N
NH2
NN
NNCH2S
CH2CH2N(CH3)2
Anaerob sefalosporinler(7-metoksisefalosporinler) Sefoksitin+ 3-karbamoiloksimetil-7-metoksi-7-[2-(2-tiyenil)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MEFOXİN
S
-CH2OCONH2
7.konumda –OCH3
Sefotetan+ 3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] metil-7-metoksi-7-[4-(2-amino-1-karboksi-2-oksoetiliden)-1,3-ditietan -2-il]karboksamido-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
S
S
NH2
O
HOOC
NN
NN
CH3
CH2S
7.konumda -OCH3
Geniş spektrumlu sefalosporinler Sefotaksim+ 3-asetoksimetil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid BETAKSİM, CLAFORAN, DEFORAN, DOKSETİL, SEFAGEN, SEFOKSİM, SEFOTAK, TAXOCEF
S
N
NH2
N OMe
-CH2OCOCH3
44
Seftizoksim+ 7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-aza bisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFIZOX
S
N
NH2
N OMe
-H
Sefodizim+ 3-(5-karboksimetil-4-metiltiyazol-2-il)tiyometil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MODİVİD
S
N
NH2
N OMe
S
N CH3
CH2COOHCH2S
Sefiksim+ 3-vinil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(karboksimetoksi)imino]asetilamino-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid SUPRAX, ZİMAKS
S
N
NH2
NOCH2COOH
-CH=CH2
Seftriakson+ 3-[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-1,2,4-triazin-3-il)tiyometil]-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid BAKTİSEF, CEFADAY, CEPHAXON, DESEFİN, FORSEF, ROCEPHİN, UNACEFİN, NOVOSEF
S
N
NH2
NOMe
N
N
NCH3 OH
OCH2S
Seftazidim+
3-piridinyummetil-7-[2-[2-amino-4-tiyazolil)-2-[(1-karboksi-1-metil etoksi)imino]asetilamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid FORTUM, İESETUM, ZIDIM
S
N
NH2
NO
COOHCH3
CH3
N+
Sefepim+
3-(1-metilpirolidinyum)metil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MAXIPIME, UNİSEF
S
N
NH2
NOMe
NCH3
+
Sefoperazon+ 3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] metil-7-[2-((4-etil-2,3-diokso-1-piperazinil)karboksamido)-2-(4-hidroksifenil)asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFOBID, PRİMASEF, SULPERAZON
NN CH
NH
CO
OO
C2H5
OH
NN
NN
CH3
CH2S
45
Eski oral sefalosporinler Sefaleksin+ 3-metil-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid MAKSİPOR, SEF, SEFPORİN
CH
NH2
-CH3
Sefaklor+
3-kloro-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CECLOR, KEFSİD, LOSEFAR
CH
NH2
-Cl
Sefradin+ 3-metil-7-(2-amino-2-(1,4-siklohekza dien-3-il)asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid SEFRİL
CH
NH2
-CH3
Sefadroksil+ 3-metil-7-(2-amino-2-(4-hidroksi fenil)asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabi siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid CEFRADUR, DURİCEF
CH
NH2
OH
-CH3
Sefaloglisin+
3-asetoksimetil-7-(2-amino-2-fenil asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
CH
NH2
-CH2OCOCH3
Yeni oral sefalosporinler Sefuroksim aksetil+ 3-karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)-2-(metoksiimino)asetilamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid 1-asetiloksi etil esteri AKSEF, CEFAKS, CEFATİN, ORACEFTİN, SEFAKTİL, SEFUROKS, ZİNNAT
COO CH
OCOCH3
CH3
N
S
O
NH
CO
CH2OCONH2
ON OMe
Sefprozil+ 3-(1-propenil)-7-[2-amino-2-(4-hidroksifenil)asetamino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid SEROZİL
N
S
O
NH
COCH3
COOH
NH2
OH
Sefditoren pivoksil+ 2,2-Dimetilpropiyoniloksimetil 7-[2-(2-aminotiyazol-4-il)-2-metoksiiminoasetamido]-3-[2-(4-metiltiyazol-5-il)etenil]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat SPECTRACEF
N
SS
N
N
S
COOCH2OCOC(CH3)3
CH3
O
NH
O
N
OMe
NH2
46
Sefalosporinler ısı ve pH değişikliklerine oldukça dayanıklıdırlar. Bu nedenle, türevlendirme daha kolay yapılabilir. Pek çok türev için başlangıç maddesi olan 7-ACA, Sefalosporin C’den hareketle elde edilir. 7-ADCA’nın eldesi ise penisilin türevlerinden hareketle yapılır.
7-ACA sentezi
Sefalosporin CAmidaz/NH3
7-ACA Temel sefalosporinlerin sentezi
RCOClNaHCO3
Bu3N
N
S
COOHO
NH
COR
CH2OCOCH3
NüN
S
COOHO
NH
COR
CH2Nü
R
SN
NNN
N
O
ClCl-CH2CN
N
SCH2
Nü:N S
NN
CH3SH
7-ACA
b) Oksasefem grubu sefalosporinler
Latamoksef+=Moksalaktam+
3-[(1-Metiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-karboksi-2-(4-hidroksifenil)asetamino]-8-okso-5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
NN
NN
CH3
N
O
COOH
SO
OMeNH
O
COOHOH
Flomoksef+
3-[(1-Etiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-(diflorometilmerkaptoksi)asetamino]-8-okso-5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
F2CHS
NN
NN
C2H5
N
O
COOH
SO
OMeNH
O
c) Karbasefem grubu sefalosporinler Lorakarbef+ LORABİD 3-kloro-7-(2-amino-2-fenil)asetamido-8-okso-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
NCl
COOHO
NH
COCH
NH2
47
1.3.Dejenere penisilinler Bu sınıfı 2 gruba ayırmak mümkündür.
a) Nokardisinler Monosiklik β-laktam antibiyotiklerinden olan ve Nocardio uniformis kültüründen izole
edilen ve yapısı aydınlatılan ilk dejenere penisilinlerden biri Nokardisin-A ‘dır. Klinikte kullanılmamaktadır.
b) Monobaktamlar (1-azasiklobutanonlar)
Aztreonam+ AZACTAM 2-[[[1-(2-amino-4-tiyazolil)-2-[(2-metil-4-okso-1-sülfo-3-azetidinil)amino]-2-oksoetiliden] amino]oksi]-2-metilpropanoik asid
NS
N
NH2
CONHN
CH3
SO3HOO
CH3CH3
COOH 2. Aminoglikozid antibiyotikleri İnfeksiyon hastalıkların tedavisinde aminoglikozid antibiyotiklerin önemli yeri vardır. Bu grubun ilk üyesi 1943 yılında izole edilip yapısı açıklanan streptomisindir. Hem Gram(-) hem Gram(+) bakterilere karşı gösterdikleri etkileri ile geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Bakteri ribozomlarının 30-S alt birimini etkileyerek protein biyosentezini inhibe ederler. Bakterisid etkili antibiyotiklerdir. Aminoglikozid antibiyotiklerde temel yapı aminosiklitol (aminosiklohekzanol) dur. Aminosiklitol ile aminoozlar ozit bağı denilen glikozidik bağlarla bağlıdırlar. Onun için bu grup antibiyotikler “aminosiklitolglikozidleri antibiyotikler” olarak da tanımlanırlar. Bu durumda bir siklitol ve bir sakkaritten oluşmuş moleküller anlaşılmaktadır. Bu grup antibiyotikler, fonksiyonel grup olarak amin ve hidroksil grupları içeren bileşiklerdir. Bu grup antibiyotiklerde bulunan sakkaritler çok değişken olmakla beraber aminosiklitoller dört değişik yapıdadırlar: Streptamin, streptidin, 2-deoksistreptamin ve fortamin.
OH OH
NHROHRHN
OH
NH2
NHStreptidin
OH OH
NH2NH2
OHOH
OH
OH
OMe
NH2
NH-CH3
R= H StreptaminR=
2-Deoksistreptamin Fortamin
1 13 3
1
4
Streptomyces türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (streptomycin, neomycin gibi) “ycin” son eki ile biterken, Micromonospora gibi diğer mikroorganizma türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (gentamicin, amikacin, netilmicin gibi) “icin” son eki ile verilir.
a) Streptidin grubu antibiyotikler Streptomisin+ STREP DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE
48
Streptomyces griseus’tan izole edilen Penisilin G’den sonra tedaviye sokulan ikinci antibiyotiktir. Streptidin ve ona 4 numaralı konumdan glikozidik bağ ile bağlı disakkaritden oluşmuştur.
O
NH CH3
OH
OHCH2OH
O
CH3
OH O
CHO
OOH
OHNH
NHNH2
NH
NH
NH2
OH
b) Deoksistreptamin grubu antibiyotikler Neomisin+ CEBEMYXİNE, CORMİSİN, MİNADERM, NEOSPORİN, THİOCİLLİNE Paromomisin+ Neomisin Streptomyces fradiae’dan elde edilir. Aminosiklitol olarak 2-deoksistreptamin
taşır. Bu aglukon dört ve beş numaralı konumundan aminosakkaritler ile glikozitleşmiştir.
O
O
OH
HOCH2
O
OHOH
NH2CH2
NH2
OO
OH NH2
NH2O
CH2X
OH
OHNH2
X= OH Neomisin E (Paromomisin)X= NH2 Neomisin C
c) 4,6-Disübstitüe-2-deoksistreptamin aminoglikozid grubu
Bu grupta pseudotrisakkarit yapısında başlıca önemli antibiyotikler olarak kanamisin,
dibekasin, gentamisin, tobramisin ve amikasin yer alır.
OR1
R3 R4
CH2
R2
OH
NH2
NH2
OOH
CH2OR5
OHNH2
OO
Bileşik R1 R2 R3 R4 R5 Kanamisin+ -OH -NH2 -OH -OH -H Dibekasin+ -NH2 -NH2 -H -H -H Gentamisin+ -NH2 -NH-CH3 -H -H -H Tobramisin+ -NH2 -NH2 -H -OH -H Kanamisin: KANAMYCİN-İE
49
Gentamisin: GARAMYCİN, GENMİSİN, GENTA, GENTAGUT, GENTAMİN, GENTHAVER, GENTREKS, GETAMİSİN, GETASİN, OTOMYGEN, SEPTOPAL Tobramisin: THİLOMAXİNE, TOBRASED, TOBREX, NEBCİN, TOBEL, TOBSİN Amikasin+ AMİKLİN, AMİKETEM, AMİKOZİT, MİKASİN
OO
OHOH
OH
NH2
OOH
NH2 O
NH
ONH2
OH
OHOH
OH
NH2
Sisomisin+ ve Netilmisin+ NETROMYCİN
OCH
R2R1
NH2
OH
NH2R3HN
O
OOH
CH3
NHCH3
OHO
Bileşik R1 R2 R3 Sisomisin -NH2 -H -H Netilmisin -NH2 -H C2H5 3. Tetrasiklinler
Penisilin ve streptomisin’den sonra 1947 yılında tedaviye sokulan klortetrasiklin ile tanınan bir antibiyotik grubudur. Streptomyces aurefaciens kültürünün sekonder metaboliti olarak elde edilmiştir.
OCONH2
OH
OHOOH
N(CH3)2
OH
1 2
35
4
678
9 10 11 12
Bileşik 7 6β 6α 5β 5α Tetrasiklin+ -H -CH3 -OH -H -H Oksitetrasiklin+ -H -CH3 -OH -OH -H Klortetrasiklin+ -Cl -CH3 -OH -H -H Doksisiklin+ -H -CH3 -H -OH -H Minosiklin+ -N(CH3)2 -H -H -H -H Tetrasiklin DEVASİKLİN, TETRA, TETRALET, TETRAMİN, İMEX, VİTASİLLİN 4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftasen karboksamid
50
Oksitetrasiklin GEOTRİL, HEKSA, POLİMİSİN, TERRAMYCİN, NEOCOL, SEKAMİSİN Doksisiklin DOKSİN, MONODOKS, TETRADOKS Yapı-Etki İlişkileri: 1. Tetrasiklinlerde 4 nolu konumdaki dimetilamino grubu düzlemin altındadır. Tetrasiklinler pH=4-8 gibi asidik ortamda epimerizasyonla epitetrasiklinlere dönüşürler. Epimerizasyonla aktivite %5’e kadar düşer. 2. Kuvvetli asid ve bazlar 6 nolu konumda hidroksil grubu içeren tetrasiklinlere etki ederek halka değişimine dolayısıyla aktivite kaybına yol açarlar. 3. A halkasının (karboksamidi taşıyan halka) aromatize olması halinde aktivite azalır. 4. 12 nolu konumdaki –OH grubunun ayrılması durumunda inaktif bileşikler oluşur. 5. 2 nolu konumdaki karboksamid grubu aktivite için şarttır. 6. 6 nolu konumdaki –CH3 grubu yerine daha uzun zincirli alkil kökünün getirilmesi aktiviteyi azaltır. 7. Aktivite için ana yapı olan oktahidronaftasen halkası mutlaka gereklidir. Halkalardan herhangi birinin yarılması veya parçalanması aktiviteyi ortadan kaldırır. 8. Tetrasiklinler Mg, Ca, Fe gibi metallerle stabl kelat kompleksleri oluştururlar. Bu komplekslerde absorbsiyon azaldığı için etkide de azalma görülür. 4. Makrolid antibiyotikler
İlk defa 1952 yılında bazı Streptomyces türlerinin sekonder metabolitleri olarak 12-16 üyeli halkalı lakton antibiyotikler izole edilmiştir. Bu grubun ilk ve en önemli üyesi eritromisin’dir. Streptomyces eritreus kültüründen izole edilmiştir. Makrolid antibiyotikleri 12, 14, 16 üyeli halkalı laktonlar olmak üzere üç grupta incelemek mümkündür.
a) Onikili üyeli lakton içeren makrolidler Metimisin ve neometimisin bu gruptadır. Bu bileşiklerin antibakteriyel etkisinin zayıf
olması nedeniyle klinik önemleri yoktur. b) Ondört üyeli lakton içeren makrolidler Bu grubun ilk örneği olan eritromisin, aynı zamanda en önemli üyedir.
OCH3
OHCH3
OR
O
CH3
N(CH3)2O O
OCH3
O
H3C-H2C
CH3
R1OH
CH3
OCH3
OHCH3
CH3
46
10
Bileşik R R1 Eritromisin A -CH3 -OH Eritromisin B -CH3 -H Eritromisin C -H -OH Eritromisin D -H -H
51
Eritromisin+ AKNİLOX JEL, BENZAMYCİN GEL, ERYACNE JEL, ERYTHROCİN, ERİMİCİN, ERİTRO, ERİTROSİF Roksitromisin+ (Eritromisin’in 10. konumu) REMORA, RİTOSİN, ROKSİMİN, ROKSOLİT, RULİD
N OCH2OCH2CH2OCH3 Klaritromisin+ (Eritromisin’in 7. konumundaki –OH yerine –OCH3) CLARİCİDE, DEKLARİT, HELİPAK, KLACİD, KLAROLİD, KLAROMİN, KLAX, LARİCİD, MACROL, UNİKLAR Azitromisin+ (11-aza-11-metil-10-deoksi-homoeritromisin) AZACİD, AZELTİN, AZİTRO, AZİTROTEK, AZOMAX,AZRO, TREMAC, ZİTROMAX, ZİTROTEK
NCH3
CH3
CH3
OH
CH3
OHOH
CH3
c) Onaltı üyeli lakton içeren makrolidler Lökomisin Streptomyces kitasatoeusis’ten, spiramisin Streptomyces ambofacieus’tan
izole edilmiştir. Spiramisin+ ROVAMYCİNE
d) Polien makrolidler Amfoterisin B, nistatin ve natamisin bu gruptandır. Bu bileşikler, antibakteriyel
etkilerinden çok antifungal etkileri nedeniyle klinikte kullanılmaktadır. Antifungal ilaçlar konusunda ele alınmıştır.
e) Ansamisin grubu
Rifamisin RİFOCİN, RİF Rifampisin RİFADİN, RİFCAP, RİFEX
Ketolidler Telitromisin+ KETEK
NN
N
O
O
CH3 MeO
CH3
O
OHN
CH3CH3
CH3
CH3
O
CH3
OC2H5
CH3O
O
N
52
5. Polipeptid antibiyotikler Bu grup bileşikler, peptid ve glikopeptid yapısına sahip polipeptid antibiyotiklerdir.
Polimiksin+ CEBEMYXİNE, GEOTRİL, HEKSA, NEOSPORİN, OFTALMİX, OFTALMOTRİM, POLİMİSİN, POLYCİLLİNE , POLYTRİM, TERRAMYCİN Viomisin+ Kapreomisin+ Basitrasin+ THIOCİLLİNE Tirosidin+
Gramisidin+ NEOSPORİN Vankomisin+ VANCOCİN, VANCOMYCİN, VANCORİN, VANKOMİSİN Taykoplanin+ TARGOCİD Ristosetin+
6. Linkozamid grubu antibiyotikler Linkomisin+ Metil 6,8-dideoksi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]amino]-1-tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid İNCOSİLİN, LİNCOCİN, LİNKOLES, LİNKOMİSİN, LİNKOSOL, LİNOSİN Streptomyces lincolnensis’ten izole edilmiştir.
N
CH3CH3
O
SCH3
OH
OHOH
NH
O
CHOH
CH3
Klindamisin+ Metil 6,7,8-trideoksi-7-kloro-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]
amino]-1-tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid CLAMİNE-T, CLEOCİN, CLİN, KLİNDAN, KLİNDAVER, KLİNOKSİN, KLİTOPSİN, MENEKLİN
N
CH3CH3
O
SCH3
OH
OHOH
NH
O
CH
CH3
Cl
7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler Kloramfenikol 1947 yılında Streptomyces venezuelae kültüründen izole edilmiştir. Günümüzde sentetik olarak hazırlanmaktadır. Oldukça geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu gruptaki diğer antibiyotikler tiyamfenikol ve azidamfenikol’dür. Kloramfenikol 2 yöntemle elde edilmektedir. -Parke-Davis yöntemi -Boehringen-Mannheim yöntemi
53
Bileşik Formülü Kloramfenikol+
D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid ARMİSETİN, KEMİCETİNE, KLOROSÜKSİNAT, VİKLORİN, MİNADERM, KORTİGUT, CEBENİCOL
OH
NHO2N
ClO
Cl
OH
Tiyamfenikol+
D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-metilsülfonilfenil)etil]asetamid TİAMYCİN, TİOFEN, URFAMYCİN
OH
NHH3CO2S
ClO
Cl
OH
Azidamfenikol+ D-threo-2-azido-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid
OH
NH
O
OH
N3
O2N
Yapı-Etki İlişkileri: 1. Bileşiğin 4 nolu konumundaki nitro grubu antimikrobiyal aktivite için gereklidir. Nitro grubu yerine CN, CONH2, SO2NHR, NH2, OH, NHR, NR2, Br, Cl, I, F ve SO2R gibi grupların gelmesi aktivite kaybına neden olur. Ancak –CH2SH ve CH3SO2– gruplarının gelmesi ile oluşan bileşiklerdeki antimikrobiyal aktivite ana bileşik kadar yüksektir. 2. NO2 grubunun yerinin değiştirilmesi de aktivite kaybına neden olur. 3. Aktivite için fenil halkası önemlidir. Bu halka yerine getirilen diğer aromatik, alisiklik halkalar antimikrobiyal etkinliğin kaybına neden olmaktadır. Nitrotiyenil halkası varlığında kloramfenikolden daha az bir aktivite saptanmıştır. 4. Bileşiğin 4 stereoizomerinden sadece D(-)threo izomeri aktiftir. 5. Primer alkol grubuda aktivitede söz sahibi olup yerine alkil grubu getirilmesi sonucu aktivitenin düştüğü tespit edilmiştir. 6. Dikloroasetil grubunun diğer açil grupları ile değişmesi halinde aktivitenin azaldığı gözlenmiştir. Kloramfenikol+ Parke-Davis yöntemi
NO2
COCH3
Br2
NO2
COCH2Br
(CH2)6N4
(CH3CO)2O
NO2
COCH2NHCOCH3
HCHO
NO2
CO CH
CH2OH
NHCOCH3
Al[OCH(CH3)2]3
NO2
CH CH
CH2OH
NHCOCH3OH
NO2
CH CH
CH2OH
NH2OH
Cl2CHCOOCH3
HCl
HCl
D-Kamforsülfonik asidKloramfenikol
Bakteri ribozomlarının 50S alt birimlerine etki göstererek protein biyosentezini inhibe ederler.
54
8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler Gerek üretim kaynakları gerekse kimyasal yapıları ile çok farklı antibakteriyel özellik gösteren çok sayıda bileşik tedaviye sokulmuştur. Novobiyozin+
Fusidik asid+ FUCİDİN, FUCİTHALMİC Fosfomisin+ (1,2-Epoksipropil)fosforik asid MONUROL
OCH3
PO
OHOH
Mupirosin+ BACTROBAN D-Sikloserin+ D-4-Amino-3-izoksazolidinon SEROMYCİN, SİKLOCAP
NH
ONH2
O
Streptogramine+
2. ANTİFUNGAL İLAÇLAR
Funguslar, fotosentetik olmayan tek hücreli koloniler (maya) veya filamentel çok hücreli agregatlar (küf) halinde üreyen ökaryotlardır. Fungusların çoğu toprak veya bitkilerde yaşayan saprofitlerdir. Ancak az sayıda fungus, insan ve hayvanlarda hastalığa yol açar. Cilt ve saç enfeksiyonlarına yola açan funguslar, saprofit olmalarına karşın sistemik enfeksiyonlara yol açan maya ve küflerdir. İnsanların büyük bir kısmı funguslarla enfekte olmalarına karşın, hücresel immün cevabı hamilelik ya da AIDS gibi hastalıklar nedeniyle zayıflamış kişilerde, hastalık veya ölüm nedeni olabilir.
Mikotik enfeksiyonlar antifungal ilaçlarla tedavi edilirler. Bu ajanlar, fungusid veya fungustatik olabilir.
Tablo. Sistemik mikozlar ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar Hastalık Etken Önerilen ilaç Alternatif ilaç Aspergillozis Aspergillus fumigatus Amfoterisin B Blastomikozis Blastomyces dermatitis Amfoterisin B Ketokonazol Kandidiyazis Candida albicans, C.krusei,
C.parakrusei, C.parapsilozis Amfoterisin B- Flusitozin
Koksidiyoidomikozis Coccidioides immitis Amfoterisin B Ketokonazol Kriptokokozis Cryptococcus neoformans Flusitozin-
Amfoterisin B Amfoterisin B, Ketokonazol
Histoplazmozis Histoplasma capsulatum Amfoterisin B Ketokonazol Parakoksidiyoidomikozis Paracoccidioides
brasilliensis Ketokonazol Amfoterisin B-
Sülfonamidler Fikomikozis Phycomycetes Amfoterisin B
Kimyasal sınıflandırma: 1) Asidler ve türevleri 2) Akridinler 3) Aldehidler 4) Polien antibiyotikler 5) Diamidin türevleri
55
6) Halojenli bileşikler 7) Azol türevleri 8) Nitrofuranlar ve izosterleri 9) Organometalik bileşikler 10) Fenoller 11) Piridotriazin türevleri 12) Pirimidin türevleri 13) Kuaterner amonyum bileşikleri 14) Sülfonamidler 15) Tiyokarbamatlar 16) Tiyonokarbamatlar 17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri 18) Değişik yapıdaki bileşikler
1)Asidler ve türevleri Bileşik Formül Propiyonik asid+ CH3CH2COOH
Undesilenik asid+ (10-Undekenoik asit) DERMO-REST, DERMO-TROSYD, FUNGECYL, UNDO-PATE, UTALK, UNDO-TALK, TUBA
CH2=CH(CH2)8COOH
Kaprilik asid+ Oktanoik asid
CH3(CH2)6COOH
Benzoik asid+ NESGARİN COOH
Salisilik asid+ (2-Hidroksi benzoik asid) CAPSALGİNE, DUODERM, KADOLİN, KERASAL, PİRDOLİN, LOCASALENE, PSORAKS, SALSİL, PYRALVEX, ULTRALAN CRİNALE, VERRUTOL
COOH
OH
Krezil asetat+ ( o veya m) 2 veya 3-metilfenil asetat OCOCH3
CH3
Triasetin+ Gliseril triasetat CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3
OCOCH3
Protiyofat+ Dipropil 3,4-dihidroksi-2,5-tiyofen dikarboksilat
S
OHOH
H7C3OOC COOC3H7 Bifenamin+ 2-dietilaminoetil 3-fenilsalisilat
OH
COOCH2CH2N(C2H5)2
Salisilanilid+ N-fenilsalisilamid 2-hidroksi-N-fenilbenzamid CONH
OH
Buklozolamit+ N-Bütil-4-klorosalisilamid CONH(CH2)3CH3
OHCl
56
Triasetin+
CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3
OCOCH3
HO-CH2CHCH2-OHOH (CH3CO)2O
Salisilanilid+ ve Buklozolamit+
OH
COOH
CH3OH
H+
OH
O
OMe
NH2-ROH
O
NH
R
2) Akridinler Bu gruptaki bileşiklerin en önemlileri akrizorsin ve aminakrin’dir. 3) Aldehidler Glutaraldehid bu grup ilaçlara örnektir. 4) Polien antibiyotikler Bu antibiyotikler makrolid halkasının büyüklüğüne göre iki grup altında incelenebilir.
Bunlardan ilki natamisin (pimarisin) gibi 26 üyeli halka polienleri, ikinci grup ise nistatin, amfoterisin B ve kandisidin gibi 38 üyeli halka polienleridir.
Amfoterisin B+ FUNGİZONE, AMPHOCİL, ABELCET, AMBİSOME Nistatin+ FUNGOSTATİN, MİKOSTATİN, DİSTATİN Kandisidin+ Natamisin+ PİMAFUCİN Griseofulvin+ 7-Kloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metilspiro[benzofuran-2(3H),1’-[2’]siklohekzen]-
3,4’-dion GEFULVİN, GRİFULVİN, GRİSOVİN
O
OOMe
MeO
Cl
OMe
CH3
O
5) Diamidin türevleri Bu grupta propamidin, bibromopropamidin, hekzamidin, pentamidin ve hidroksistilbamidin
vardır. 6) Halojenli bileşikler Çoğunlukla klor içeren bileşiklerdir.
Bileşik Formül Haloprogin+ (3-İyodo-2-propinil) 2,4,5-triklorofenil eter
ClCl
Cl OCH2C C - I
Kloranil+ 2,3,5,6-Tetrakloro-p-benzokinon Cl
ClCl
Cl
O
O
57
Klordantoin+ 5-(3-heptil)-3-(triklorometiltiyo)hidantoin
N-SCCl3
NHO
O
CH3(CH2)3CH
C2H5 Proklonol+ α-Siklopropil-α-(4-klorofenil) benzil alkol
Cl
OH
Klorfenezin+ 3-(4-Klorofenoksi)-1,2-propandiol Cl OCH2CHCH2OH
OH
Klorfenezin+
Cl OCH2CHCH2OH
OH
Cl OH ClCH2CHCH2OH
OH
+ 7) Azol türevleri
Bu gruptaki bütün bileşikler, fungus hücre membranının ana bileşeni olan ergosterol’ün biyosentezini inhibe ederler.
Antifungal etkili imidazol türevleri
N
N
R Bileşik R Bifonazol+ 1-(1,1’-Bifenil-4-il)benzil-1H-imidazol MYCOSPOR
CH
Butokonazol nitrat+ 1-[4-(4-Klorofenil)-2-[(2,6-diklorofeniltiyo)bütil] -1H-imidazol Cl
CH
CH2
S
Cl
Cl Ekonazol nitrat+ 1-[2-(4-klorobenziloksi)-2-(2,4-diklorofenil)etil] imidazol
CH2CH-O-CH2
Cl
Cl
Cl
Enilkonazol+ 1-[β-Alliloksi-β-(2,4-diklorofenil)etil]imidazol
CH-OCH2CH=CH2
CH2
Cl
Cl
58
İzokonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,6-diklorobenziloksi) etil]imidazol GYNO-TRAVOGEN, TRAVAZOL, TRAVOCORT, TRAVOGEN
CH2CH-O-CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
Ketokonazol+ 1-Asetil-4-[4-[[2-(2,4-diklorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il-metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi] fenil]piperazin FUNGORAL, KETORAL, KONAZOL, NİZORAL, KETODERM
O
OH2C
Cl
Cl
NNCH2O COCH3
Klotrimazol+ 1-(o-Kloro-α,α-difenilbenzil)imidazol CANESTEN, CLOZOL, FUNGOSTEN, İMAZOL, GYNO CANESTEN Cl
Mikonazol nitrat+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,4-diklorobenziloksi) etil] imidazol FUNGUCİT, MİKO-PENOTRAN, NEO-PENETRAN, NİDAZOL-M
CH2CH-O-CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
Oksikonazol+ 2’,4’-Dikloro-2-(imidazol-1-il)asetofenon-O-(2,4-diklorobenzil)oksim OCERAL
CH2C=N-O-CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
Tiyokonazol+ 1-[2-[(2-Kloro-3-tiyenil)metoksi]-2-(2,4-diklorofenil)etil]-1H-imidazol DERMO-REST, DERMO-TROSYD, GYNO-TROSYD, TİOCAN, TİOCELL
CH2CH-O-CH2
Cl
Cl
S
Cl
Fentikonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[p-(feniltiyo)benziloksi] etil]imidazol GYNO-LOMEXİN
S
CH2O
HC
Cl
Cl
CH2
59
Omokonazol+ 1-[2,4-Dikloro-β-[2-(p-klorofenoksi)etoksi-α-metilstiril]imidazol Cl
Cl
OCH2CH2OC=CCH3
Cl
Sertakonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(7-klorobenzotiyofen-3-il) metoksi]etil]imidazol ZALAIN S
CH2OCHCH2
Cl
Cl
Cl Sulkonazol+ 1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(p-klorobenzil)tiyo]etil] imidazol EXELDERM
CH2SCHCH2
Cl
Cl
Cl
Lanokonazol+ α-[4-(2-Klorofenil)-1,3-ditiyolan-2-iliden]-1H-] imidazol-1-asetonitril
S
S
ClNCC
Klokonazol+ 1-[1-[2-[(3-Klorofenil)metoksi]fenil]etenil]-1H- imidazol
C=CH2
CH2O
Cl
Flutrimazol+ 1-[(2-Florofenil)(4-florofenil)benzil]-1H-imidazol
F
F
Antifungal etkili benzimidazol ve triazol türevleri
Bileşik Formül Klormidazol+ 1-(4-Klorobenzil)-2-metilbenzimidazol MYCO-MİNALAR
Cl
N
NCH3
CH2
Karbendazim+ 2-(Metoksikarbonilamino)benzimidazol Metil 2-benzimidazol karbamat
N
NH
NHCOOCH3
60
Flukonazol+ 1-(2,4-Diflorofenil)-1,3-di-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-propanol BİOCANOL, TRİZOL, FLUCAN, FLURİT, FLUZOLE, CANDİDİN, KANDİZOL, FUNGAN, ZOLAX
N
NN
N
NN
OH
F
F Vorikonazol+ 2-(2,4-Diflorofenil)-3-(5-floropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol VFEND NN
NN
NOH
CH3
F
FF
Terkonazol+ 1-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil]-4-izopropilpiperazin
N N
Cl
Cl
O O
N
N
N
O CH(CH3)2
Itrakonazol+ FUNİT, ITARAZOL, ITRASPOR, SPOREX 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi] fenil]-1-piperazinil)fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on
N NN
NN
NN
N
O OCl
Cl
O CHCH2CH3
CH3O
Ekonazol+, Mikonazol+ ve İzokonazol+
Cl
Cl
COCH3
Cl
Cl
COCH2Cl
Cl2
NNH
NN
Cl
Cl
CO
CH2
NaBH4
NN
Cl
Cl
C-OHH
CH2
NaHClCH2Ar
NN
Cl
Cl
COCH2ArH
CH2
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Ar :
Ekonazol Mikonazol İzokonazol
61
8) Nitrofuranlar ve izosterleri Bu grupta yer alan nifuroksim, nifurmeron, nifuratel ve tenonitrazol gibi bileşiklere
antiseptik ilaçlar bölümünde yer verilmiştir. 9) Organometalik bileşikler Piritiyon çinko+ PİRDOLİN, ZETİON, SEBOREKS 10) Fenoller Fenol yapısına sahip antifungal özellik gösteren bileşiklere antiseptik ilaçlar bölümünde yer
verilmiştir. 11) Piridotriazin türevleri Bu gruba örnek olan iki bileşik triafungin ve oksifungin’dir. 12) Pirimidin türevleri Flusitozin+ 5-Florositozin, 4-Amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon
NN
NH2
F
O
H
13) Kuaterner amonyum bileşikleri Bu grubun en önemli üyesi amantanyum bromür’dür. 14) Sülfonamidler Sülfadiazin, sülfadimetoksin, sülfadoksin ve sülfametoksipiridazin antifungal etkili
sülfonamidlerdir. 15) Tiyokarbamatlar Sülfiram ve tiram bu gruptandır.
16) Tiyonokarbamatlar
CH3 N OR
CH3
S
Bileşik R Tolsiklat+ O-(1,4-Metano-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-N-metil-N-(m-tolil)tiyokarbamat
Tolindat+ O-(5-İndanil)-3,N-dimetiltiyokarbanilat
Tolnaftat+ O-2-Naftil-3,N-dimetiltiyokarbanilat MİKODERM, TİNACTİN
62
Tolnaftat+
OHtiyofosgen-HCl
O
S
Cl
CH3
NHCH3
O
S
N
CH3
CH3
17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri Bu grupta bensuldazik asid, sulbentin ve fezatiyon yer alır.
18) Değişik yapıdaki bileşikler
Naftifin+ EXODERİL (E)-N-Metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalenmetanamin
CH2NHCH3
CH=CHCH2Cl
Na2CO3
CH2
N CH2CH=CH
CH3
+
Siklopiroks olamin+ CANOLEN, NİBULEN 6-Siklohekzil-1-hidroksi-4-metil-2-(1H)-piridinon etanolamin tuzu
N
CH3
OOH
NH2
OH.
Terbinafin+ LAMİNOX, LAMİSİL, MİKONAFİN, MYCOCUR, TEKFİN, TERAFİN, TERBİN, TERBİSİL, TERBONİLE, TİGAL N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalen metanamin
N
CH3 Kaspofungin asetat+ CANCIDAS
3. ANTİVİRAL İLAÇLAR Virüsler, akut solunum yolu hastalıklarına yol açan en önemli etkenlerdir. İnfluenzanın A ve
B tipleri, soğuk algınlığından fatal pnömoniye kadar değişen semptomlarla seyreden akut solunum yolu hastalıklarına yol açmaktadır. DNA virüsleri ise, akut solunum yolu hastalıklarının yanı sıra hepatit ve zona gibi tedavisi oldukça güç ve hasta ve toplum sağlığı açısından problem olan hastalıkların etkenidirler. Ayrıca AIDS etkeni HIV-1 insanlık için büyük bir sorun oluşturmaktadır.
63
Tablo. Önemli DNA ve RNA virüsleri Familya DNA Virüsleri Pox Çiçek Herpesvirus Herpes simpleks, varisella-zoster, sitomegalovirus, Epstein-Barr virusu Adenovirus Tip 1’den Tip 8’e kadar Papovavirus İnsan papilloma Hepatitis B Hepatit B Parvovirus Norwalk ajanı RNA Virüsleri Orthomyxovirus İnfluenza A, B, C Paramyxovirus Parainfluenza, kabakulak, kızamık, solunsal sinsisyel virus (RSV) Togavirus Ensefalit, sarı humma, ateşli humma, kızamıkcık Bunyavirus Kaliforniya ensefaliti Coronavirus Koronavirüs Reovirus Tip 1’den Tip 3’e kadar, rotavirüs Picornavirus Enterovirüs (Çocuk felci, Coxsackie A ve B, Ekovirüs, Enterovirüs 68-71,
72), Rinovirüs (Calicivirüs, Norwalk virüs) Arenavirus Limfositik koriyomenenjit Rhabdovirus Kuduz Retrovirus İnsan T hücre lösemisi (HTLVIII), HIV-1, HIV-2
Virüsler, yapı ve özellikleri bakımından diğer mikroorganizmalardan farklıdırlar. Diğer mikroorganizmalar gibi hücresel bir organizasyon göstermezler ve yalnız başlarına enerji üretebilecek veya makromolekül sentez edebilecek yapıları yoktur. Bu nedenle virüsler tamamiyle enfekte ettikleri hücre sisteminden yararlanırlar. Canlı hücre dışında inert olup herhangi bir aktivite göstermezler. Bakteri, mikroplazma, riketsiya ve klamidya gibi mikroorganizmalar ikiye bölünerek çoğalırken, virüsler hücre içerisinde kopya çıkma (replikasyon) ile çoğalırlar. Virüslerin en önemli özelliklerinden biri de tek tip nükleik asid (RNA veya DNA) içermeleridir.
Antiviral ilaçların sınıflandırılması 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler -Çözünebilen CD4 türevleri -Küçük anyonik moleküller
-Polimerik anyonik moleküller 2) Penetrasyonu bloke edenler 3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler 4) Biyosentezi bloke edenler -SAH (S-Adenozilhomosistein) hidrolaz inhibitörleri -OMP dekarboksilaz/CTP sentetaz inhibitörleri -IMP dehidrogenaz inhibitörleri -Guanozin ve türevleri -Timidin ve türevleri -Asiklik nükleozid fosfonatlar -Revers transkriptaz inhibitörleri -Proteaz inhibitörleri -Glükozidaz inhibitörleri -İnterferonlar 1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler
Virüslerin oluşturduğu enfeksiyonların ilk aşaması virüsün konakçı hücre yüzeyinde bulunan reseptöre tutunmasıdır. Bu bileşikler virüsün hücreye adsorbsiyonu için gerekli olan
64
ve virüs zarfını oluşturan glükoprotein gp120 ile hücresel CD4 reseptörü arasındaki etkileşmeyi, kendileri virüs yüzeyindeki glikoproteine bağlanarak engellerler ve retrovirüsler, herpes virüsler, poxvirüsler, togavirüsler, arenavirüsler, paramyxovirüsler ile rhabdovirüslere karşı etkilidirler.
-Çözünebilen CD4 türevleri
Bu konudaki klinik çalışmalar henüz başarılı olmamıştır. -Küçük anyonik moleküller
Süramin sodyum bu gruptadır. -Polimerik anyonik moleküller Dekstran sülfat, pentosan polisülfat, mannan sülfat, sülfatlı siklodekstrinler ve sülfatlı
gangliositler gibi birçok bileşiğin antiviral etkileri olduğu gösterilmiştir. 2) Penetrasyonu bloke edenler
R
Bileşik R Amantadin+ 1-Aminoadamantan
-NH2
Somantadin+ 1-(3-Aminopropil)adamantan
-CHCH2CH2NH2
Tromantadin+ 1-(2-Dimetilaminoetoksi)asetilaminoadamantan
-NHCOCH2OCH2CH2N(CH3)2
3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler Bir virüs basit olarak genetik şifreyi taşıyan bir nükleik asid ve onu çevreleyen bir protein kılıfından oluşur. Nükleik asidi içerisine paket eden protein kılıfına “kapsid” denir. Virüslerin replikasyonu süreci konakçı hücreye tutunma ve adsorbsiyonla başlar. Bu aşamada viral protein konakçı yüzeyindeki reseptöre tutunur. Bu hücresel proteinler genellikle glikoproteinlerdir. Daha sonra penetrasyon ve kapsidin soyulması gerçekleşir. Rimantadin+ 1-(1-aminoetil)adamantan
CH
CH3 NH2
4) Biyosentezi bloke edenler -S-Adenozilhomosistein (SAH) hidrolaz inhibitörleri S-Adenozilhomosistein’i parçalayan SAH hidrolaz enzimini inhibe eden bileşikler ortamdaki SAH konsantrasyonunu artırarak metilasyonu ve buna bağlı olarak viral RNA’yı inhibe ederler.
65
N
NN
N
NH2
R Adenin (6-amino-9H-pürin) Bileşik R DHPA+ 9-(2,3-dihidroksipropil)adenin OH C
H2
CH
OHCH2
AHPA+ 3-(adenin-9-il)-2-hidroksipropanoik asid C
H
OHCH2
HOOC
- Orotidilik asid (OMP) dekarboksilaz inhibitörleri Bileşik Formül Pirazofurin+ 4-Hidroksi-3-β-D-ribofuranozilpirazol-5-karboksamid
O
NN
HH2NCO
OH
OH OHOH
Azaüridin+ 2-β-D-Ribofuranozil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
NN
NH
O
OH OHOH
O
O
-IMP dehidrogenaz inhibitörleri Ribavirin+ (Virazol+) REBETOL, VİRON, COPEGUS 1-β-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
ON
N
N
H2NCO
OH OHOH
-Guanozin ve türevleri
N
NNH
NNH2
O
R Bileşik R Asiklovir+ 9-(2-Hidroksietoksimetil)guanin 2-Amino-1,9-dihidro-9-(2-hidroksietoksimetil)-6H-pürin-6-on ACYL, AKLOVİR, ASİVİRAL, HERNOVİR, KLOVİREKS-L, PROVİR, SİLOVİR, VİROSİL, VIRUPOS, ZOVİRAX
OHO
66
Gansiklovir+ 9-[(2-hidroksi-1-hidroksimetil)etoksimetil]guanin 9-(1,3-Dihidroksi-2-propoksimetil)guanin CYMEVENE
OHO
OH Pensiklovir+ 9-(4-hidroksi-3-hidroksimetilbütil)guanin VECTAVIR
OH
OH Valasiklovir+ 9-[(2-hidroksietoksi)metil]guanin L-valin esteri VALTREX
CH2
O CH2
CH2
O CO CH
NH2
CH
CH3
CH3
Famsiklovir+ 9-[4-asetoksi-3-(asetoksimetil)bütil]-2-aminopürin 2-[2-(2-amino-9H-pürin-9-il)etil]trimetilen diasetat FAMVİR Formülde 6-okso yok, 1-6 arası çifte bağ var
CH3 COO CH2
CH
CH2CH2
CH2
O CO CH3
Vidarabin+ 9-β-D-Arabinofuranozil-9H-pürin-6-amin
ON
NN
N
NH2
OH OH
OH
Asiklovir+
N
NN
NNH2H
OH COOCH2CH2OCH2Cl
((CH3)2Si)2N2 / (C2H5)N N
NN
NNH2CH2OCH2CH2OCO
OH
NH3 Asiklovir
-Timidin ve türevleri
O
NH
N
RO
O
OH
OH
Bileşik R Trifluridin+ TFT-THİLO 5-(Triflorometil)-2’-deoksiüridin
CF3
İdoksüridin+ HERPİDU 5-İyodo-2’-deoksiüridin
I
Floksüridin+ 5-Floro-2’-deoksiüridin F 5-Bromo-2’-deoksiüridin+ Br 5-(2-bromovinil)-2’-deoksiüridin+ (BVDU) -CH=CH-Br
67
Sitarabin+ ALEXAN, CYTARABİNE DBL, CYTONAL 1-β’-Arabinofuranozilsitozin
O
N
N
NH2
O
OH
OH
OH -Asiklik nükleozid fosfonatlar
Fosfonoasetik asid (PAA) ve fosfonoformik asid (PFA) gibi fosfonatların herpes virüs inhibitörü oldukları 1983 yılında ortaya konulmuştur. Bileşikler doğrudan viral DNA polimerazlar üzerine etkilidirler.
-Revers transkriptaz inhibitörleri HIV virüsünün AIDS hastalığına yol açtığının ortaya konmasından bu yana antiviral
kemoterapötik ilaç geliştirme çabaları bu yöne kaymıştır. Bu grup 2’ye ayrılır. 1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri 2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri
1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri
Zidovüdin+ (AZT, Azidotimidin, Retrovir) RETROVİR, APO-ZİDOVUDİN, ZİDOVİR 3’-Azido-2’,3’-dideoksitimidin
O
NH
N
O
OOH
CH3
N3
Abakavir+ ZİAGEN 4-[2-Amino-6-(siklopropilamino)-9H-pürin-9-il]-2-siklopenten-1-metanol
N
NN
N
NH
NH2
CH2OH Didanozin+ VİDEX 2’,3’-Dideoksiinozin
ON
NN
N
OH
OH
Zalsitabin+ HİVİD 2’,3’-Dideoksisitidin
OOH
N
NH2
NO
Lamivudin+ EPİVİR, ZEFFİX 1-(2-Hidroksimetil-1,3-oksatiyolan-5-il)sitozin 3’-Tiya-2’,3’-Dideoksisitidin
S
OOH
N
NH2
NO
Stavudin+ ZERİT 2’,3’-Didehidro-3’-deoksitimidin
ON
NH
O
CH3
O
OH
68
Brivudin+ ZOSTEX 2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri
Nevirapin+ VIRAMUNE 11-siklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-on
N
NN N
CH3
H O
-Proteaz inhibitörleri Viral proteazlar, virüsün hayat siklusunun ilk devrelerinde poliprotein gp160’ı
proteinlerine parçalayarak virüsün olgunlaşmasında önemli rol oynadıkları için bunların inhibisyonu, virüsün yaşamsal faaliyetlerinin sona ermesine yol açmaktadır. Peptid veya peptid benzeri yapıdaki bileşikler bu gruptandır. Amprenavir+ AGENERASE Tetrahidro-3-furil N-[3-(4-amino-N-izobütilbenzensülfonamido)-1-benzil-2-hidroksipropil]karbamat
O
NH2
SN
OO
NH
O
OOH
İndinavir+ CRİXİVAN Ritonavir+ NORVİR 10-Hidroksi-2-metil-5-izopropil-1-[2-izopropil-4-tiyazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridekan-13-oik asid 5-tiyazolilmetil esteri
N
SN
SN N
NN O
CH3
O
H O
H
OH H
O
Adefovir+ HEPSERA
-Glükozidaz inhibitörleri Kastanospermin ve N-bütildeoksinojirimisin bu gruptandır. -İnterferonlar ROFERON-A, INTRON-A, WELLFERON
69
İnterferonlar 165-187 aminoasidden oluşmuş endojen maddelerdir. Hücreleri virüslere karşı korurlar. DNA ve RNA virüsleri tarafından enfekte olmuş hücreler tarafından yapılırlar. Virüs enfeksiyonu koruyucu interferon yapımını uyarır. İnterferonlar, viral RNA’yı parçalayan enzimleri indüklemek için infekte olmamış hücre üzerine etki gösterirler ve immün sistemi uyarırlar. Bu grup immünomodülatörler konusunda ayrıntılı olarak ele alınacaktır.
Nöraminidaz inhibitörleri
Oseltamivir fosfat+ TAMİFLU Etil 4-asetamido-5-amino-3-(1-etilpropoksi)-1-siklohekzen-1-karboksilat
O CH3
O
NH2
N
HCH3
O
O
Zanamivir+ RELENZA
4. ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR Protozoalar, sitoplazma ve bir veya daha fazla sayıda çekirdekten oluşan, büyüklükleri ve
şekilleri farklılık gösteren tek hücreli canlılardır. Patojen protozoalar gelişme dönemlerini çeşitli konakçılarda geçirirler. Üreme sırasında genellikle bir konakçı değişimi görülür. Bu değişim özellikle insan ve insekt arasında olduğundan, insektler hastalığı insanlara bulaştıran taşıyıcılardır.
Tablo. İnsanda enfeksiyon yapan protozoalar ve neden oldukları hastalıklar
Protozoa Hastalık Plasmodium vivax, P.ovale, P.malariae, P.falciparum
Malarya (Sıtma hastalığı)
Entamoeba histolytica Amibiyazis (Dizanteri) Leishmania donovani Visseral leishmaniasis (Kala-azar hast) Leishmania tropica Kütanoz leishmaniasis (Doğu çıbanı, Halep çıbanı) Trichomonas vaginalis Trikomoniyazis Trypanosoma cruzi Chagas hast. (Güney Amerika tripanozomiyazisi) Trypanosoma gambiense ve T.rhodesiense Uyku hast. (Afrika tripanozomiyazisi) Giardia lamblia Giardiyazis (lambliyazis) Toxoplasma gondii Toksoplazmozis Pneumocystis carini Pnömositozis Sınıflandırılması: 1. Antimalaryal ilaçlar 2. Antiamibik ilaçlar 3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar 4. Antitrikomonal ilaçlar 5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar 6. Diğer antiprotozoal ilaçlar
1. Antimalaryal ilaçlar
70
Malarya (sıtma) Plasmodium türü protozoaların neden olduğu, yaygın görülen, önemli bir
enfeksiyon hastalığıdır. Hastalık anofel türü sivrisineklerin ısırmasıyla taşınır. Bu grubun sınıflandırılması;
-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri) -4-Aminokinolin türevleri -8-Aminokinolin türevleri -9-Aminoakridin türevleri -Biguanidin türevleri -Diaminopirimidin türevleri -Seskiterpen laktonlar -Sülfonamidler ve sülfonlar -Tetrasiklinler ve klindamisin -Diğer bileşikler
-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri) Bu grubun prototipi kına kına kabuklarından elde edilen kinin ve kinidin’dir.
N
N
R1
OH
R2
Kinin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2
Kinidin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2
(-) 8S, 9R izomer
(+) 8R, 9S izomer
Çinkonin R1= H , R2= -CH=CH2
Çinkonidin R1= H , R2= -CH=CH2
(+) 8R, 9S izomer
(-) 8S, 9R izomer
Kinin+ 6’-metoksiçinkonan-9-ol = 6-metoksi-α-(5-vinil-2-kinüklidinil)-4-kinolinmetanol Meflokin+ α-[2,8-bis(triflorometil)-4-kinolil]-α-(2-piperidil)metanol hidroklorür α-2-piperidil-2,8-bis(triflorometil)-4-kinolinmetanol monohidroklorür
N
NCF3
CF3
OH
H
-4-Aminokinolin türevleri
N
NH
Cl
R
1
2
36
78
5 4
Bileşik R Klorokin+ 7-Kloro-4-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]kinolin C
H
CH3
(CH2)3 NC2H5
C2H5
71
Hidroksiklorokin+ 7-Kloro-4-{4-[etil(2-hidroksietil)amino]-1-metilbütilamino}kinolin 2-[N-(4-(7-kloro-4-kinolilamino)-4-metilbütil)-N-etilamino]etanol
CH
CH3
(CH2)3 NC2H5
CH2CH2OH
Amodiakin+ 4-[(7-Kloro-4-kinolil)amino]-α-(dietilamino)-o-krezol OH
CH2N(C2H5)2 Genel sentez
Cl NH2 CH2
O
OC2H5
OC2H5O
OC2H5
C2H5ONa
Cl NH
CH2
COOC2H5
OC2H5OH
+
Skraup senteziAs2O5
C6H5-NO2
NCl
COOC2H5
OC2H5
H+
NCl
OC2H5
COOH
POCl3
-CO2 NCl
Cl
NCl
NH-R
RNH2
Yapı-Etki İlişkileri: 1. Amin grubuna bağlı yan zincirde bütil grubunun bulunması aktivite için şarttır. Yan zincirdeki iki azot atomu arasındaki optimum uzaklık dört karbon atomudur. 2. Tersiyer amin yapısı aktivite için önemlidir. 3. Tersiyer amin üzerindeki etil gruplarından biri üzerine hidroksil grubunun getirilmesi toksisiteyi azaltır. 4. Yan zincire bir aromatik halkanın girmesi ile daha az aktif ve daha az toksik bileşikler oluşur. 5. Aktivite için 7-kloro sübstitüenti uygundur. 6. 3-Numaralı konuma metil grubunun getirilmesi aktiviteyi azaltır. Buna ek olarak, 8-numaralı konuma da bir metil grubunun getirilmesi aktiviteyi tamamen yok eder. -8-Aminokinolin türevleri
NNHR
CH3O
12
345
6
78
Bileşik R Primakin+ 8-[(4-Amino-1-metilbütil)amino]-6-metoksikinolin C
H
CH3
(CH2)3 NH2
72
Pamakin+ 8-{[4-(Dietilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin C
H
CH3
(CH2)3 NC2H5
C2H5
Kinosit+ 8-{[4-(Dietilamino)-4-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin N
C2H5
C2H5
CH
CH3
-(CH2)3
Pentakin+ 8-{[5-(İzopropilamino)pentil]amino}-6-metoksikinolin N
H-(CH2)5 C
H
CH3CH3
İzopentakin+ 8-{[4-(İzopropilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin N
H(CH2)3 C
H
CH3CH3
CH
CH3 Genel sentez CH3O
NH2
CH2 H
OC6H5NO2
Skraup senteziN
CH3O+
N
CH3O
NO2
HNO3
N
CH3O
NH2
H2
N
CH3O
NR'
R
C=OR
R'
N
CH3O
NHR'
R
H2
Yapı-Etki İlşkileri: 1. Optimum antimalaryal aktivite 6-metoksi grubu taşıyan bileşiklerde gözlenmiştir. 2. Amin grubuna bağlı yan zincir dört veya altı karbonlu olmalıdır. Yan zincirdeki azot üzerinde sübstitüentin bulunması aktiviteyi etkilemez. 3. Kinolin halkasının redüksiyonu (1,2,3,4-tetrahidrokinolin) antimalaryal aktiviteyi azaltır. -9-Aminoakridin türevleri Mepakrin hidroklorür+ (Kinakrin) 6-kloro-9-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]-2-metoksiakridin
NCl
OMeN
H CH
CH3
NC2H5
C2H5
73
COOH
Cl Cl NH2
OMeCu / K2CO3
Cl NH
COOHOMe POCl3
N
Cl
Cl
OMeNH2
N
CH3 C2H5
C2H5
+
Mepakrin
-Biguanidin türevleri
R1
R2 N N N
NH
H H H
NHCH CH3
CH3
Bileşik R1 R2 Proguanil+(Klorguanid) 1-(4-klorofenil)-5-izopropilbiguanidin
-Cl -H
Klorproguanil+ 1-(3,4-diklorofenil)-5-izopropilbiguanidin
-Cl -Cl
Bromoguanil+ 1-(4-bromofenil)-5-izopropilbiguanidin
-Br -H
Sikloguanil pamoat+ 4,6-diamino-1-(4-klorofenil)-1,2-dihidro-2,2-dimetil-1,3,5-triazin-4,4’-metilen-bis[3-hidroksi-2-naftoat]
NN
NCl
NH2
NH2
CH3 CH3 2
CH2
OH OH COOHHOOC
-Diaminopirimidin türevleri Pirimetamin+ DARAPRİM 2,4-Diamino-5-(4-klorofenil)-6-etilpirimidin
N
NNH2
NH2
Cl
C2H5
Trimetoprim+ OFTALMOTRİM, POLYCİLLİNE, POLYTRİM 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin
N
NNH2
NH2
CH2
OMe
OMe
OMe -Seskiterpen laktonlar Bu grupta artemeter, artemisinin, arteter ve sodyum artesunat bulunur.
74
-Sülfonamidler ve sülfonlar Sülfonamidlerden sülfadiazin, sülfadoksin, sülfametoksipiridazin, sülfalen ve sülfizoksazol, sülfonlardan dapson ve diformildapson antimalaryal etki gösterir. -Tetrasiklinler ve klindamisin
Tetrasiklinler Plasmodium’un primer doku dönemindeki şekilleri üzerine etkilidir. Bu etkilerinin geç ortaya çıkması nedeniyle, çabuk etki gösteren kinin ile kombine edilir. Tetrasiklinlerin kullanıldığı durumlarda, diğer bir antibiyotik olan klindamisin de kullanılabilir.
-Diğer bileşikler
Halofantrin+ 1,3-Dikloro-α-[2-(dibütilamino)etil]-6-(triflorometil)-9-fenantrenmetanol 1-(1,3-dikloro-6-triflorometil-9-fenantril)-3-di-(n-bütil)aminopropanol γ-(dibütilamino)-1,3-dikloro-6-(triflorometil)-9-fenantrenpropanol
CF3
Cl Cl
N
OH
CH3
CH3
CF3 Cl
ClOHC
ON
C4H9
C4H9
BrCH2
Reformatskyreaksiyonu
Zn
CF3 Cl
Cl
OH CH2CON(C4H9)2
BH3 / THF Halofantrin+
2. Antiamibik ilaçlar Amoeba sınıfından Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E.
histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica’nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder.
Sınıflandırılması: -4-Aminokinolin türevleri -Antibiyotikler -Haloasetamidler -8-Hidroksikinolin türevleri -İpeka alkaloitleri -5-Nitroimidazoller -Organoarsenik bileşikleri -Diğer bileşikler -4-Aminokinolin türevleri Bu grupta sıtma tedavisinde kullanılan klorokin sülfat yer alır. -Antibiyotikler Antibiyotikler diğer ilaçlarla kombine halde amibin neden olduğu bağırsak enfeksiyonunun tedavisinde kullanılırlar. Bu amaçla tetrasiklinler (tetrasiklin ve oksitetrasiklin) ve paromomisin kullanılır.
75
-Haloasetamidler
R1 R2
CH2
NCOCHCl2
CH2CH2OR3
Bileşik R1 R2 R3 Klorbetamid+ 2,2-Dikloro-N-[(2,4-diklorofenil)metil]-N-(2-hidroksietil)asetamid
-Cl -Cl -H
Klefamit+ (Klorfenoksamid) 2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil]metil]-N-(2-hidroksietil) asetamid
OO2N
-H -H
Etofamid+ 2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil] metil]-N-(2-etoksi etil)asetamid
OO2N
-H -C2H5
Kinfamid+ 2-Furankarboksilik asid 1-(dikloroasetil)-1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolinil esteri
N
OO
O
COCHCl2
Teklozan+ N,N’-(p-fenilendimetilen)-bis[2,2-dikloro-N-(2-etoksietil)asetamid]
CH2
N
COCHCl2
CH2CH2OC2H5CH2
NCl2CHOC
C2H5OCH2CH2
Diloksanit furoat+ 4-(N-metil-2,2-dikloroasetamido)fenil 2-furoat O
O
ONCH3
COCHCl2
-8-Hidroksikinolin türevleri
N
R
IOH
Bileşik R Kiniofon+ 7-İyodo-8-hidroksikinolin-5-sülfonik asid
-SO3H
Diiyodohidroksikin+ (İyodokinol) FLORAQUİN 5,7-Diiyodo-8-hidroksikinolin
-I
İyodoklorhidroksikin+ (Kiniodoklor, kliokinol) 5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin BETNOVATE-C, LOCACORTENE, PREDNOL-A, KORTİSETİN
-Cl
76
Kiniofon+, Diiyodohidroksikin+ ve İyodoklorhidroksikin+
OHNH2
OH CH2
CH
CHOOH N
OH
H2SO4 / SO3
NOH
SO3H
NaOCl, NaI
NOH
SO3Na
I
H3O+
NOH
SO3H
I
KI, KIO3
NOH
I
I
Cl2
NOH
Cl
KI, I2
NOH
Cl
I
+
8-Hidroksikinolin (oksin)
KiniofonDiiyodohidroksikin
Kloksikin
İyodoklorhidroksikin
-İpeka alkaloitleri İpeka, Güney Amerika’da yetişen Cephalis ipecacuanhae bitkisinin kurutulmuş kök veya rizomlarından elde edilen bir drogdur. Toz, ekstre, şurup ve sıvı ekstre halinde kusturucu ve ekspektoran olarak kullanılır. İpeka içinde bulunan alkaloitler emetin ve sefalin’dir. Total alkaloit miktarının yarısından fazlası, daha az toksik olan emetin’dir. Emetin ipekadan izole edilebildiği gibi, fenolik alkaloit olan sefalin’in metillenmesi ile sentetik olarak da elde edilebilir.
N
N
CH3O
CH3O
H
OR
CH3
OMe
R= CH3 EmetinR= H Sefalin
-5-Nitroimidazoller Nitro heterosiklikler konusu içinde işlendi. -Organoarsenik bileşikleri Karbarson ve glikobiarsol antiamibik organoarsenik bileşiklerine örnektir.Günümüzde daha etkili ve daha az toksik bileşiklerin bulunması nedeniyle, bu bileşikler çok nadir olarak kullanılırlar. -Diğer bileşikler
Bialamikol, niridazol, kinakrin hidroklorür gibi farklı yapılara sahip bazı bileşikler amibisid etkiye sahiptir. Bialamikol+ 3,3’-Bis[(dietilamino)metil]-5,5’-di-2-propenil-[1,1’-bifenil]-4,4’-diol
OH OH
(C2H5)2NCH2 CH2N(C2H5)2
CH2CH=CH2CH2=CHCH2
77
3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar Antileishmanial ilaçlar, yaygın görülen ve bir parazit hastalığı olan leishmaniasis’in
tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Kinetoplastida sınıfından üç farklı Leishmania türü insanlar için patojendir. Leishmania donovani visseral leishmaniasis’e (kala-azar hastalığı) neden olur ve özellikle karaciğer ve dalağa yerleşir. Kütanoz leishmaniasis’e (Doğu çıbanı, Halep çıbanı) neden olan L. tropica cilde yerleşir. L. braziliensis mukokütanoz leishmaniasis olarak da isimlendirilen Amerikan leishmaniasis’inin etkenidir. Hastalık sadece insanlarda değil, hayvanlarda da görülür. Bulaşma, bu organizmayı taşıyan kemirici hayvanlardan veya diğer küçük hayvanlardan Phlebotamus veya Lutzomyia cinsi sineklerin sokmasıyla olur.
Sınıflandırma: -Organik antimon bileşikleri -Diamidin türevleri -Antibiyotikler -Organik antimon bileşikleri Beş ve üç değerli antimon bileşikleri kullanılır. Sodyum stiboglükonat (PENTOSTAM)
ve meglümin antimonat bu grupta yer alır. -Diamidin türevleri Hidroksistilbamidin izetiyonat ve pentamidin izetiyonat bu gruptadır. -Antibiyotikler Amfoterisin B (AMBİSOME, AMPHOCİL, FUNGİZONE) ve paromomisin bu amaçla
kullanılır. 4. Antitrikomonal ilaçlar Trichomonadida sınıfı protozoaların intestinal veya ürogenital kanalda neden oldukları
trikomoniyazis adı verilen parazit enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Dientamoeba fragilis, Pentatrichomonas hominis, Trichomonas tenax ve T. vaginalis insanda enfeksiyon oluşturan türlerdir. D.fragilis etkin bir tedavi ile iyileşen, kronik bağırsak semptomları oluşturur. Trikomoniyazis’in en önemli etkeni Trichomonas vaginalis’tir. Bu parazit genellikle vajinal mukozada yaşar.
Sınıflandırılması: -Sistemik trikomonasidler (metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol, seknidazol) -Topik trikomonasidler (diiyodohidroksikin FLORAQUİN, povidon-iyot=antiseptik-
dezenfektan BİOKADİN) -Yardımcı ilaçlar (vajina pH’sını düzelten borik asid, laktik asid, nemlendirici sodyum lauril
sülfat) 5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar Trypanosoma grubu parazitlerin neden olduğu tripanozomiyazis’in tedavisinde kullanılan
ilaçlardır. İnsanda enfeksiyon yapan Trypanosoma türleri Trypanosoma cruzi, T.gambiense ve T.rhodesiense’dir.
Sınıflandırılması: -5-Nitrofuran türevleri -Üre türevleri -Organoarsenik bileşikleri -Diamidin türevleri -2-Nitroimidazoller -Aminoasid türevleri
78
-5-Nitrofuran türevleri Chagas hastalığının tedavisinde Nifurtimoks tercih edilir. -Üre türevleri Suramin sodyum bu gruptadır. -Organoarsenik bileşikleri
Melarsoprol+ 2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino]fenil]-1,3,2-ditiyarsolan-4-metanol
As
SS
N
NNNH2
NH2
NH
CH2OH
Triparsamid+ N-(karbamoilmetil)arsanilik asid monosodyum tuzu
As
OH
ONaO NHCH2CONH2
-Diamidin türevleri Pentamidin izetiyonat bu gruptandır. -2-Nitroimidazoller Benznidazol+ N-Benzil-2-(2-nitroimidazolil)asetamid
N
N
NO2
CH2CONHCH2
N
N
NO2
CH2CONHCH2
N
N
NO2
H
ClCH2COOCH3
NaOCH3 N
N
NO2
CH2COOCH3
CH2NH2
-Aminoasid türevleri Eflornitin bu gruptadır.
6. Diğer antiprotozoal ilaçlar Yukarıda belirtilen hastalıklara ek olarak şu protozoa hastalıkları da görülebilir. Balantidiyazis (balantidiasis) Balantidium coli’nin neden olduğu enfeksiyondur. Doğal konakçı domuzdur, nadiren atları
ve sığırları da enfekte eder. Ciddi enfeksiyonlarda dizanteriye benzer sendromlar gelişir. Sınıflandırılması: -Nitroheterosiklik bileşikler (furazolidon, metronidazol, nimorazol, niridazol) -Tetrasiklinler (oksitetrasiklin, tetrasiklin) -Diğer bileşikler (klorbetamid, emetin, diiyodohidroksikin)
79
Tercih edilen ilaç tetrasiklindir. Giardiyazis (giardiasis) Giardiyazis veya lambliyazis, Giardia lamblia’nın neden olduğu bağırsak enfeksiyonudur.
İnsan bağırsağında sık görülen parazitlerden biridir. Yağ ve yağda çözünen vitaminlerin absorbsiyonunu bozarak, çocuklarda anoreksi ve diyareye, erişkinlerde ise diyare, bağırsaklarda gaz oluşması, bulantı ve epigastrik rahatsızlıklara neden olur.
Sınıflandırılması: -4-Aminokinolinler (amodiakin hidroklorür, hidroksiklorokin sülfat) -Nitroheterosiklik bileşikler (benzoilmetronidazol, metronidazol, furazolidon, nifuratel,
nimorazol, ornidazol, tinidazol) -Diğer bileşikler (broksikinolin, kinakrin hidroklorür) Tercih edilen ilaç metronidazol veya kinakrin hidroklorür’dür. İzosporozis (isosporosis) Isospora belli veya Isaspora hominis’in neden olduğu, anoreksi, baş ağrısı ve çeşitli
gastrointestinal belirtilerle karakterize bir hastalıktır. Semptomatik tedavisinde bizmut salisilat kullanılmıştır. Paraziti tamamen yok etmek için kullanılan ilaçlar klorokin, metronidazol ve pirimetamin-sülfadiazin’dir.
Pnömositozis (pneumocystosis) Pneumocystis carinii’nin neden olduğu bir enfeksiyondur. İmmün cevabı zayıflamış kişilerde
görülür. Hastalıkta akciğerler infiltre olur ve akciğer dokusu bal peteği görünümünü alır. Tedavi edilmeyen hastaların %50’den fazlasında bu durum öldürücü olabilir.
Tedavide tercih edilen ilaç sülfametoksazol-trimetoprim’dir. Alternatif ilaç ise pentamidin izetiyonat’tır.
Toksoplazmozis (toxoplasmosis) Toxoplasma gondii’nin neden olduğu bir hastalıktır. Genellikle kedilerle yakın temasta olan
kişilerde görülür. Hastalık doğuştan (kongenital) veya sonradan kazanılmış olabilir. Genellikle öldürücü olan kongenital toksoplazmozis’tir.
Tedavide kullanılan ilaçlar: -Sülfonamidler (sülfadiazin, sülfapirazin) -Tetrasiklinler (klortetrasiklin, demeklosiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin) -Diğer bileşikler (dapson, pirimetamin, spiramisin) Tedavide tercih edilen ilaç pirimetamin-sülfonamid kombinasyonudur. 5. ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR Antihelmintik ilaçlar, insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf
damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı kullanılan ilaçlardır. Etkilerini helminti parçalayarak veya enfekte olmuş hastanın vücudundan dışarıya atılmasını sağlayarak gösterirler.
Helmintler, zoolojik sınıflandırmada nematotlar, sestotlar, trematotlar ve filaryalar olmak üzere alt gruplara ayrılırlar.
Gastrointestinal kanala yerleşen helmintlerin neden olduğu enfestasyonlar bağırsak helmintiyazisi olarak isimlendirilir.
80
Tablo. Sık görülen bağırsak helmintiyazisi türleri ve klinik belirtileri Helmint Klinik belirtiler Nematotlar Ascaris lumbricoides Güçsüzlük, karın ağrısı, geçmeyen öksürük, akciğer
reaksiyonları, iştah ve kilo kaybı, malnutrisyon, nadiren bağırsak ve safra kanalı tıkanması
Ancylostoma duodenale Necator americanus
Ciltteki giriş yerinde kaşınma, bağırsaktan kan kaybı ve anemi, güçsüzlük, iştah ve kilo kaybı, akciğer reaksiyonları, malnutrisyon
Enterobius (Oxyuris) vermicularis İştah kaybı, irritabilite, anüs ve çevresinde kaşıntı Trichuris trichiura Karın ağrısı, iştah kaybı, diyare, dizanteri ve rektal prolaps Sestotlar Taenia saginata Güçsüzlük, kilo kaybı, kusma, anemi, bağırsak tıkanması Hymenolepis nana Güçsüzlük, kilo kaybı, karın ağrısı
Nematotlar, helmintiyazisli insanların feçesleri ile atılan yumurtaların çevre sağlığının
yetersiz olduğu ortamlarda su ve besinler içinde ağız yoluyla veya dışarıda larvaya dönüştükten sonra alınması sonucu vücuda girer. Bazı bağırsak helmintlerinin larvaları cildi delerek dolaşıma girer ve bağırsağa yerleşir. Bağırsak helmintiyazisinde kullanılan ilaçlar, etkilerini helminti öldürerek (helmintisid) veya felç ederek bağırsak çeperinden ayırıp, dışarı atılmasını sağlayarak (helmintifüj) gösterirler.
Tablo. İnsanda helmintiyazise neden olan önemli parazitler ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar
Helmint Helmintiyazis Tercih edilen ilaç Alternatif ilaç Nematotlar Ascaris lumbricoides Ascariasis Mebendazol, pirantel
pamoat Piperazin sitrat, tetramizol
Enterobius (Oxyuris) vermicularis
Enterobiasis Mebendazol, albendazol, pirantel pamoat
Piperazin sitrat, pirivinyum pamoat
Ancylostoma duodenale Ancylostomiasis Mebendazol, albendazol, pirantel pamoat
Befenyum hidroksi-naftoat, tetrakloroetilen
Necator americanus Necatoriasis Mebendazol, albendazol, pirantel pamoat
Befenyum hidroksi-naftoat, tetrakloroetilen
Trichuris trichiura Trichuriasis Mebendazol, albendazol, tiyabendazol
-
Strongyloides stercoralis
Strongyloidiasis Tiyabendazol Kambendazol
Trichinella spiralis Trichinosis Tiyabendazol+ kortikosteroid
Mebendazol, pirantel pamoat
Toxocara canis, T.cati Toxocariasis Mebendazol, tiyabendazol+kortikoster.
Dietilkarbamazin sitrat
Sestotlar Taenia saginata, T.solium
Taeniazis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat
Hymenolepis nana Hymenolepiasis Prazikuantel Niklozamid, paromomisin sülfat
Diphyllobothrium latum Diphyllobothriasis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat Echinococcus granulosus
Echinococcosis Cerrahi Albendazol, flubendazol veya mebendazol cerrahiye ek olarak verilir
81
Trematotlar Schistosoma haematobium
Schistosomiasis Prazikuantel Metrifonat
S.mansoni Schistosomiasis Prazikuantel Oksamnikin S.japonicum Schistosomiasis Prazikuantel Niridazol, antimon
potasyum tartarat Fasciola hepatica Fascioliasis Prazikuantel Bitionol Filaryalar Oncocerca volvulus Onchocerciasis Dietilkarbamazin sitrat veya
ivermektini takiben suramin sodyum
Flubendazol, mebendazol
Wuchereria bancrofti Wuchereriasis Dietilkarbamazin sitrat, ivermektin
-
Dracunculus medinensis Dracunculiasis Niridazol Metronidazol Brugia malayi Brugiasis Dietilkarbamazin sitrat - Loa loa Loaiasis Dietilkarbamazin sitrat -
Antihelmintik ilaçların sınıflandırılması: 1. Klorlu hidrokarbonlar 2. Fenoller ve türevleri 3. Siyanin boyalar 4. Piperazin ve türevleri 5. Antimalaryal bileşikler 6. Çeşitli heterosiklik bileşikler
-Benzimidazol türevleri -İmidazotiyazol türevleri -Vinilpirimidinler -Halojenli salisilanilid türevleri -Kuaterner amonyum bileşikleri -Kinolin türevleri -Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler -Organofosfat bileşikleri
7. Antimon bileşikleri 8. Doğal kaynaklı bileşikler
1. Klorlu hidrokarbonlar
Tetrakloroetilen+ 1,1,2,2-Tetrakloroetilen Cl2C=CCl2
2. Fenoller ve türevleri
Diklorofen+ TENİASİN 2,2’-Metilenbis(4-klorofenol)
OH OH
Cl Cl
Bitionol+ 2,2’-Tiyobis(4,6-diklorofenol)
SOH OH
Cl Cl
Cl Cl
Hekzilrezorsinol+ 4-Hekzil-1,3-dihidroksibenzen
OH
OHCH2CH2CH2CH2CH2CH3
82
3. Siyanin boyalar Pirivinyum pamoat+ PİROK 6-(Dimetilamino)-2-[2-(2,5-dimetil-1-fenilpirol-3-il)vinil]-1-metilkinolinyum 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]
NN
(CH3)2N
CH3
CH3CH3
COOH
COOH
OH
OH+
4. Piperazin ve türevleri
Piperazin sitrat+
NH NH OH
OH OH
O
O
O OH
Dietilkarbamazin sitrat+ N,N-Dietil-4-metil-1-piperazinkarboksamid sitrat
N NCH3 CON(C2H5)2OH
OH OH
O
O
O OH
N NHCH3ClCON(C2H5)2 N NCH3 CON(C2H5)2
Sitrik asid Dietilkarbamazinsitrat+
5. Antimalaryal bileşikler Mepakrin (kinakrin) hidroklorür+ 6-Kloro-9-[4-(dietilamino)-1-metilbütil]amino-2-metoksiakridin dihidroklorür
N
H
NHCH3O
Cl
CH
CH2CH2CH2NH(C2H5)2
CH3
Cl+ 2
+
6. Çeşitli heterosiklik bileşikler
-Benzimidazol türevleri Tiyabendazol+ TOTALPAR 2-(4-Tiyazolil)-1H-benzimidazol
NH2
N
S
NC Cl2CHCHCl2
AlCl3
S
NNH
NH2 ClNaOCl
S
NNH
N Cl Na2CO3 NN
N
H S
++
83
Tiyabendazol analoglarında yapı-etki ilişkileri: 1. Benzimidazol halkasının 5 numaralı konumuna çeşitli sübstitüentlerin getirilmesi aktiviteyi artırmaz. 2. Halkanın 5 numaralı konumuna bağlı grup metabolik inaktivasyonu (örneğin hidroksilasyonu) önleyen bir grup ise yüksek antihelmintik aktivite gözlenir. 3. Benzimidazol halkasının 2 numaralı konumunda metil karbamat yapısı veya aromatik, heteroaromatik halka bulunabilir. Aromatik veya heteroaromatik halkalı türevler metil karbamat türevlerine göre daha toksiktir. 4. Benzimidazol halkasının azaindol ve imidazopiridin gibi diğer heterosiklik halka sistemleri ile değiştirildiği bileşikler genellikle ana bileşikten daha az aktiftir. Mebendazol+ VERMAZOL, VERSİD 5-Benzoil-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri Metil 5-benzoil-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat
Cl
O
Cl
O
Cl
O
Cl Cl
NO2
HNO3
O
Cl
NO2
NH3
+
+
O
NH2
NO2
O
NH2
NH2
CH3 SNH2
N COOCH3
N
N
H
NHCOOCH3
O
H2
Albendazol+ ANDAZOL 5-propiltiyo-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri Metil 5-propiltiyo-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat
SH NH2
NO2
C3H7XC3H7S NH2
NO2CH3 S
NHNHCOOCH3
N
N
H
C3H7S
NHCOOCH3
OH-
H2
84
-İmidazotiyazol türevleri Levamizol+ KETRAX, PARAKS, SİTRAKS 2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiyazol
O NH2CH2CH2OHCH
CH2
NH
CH2
CH2
OHOH SOCl2
CH
CH2
NH
CH2
CH2
Cl
Cl
H2O / HClCH
CH2
NH
CH2
CH2
ClOH
NH2
SNH2
N SCH
OHCH2
NHSOCl2
NS
NOptik ayırım
NS
N
Levamizol
H
OH-
Tetramizol
-Vinilpirimidinler Pirantel pamoat+ KONTİL, PİRANTEL 1,4,5,6-Tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tiyenil)vinil] pirimidin 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]
N
N CH3
CH3
SOHC SN
N
CH3
Pamoik asid+
SN
N
CH3 HOOC COOHOH OH
-Halojenli salisilanilid türevleri Niklozamid+ YOMESAN 2’,5-Dikloro-4’-nitrosalisilanilid 5-Kloro-N-(2-kloro-4-nitrofenil)-2-hidroksibenzamid
OHCOOH
Cl
SOCl2
OH
Cl
COCl NO2
Cl
NH2
OH
Cl
CONH
NO2
Cl+
-Kuaterner amonyum bileşikleri Befenyum hidroksinaftoat+ -Kinolin türevleri Prazikuantel+ 2-Siklohekzilkarbonil-1,2,3,6,7,11b-hekzahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on
NN
O
O
85
Yapı-Etki İlişkileri: 1. 2 Numaralı konumda siklohekzilkarbonil grubu bulunduğunda maksimum aktivite gözlenir. p-Aminobenzoil ve benzoil türevlerinde de aktivite vardır. 2. 4 Numaralı konumda okso grubunun bulunması aktivite için şarttır. Bu konumda başka sübstitüentler taşıyan bileşikler inaktiftir. 3. C-11b konumunda şiral merkez taşır. Optik izomerlerden sadece (-) biyolojik aktivite gösterir. Oksamnikin+ 1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[(1-metiletil)amino]metil]-7-nitro-6-kinolinmetanol
NH
CH2NHCH(CH3)2
HOCH2
O2N
-Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler Niridazol+ 1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon
N NHS
N
O2N
O
-Organofosfat bileşikleri Metrifonat+ (2,2,2-Trikloro-1-hidroksietil)fosfonik asid dimetil esteri
PMeO
MeO
O
CH
OH
CCl3
7. Antimon bileşikleri
Potasyum antimonil tartarat+ Stibofen+
8. Doğal kaynaklı bileşikler İvermektin+
Paromomisin+
6. ANTİKANSER İLAÇLAR Gelişmiş ülkelerde ölümlerin %20-25’i malign tümörlerden kaynaklanmaktadır. Günümüzde
kanser yaygın ölümcül hastalık nedeni olarak görülmektedir ve kanser vakaları günden güne artmaktadır.
Tümör malignitesi klinik olarak üç safhada incelenebilir: -İnfiltre safha (sadece dokuda değil bütün organ ve damarlara yayılır) -Destabilize safha (bu yayılma dokuyu bozmaktadır) -Metastaz safhası (tümörün vücudun diğer bölgelerine de sıçramasıdır)
Günümüzde kanserin herhangi bir şeklini tedavi edecek kimyasal bir bileşik bilinmemektedir. Tedavide hala cerrahi ve ışın tedavi yöntemleri yaygın olarak yer almakta ve öncelikli klinik tedavi işlemi olarak uygulanmaktadır. Buna ek olarak ağrıyı azaltma, yaşam süresini bir miktar uzatma, daha kaliteli bir yaşam için cerrahi müdahale arkasından metastazları önlemeye yönelik kemoterapi uygulanmaktadır. Geçici de olsa belli bir süre tümörü ortadan kaldıran antikanserojen ilaçlar kullanılmaktadır. Gerek antimikrobik gerekse antineoplastik
86
kemoterapinin temel ilkesi, hastanın normal hücre ve dokusuna zarar vermeden mikroorganizma ve tümör hücresinin öncelikle üreme ve gelişmesini durdurmak, daha sonra da tamamen yok etmektir. Fizyolojik ve anatomik yapısı ile mikrobik (prokaryot) hücrelerin normal insan hücresinden (ökaryot) farklı olmaları nedeniyle kemoterapötik ilaç tarafından seçimli olarak inhibisyonu veya yok edilmesi mümkünken; antikanser ilaçların sağlıklı insan hücresini etkilemeden kanser hücrelerini seçimli olarak durdurması veya yok etmesi mümkün olamamaktadır ve seçicilikleri çok sınırlıdır. Çünkü malign kanser hücresi ile insan hücresi arasında nicelik olarak çok fark yoktur. Antineoplastik ilaçlar, doz aşımı gibi durumlarda insan doku ve hücrelerinde sitostatik toksisite gösterirler. İlacın kullanılışında önemli bir başarı sağlanamıyorsa kullanılmaması daha iyidir. İlaçların bir diğer özellikleri ise kanser hücresinin gelişim siklusuna özgü olup olmadığının çok kesin bilinmemesidir. Tümör etiyolojisi ve patojenezi bu bakımdan çok önemlidir. Tümör etiyolojisi Kanser etiyolojisini açıklamakta kesin tanım ve sınırlar verilememektedir. Hem endojen hem de ekzojen nedenler sıralamak suretiyle bir yaklaşım getirmek mümkündür. Endojen nedenlerin en önemlisi, kalıtsal dispozisyon ve bozuk immün fonksiyonlardır. Ekzojen nedenler 3 grup altında sıralanabilir:
1. İyonize ve ultraviyole ışınlar (α, β, γ-ışınlar ve radyoaktivite) 2. Kimyasal karsinojenler
-Aşırı mangal kömürü ile pişmiş et ve besin yenmesi -Sigara kullanımı -Ekzoz dumanı ve kurumu ile aşırı temas -Asbest, silisyum gibi lokal uyarıcılar -Boyar maddeler ile aşırı temas -Bozulmuş besin tüketimi
3. Onkojenik virüsler Tümör patojenezi Kanser en az iki fazdan oluşmaktadır. Birinci faz, başlangıç fazı denilen tümör oluşum fazıdır. Bu fazda hücre geri dönüşsüz olarak kanser hücresine dönüşmüştür. Bu olgu, genetik bilginin değişimi olarak da tanımlanabilir. İkinci faz ise promosyon veya realizasyon (oluşum) fazıdır. Uzun latent periyodu takiben tümör hücre proliferasyonu ile meydana gelir. Bu iki faz arasında kurala uymayan doku oluşumu (displazi gibi), ikinci fazın habercisidir. Kimyasal karsinojenler İnsan ve hayvanlarda kansere neden olan bileşiklere “kimyasal karsinojenler” denir. Bunlar katran, is, sigara dumanı, asfalt, mineral yağlardır. Bu çevre kirletici atıklar içinde en belli başlı karsinojen maddeler 3,4-benzpiren, 3-metilkolantren gibi polisiklikaromatikler (cilt ve testis kanseri), 2-naftilamin (mesane kanseri), 4-dimetilaminoazobenzen gibi aromatik aminler (mesane kanseri), N-metil-N-nitrozoüre gibi N-nitraminler (kolon ve karaciğer kanseri), forbol diester, aflotoksin-B (karaciğer kanseri) gibi biyolojik maddeler olarak sayılabilir. Tümörlerin klinik tanımı Tümörleri mesenkimal ve epiteliyal tümörler olarak ayırmak mümkündür. Daha kötü klinik tablo ile görülen mesenkimal tümörlere “sarkomlar”, epiteliyal tümörlere ise “karsinomlar” denir. Malign tümörlerde tedavi Kanser oluşumunu zamanla ortadan kaldırma veya onun gelişimini durdurmak mümkündür. Ancak bir kanser hücresinin tekrar oluşumu (nüks) yani yeni bir normal hücreye geçişinin
87
kontrolü mümkün olamamaktadır. Günümüzde tedavi için alınan en önemli önlemler aşağıdaki şekilde gruplanabilir: -Operasyonlar -Işın uygulama -Sitostatik kemoterapi Operasyon ve takiben ışın tedavisi genelde birlikte arka arkaya uygulanır. Çoğunlukla kitlesel (solit) tümörler için iyi bir önlemdir. Bu kitle dokudan operasyonla uzaklaştırılır. Alan ışın tedavisine tabi tutulur. Ancak sağlıklı hücrelerin zarar görmesi önlenemez. Sadece yaşamı uzatma veya kalitesini artırma açısından öneme sahip yöntemlerdir. Günümüzde kanser tedavisinde kullanılan önemli bir yöntem ise sitostatikler ile yapılan kanser tedavisi olup sadece tümör hücresinin yok edilmesine yönelik bir sitostatik bileşiğin ilaç olarak kullanılmasıdır. Ancak bu bileşiklerin sitostatik (gelişme inhibitörü) etkisi yanında sitotoksik etkisi de vardır. Çoğunlukla bu bileşiklerin oldukça az kanser spesifik etkilerinin olduğu görülür. Bilindiği gibi özellikle kemik iliği, eşeysel bezler, bağırsak mukozası, saçlar gibi bir çok doku hücresinde sitotoksik etki gösterirler (saç dökülmesi, kısırlık, kemik iliği depresyonu gibi). Bir istisna olarak hipotalamus, böbrek üstü bezleri ve seksüel hormonlarda toksisite hemen hemen görülmez, daha geç ortaya çıkar. Sitostatik kemoterapi, metastazı önlemek ve yavaşlatmak üzere uygulanan önemli bir kanser tedavi aşamasıdır. Sarkom ve hemoblastomlarda sitostatik kemoterapi karsinomlara göre daha uygun ve başarılı olmaktadır. Uzun süreli tedavilerde sitostatiklere karşı mutlaka direnç gelişimi olmaktadır. Ayrıca bu ilaçlar sadece kanser hücresini öldürmemekte, alkilleyici sitostatiklerde olduğu gibi hücre mutasyonu ile kanserojen etki de ortaya çıkmaktadır. Direnç gelişimi Tümörlerin bir ilaçtan etkilenmemesi direnç gelişimini düşündürür. Direnç gelişimi, sadece hücresel esasa dayalı değildir. Çeşitli nedenleri olabilmektedir: -Uygun olmayan ilaç uygulamasını sürdürmek (özellikle kısa yarılanma ömürlü ve kanser fazlarına spesifik etkili ilaçlarda çok görülür) -Etki noktasında yetersiz konsantrasyonda ilacın olması (solit tümörlerde kanlanmanın çok yetersiz oluşu verilen ilacın sistemik etki ile tümöre ulaşamamasıdır) -Uygun olmayan sitostatik kombinasyonu (örneğin, metotreksatın asparajinaz ile kombinasyonu etki azalmasına neden olur) -İnaktive edici antikor oluşumu (asparajinaza karşı oluşum, antimetabolitlere karşı enzim akümülasyonu gibi) Hücresel bazda gelişen dirençte; -Primer kanser hücresinin seleksiyonu ve -Tedavide kanser hücresinin mutasyonu söz konusudur. Tümör kemoterapi türleri Kanser kemoterapisi, klinik uygulamalara göre iki grupta toplanır; -Küratif tedavi: Hastalığı iyileştirmek üzere yapılan uygulamalardır. -Palyatif tedavi: Sadece hastalığın kötüleşmesini önlemeye yönelik olup, daha kaliteli bir yaşamın devamını hedefler. Kanserde iyileşme, değişim gösteren bütün hücrelerin organizmadan yok edilmesi olarak tanımlanabilir. Bu durum çok az kanser türünde mümkündür. Çünkü tümör hücrelerinde direnç gelişmesi çok basit olarak gerçekleşir. Yüksek doz ilaçla tedavi yapılırsa ilaca bağlı sitotoksik yan etkiler ortaya çıkar. Operasyon ve ışın tedavisine ek olarak kemoterapi de yapılabilir. Bu da iki şekilde uygulanabilir: -Adjuvant kemoterapi -Neoadjuvant kemoterapi
88
Adjuvant tedavi, operasyon veya ışın tedavisinden sonra oluşabilecek mikro metastazı önlemek üzere uygulanır. Neoadjuvant ise tümörün operasyon öncesi agresifliğini ve aşırı metastaz eğilimini kontrol etmek üzere uygulanan kemoterapi şeklidir. Sitostatiklerin hücre siklusuna etkileri Bir hücrenin gelişimi ve hücre bölünme fazlarını dikkate alacak olursak bir sitotoksik bileşiğin etki noktasının belirlenmesi tedavinin daha anlaşılır şekilde açıklanmasını sağlar. Bir hücre bölünme ve gelişme fazı iki ana faza ayrılır; -Mitoz fazı -İnter fazı -Mitoz fazdaki G1-fazı -Sentez fazı S-fazı -Gelişme fazı G2-fazı G1-fazda ribonükleik asid sentezi gerçekleşir. Buna RNA fazı da denir. Hücre değişir ve sitoplazma yapısı belirgin farklılaşır. S-fazında deoksiribonükleik asid oluşur. Bu faza DNA fazı da denir. Burada kromozom çifti oluşur. Böylece hücre bölünmeye hazırdır. Sonra G2-fazı ile kromatitler oluşur. Aslında hücrelerden ancak bir kısmı bu siklustadır. Büyük bölümü G0-fazı dediğimiz istirahat fazında bulunur. Solit tümörlerin %90 hücreleri, bazı sistem tümörlerinin %10’u G0-fazındadırlar. Sistem tümörler belirli gelişim gösterirler. Metastaz riskleri fazladır. Solit tümörlerde kitle hep büyür. Buna G0-havuzu denir. Hücre burada oksijen eksikliği taşır. Tedavi ile tümör kitlesi azaldığında hücre gelişimi hızlanır. Bu siklus 15-120 saat arasında bir zaman değişimi gösterir. Hücre siklusuna etkili bileşikler iki farklı özellik gösterir: -Faz spesifik siklus (faza bağlı): Özel bir hücre siklus fazına etkilidir. -Faz nonspesifik siklus (faza bağlı olmayan): Siklusun bütün fazlarına etkilidir. Polikemoterapi Sitostatikler ile tümör tedavisinde bir çok etken madde ile birlikte bir kombinasyon tedavisi yapılır. Bu kombinasyon sıralı olarak veya aynı anda olmak üzere iki değişik sistemle yapılır. Kombinasyon tedavisinin iki avantajı vardır. Direnç gelişiminin önlenmesi ve toksisite riskine ulaşmadan terapötik indeksin yükseltilmesidir. Bu tip kombinasyonlara klinikte “kemoterapi şeması” denir. Bu sistemle lenfositer löseminin iyileştirilmesi ve bir çok kanser türünün uzun süreli remisyonu sağlanmıştır. Bu sisteme “polikemoterapi” denir. Sınıflandırılmaları Günümüzde kliniğe girmiş ilaç ve ilaç grupları etkilerine göre sekiz grupta sınıflandırılabilirler: 1. Mitoz inhibitörleri 2. Alkilleyici bileşikler 3. Antimetabolitler 4. Sitostatik antibiyotikler 5. Hormon ve hormon antagonistleri 6. Diğer sitostatikler 7. Radyoaktif izotoplar 8. İnterferon
1. Mitoz inhibitörleri
-Kolşisin ve vinka alkaloitleri hücrenin metafazında hücre çekirdeğinin bölünme fazına etki gösterir.
89
Kolşisin+ COLCHİCUM-DİSPERT, KOLSİN
O
MeO
MeO
OMe
OMe
NHCOCH3
Genelde antikanserojen etkiden çok pürin yıkılması sonucu oluşan ürik asid inhibitörü olarak akut gut hastalığında kullanılır. Yüksek oranda proteine bağlandığı için vücuttan atılımı yavaş olup birikim tehlikesi vardır. Bu etkisi mitoz inhibitör etkisine benzer. Karaciğer kanserlerinde hekim kontrolünde nadiren kullanılır. -Vinka alkaloitleri
N
N
N
NH
OHOMe
OCH3O
R1CH3O
C2H5
OR3
R2O Bileşik R1 R2 R3 Vinblastin+ VELBE, VINBLASTIN RICHTER -CH3 -OCH3 -OCH3 Vinkristin+ ONCOVİN, VINCRISTIN RICHTER, VINCRISTINE SULFATE
-CHO -OCH3 -OCH3
Vindesin+ -CH3 -NH2 -H Metafazdaki hücre bölünmesine etki göstererek mitozu inhibe ederler. Hücre çekirdeği liflerindeki tübuline bağlanarak bu etkisini gösterirler. Böylece DNA ve RNA sentezini inhibe ederler. -Podofilotoksin ve türevleri Teniposit+ ve Mitopodozit+ bu gruptandır. -Taksanlar Bu grup bileşiklerden özellikle solit tümörlerde mitoz inhibitörü olarak tek kullanılan bileşik Paklitaksel+ (taksol) ANZATAX, TAXOL dür.
2. Alkilleyici ajanlar Bifonksiyonel sitostatikler olarak tanımlanan bu bileşikler, nükleik asidleri alkilleyerek etkilerini göstermelerine rağmen; faza özel etkiden sorumlu değillerdir. Bu bileşiklere iyonize ışınların etkisini artırdıkları için “radyomimetikler” de denir. Tıpkı iyonize ışınlarda olduğu gibi alkilleyici ajanlar bir taraftan tümör inhibisyonu yaparken diğer taraftan normal hücrede kanserojen özellik gösterirler. Kimyasal yapılarına göre bu grup bileşikler 7 gruba ayrılarak incelenebilir: -Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri -Etilenimin türevleri -Alkil sülfonatlar -N-Nitrozoüre türevleri -Karbazin grubu bileşikler -Platin kompleksleri -Diğer organometal bileşikler
90
-Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri Di-(2-kloroetil)sülfit (Lost), 1.Dünya savaşında harp gazı olarak kullanılan bileşiktir. Azotlu di-(2-kloroetil) bileşikleri de “nitrojen mustard” olarak tanımlanırlar. 1.Dünya savaşında Lost ile temas eden hastaların otopsilerinde ciltte ve solunum yolunda prolifere olmuş doku gözlenmiştir. Özellikle kemik iliğinde aşırı proliferasyon saptanmıştır. Bu bulgu, Lost’un sitotoksik olduğunu ve tedavide kemoterapötik olabileceği sonucuna varılmasına neden olmuştur. Kükürt atomu yerine azot atomu getirilerek, Lost’un aşırı yakıcı ve toksik etkisi giderilmeye ve antikanserojen özelliği artırılmaya çalışılmış ve böylece yeni bileşikler ortaya konulmuştur. Bunlara “azotlu lostlar” denir.
ClCH2CH2SCH2CH2Cl Hardal gazı
Azotlu di-(2-kloroetil) türevi alkilleyiciler Bileşik Formül Siklofosfamid+ 2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit ALKYLOXAN, SYKLOFOSFAMID, ENDOXAN
OP
N
H
NClCH2CH2
ClCH2CH2
O
Trofosfamid+ 2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)-tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit
OP
NCH2CH2Cl
NClCH2CH2
ClCH2CH2
O
İfosfamid+ 2-[(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)-tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit HOLOXAN
OP
NCH2CH2Cl
NH
ClCH2CH2
O
Melfalan+ 3-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenil-2-aminopropiyonik asid 4-Bis(2-kloroetil)amino-L-fenilalanin ALKERAN
CH2
CH
COOH
NH2
NClCH2CH2
ClCH2CH2
Klorambusil+ 4-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenilbütirik asid LEUKERAN
NClCH2CH2
ClCH2CH2
(CH2)3 COOH
Tabloda belirtilen bileşikler lösemi, morbus-hodgkins, non-hodgkins lenfoma, plazmasitosin, bronşiyal, meme ve ovariyal karsinoma gibi kanser vakalarında kullanılmaktadır. Antikanser etkileri yanında bu grup bileşikler (özellikle oksazofosforinler) aşırı immünsupresif etkileri nedeniyle organ nakillerinde doku uyuşmazlığı ve reddine karşı ve bazı otoimmün hastalıklarda kullanılmaktadır.
-Etilenimin türevleri
Tiyotepa+ Trietilentiyofosforamid=Tris(aziridin-1-il)fosfin sülfid
NNN P
S
91
-Alkil sülfonatlar Busulfan+ MYLERAN, BUSULFEX 1,4-Bis-metansülfoniloksibütan=Tetrametilen di(metansülfonat)
SO
OO CH2CH2CH2CH2CH3 S
O
OO CH3
Treosulfan+ 1,4-Bis-metansülfoniloksi-2,3-dihidroksibütan
SO
OO CH2CH2CH2CH2CH3 S
O
OO CH3
OH OH
-N-Nitrozoüre türevleri (mustinler) 2-Kloroetil grubu taşıyan üre türevleri, aktif alkilleyici fonksiyona ek olarak taşıdıkları bir nitrozo grubu ile daha etkili bulunmuştur. Bileşik Formül Karmustin+ N,N’-bis-(2-kloroetil)-N-nitrozoüre 1,3-Bis-(2-kloroetil)-1-nitrozoüre NİTRÜMON
ClNH
N
N OO
Cl
Lomustin+ N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-siklohekzilüre 1-(2-kloroetil)-3-siklohekzil-1-nitrozoüre BELUSTİNE N
H
N
N OO
Cl
Nimustin+ N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-(2-metil-4-amino pirimidin-5-il)metilüre
N
N NH
N
N OO
Cl
NH2
CH3
-Karbazin grubu bileşikler Bileşik Formül Prokarbazin+ N-Metil-N’-(p-izopropilaminokarbonil) benzilhidrazin NATULAN
CH3NHNHCH2
CONHCH(CH3)2
Dakarbazin+ 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)imidazol-4-karboksamid DETİCENE
N
N
H
H2NOC
NNNCH3
CH3 -Platin kompleksleri Her ne kadar yapıları alkilleyici bileşikler grubunda verilen bileşiklere benzemese de platin türevleri de bu yapılara benzer davranarak sitostatik etki gösterirler.
92
Sisplatin+ CIS-PLATINUM AMPHAR, CISPLATIN-TEVA, CİSPLATİN-EBEWE, CİSPLATİN DBL, CİSPLATİNUM-ONKO, CİSPLATYL, PLACİS, PLATOSİN-S, SİSPLATİN M.N. Cis-dikloroplatin diamonyak kompleksi
PtCl
Cl
H3N
H3N Karboplatin+ CARBOPLATIN DBL, CARBOPLATIN-TEVA, CARBOPLATİN EBEWE, CARBOPLATİN, CARBOSIN, PARAPLATİN RTU, PLATİNWAS Cis-Siklobütan dikarboksilat platin-diamonyak kompleksi = Cis-diamin-(1,1-siklobütandikarboksilato) platinyum-II
PtO
OH3N
H3N
O
O Over, serviks, endometriyum, prostat, testis, mesane ve bronşiyal gibi epitel karsinomlarında sıklıkla ve bazen baş ve boyun karsinomlarında kullanılır. Testis tümörlerinde kullanıldığında, hastada çok iyi remisyon görülmektedir. Kısa süreli infüzyon şeklinde tatbik edilir. Sisplatin, oldukça ağır böbrek bozukluğu ve nefrotoksisite yapar. Bazen bu toksisite geri dönüşlüdür. Karboplatin de ise bu yan etki daha az görülür. Eğer serum fizyolojik, glukozla karıştırılarak infüzyon yapılırsa nefrotoksisite oldukça az görülmektedir. Bazen hastada ototoksisite de görülür. Bulantı ve kusma yapar. Karboplatin de bu yan etkiler çok daha hafif seyreder. Onun için daha uzun süreli tedavilerde tercih edilir. -Diğer organometal bileşikler Spirogermanyum+
NGeC2H5
C2H5
NCH3
CH3
Bir hormon ve bir alkilleyicinin kovalan bağlanması (ön ilaçlar) Bir alkilleyicinin neoplastik dokuya yönlendirilmesi için prednisolon ve estradiol gibi bazı steroidlerle, di(2-kloroetil)amin ve klorambusilin kombinasyonları yapılmıştır. Bunlar ön ilaç alkilleyiciler olarak görev yaparlar, fizyolojik ortamda hidroliz olarak çift etkili molekül yapısı oluştururlar. Bunlara “hedeflendirilmiş alkilleyiciler” denir. Böylece alkilleme gücü ve alkilleyicinin biyoyararlanımı oldukça artırılmış olur. Prednimustin ve estramustin (ESTRACYT) bu grubun iki önemli bileşiğidir.
3. Antimetabolitler Antikanserojen antimetabolitler, genellikle nükleik asidlere veya bunların temel yapılarına katılan koenzimlere yapısal benzerlik gösteren bileşiklerdir. Bu benzerlikleri ile polimer olan nükleik asidlerin polimerizasyonunu veya polimeraz enzimlerin aktivitesini durdurarak tümör inhibisyonu gösterirler. Ancak bu grup maddeler, organizmaya verildiğinde kanser hücresinin DNA yapımı ile normal sağlıklı hücrenin DNA yapımını ayıramamaktadır. Bu nedenle bileşiklerin sitostatik özellikleri, seçimli olmayıp çok toksiktir ve klinik kullanımları sınırlıdır. Bu grup bileşikleri başlıca üç grup altında incelemek mümkündür:
a) Substrat analogları b) Nükleozid analogları c) Folik asid analogları
93
a) Substrat analogları Pürin ve pirimidin nükleobazlarına benzer heterosiklik maddeler substrat-analog antimetabolit bileşik grubunu oluştururlar. -Pirimidin substrat analogları Florourasil+ 5-FLUOROURACIL EBEWE, 5-FLUOROURACİL BİOSYN, 5-FU, VERRUTOL 5-Floropirimidin-2,4-dion
NH
NH
O
O
F
Florourasil, timidin nükleobaz biyosentezine etki eder. Urasilin timidine değişiminde ön basamak deoksiüridin monofosfattır (dUMP). Bunun beş numaralı konumundan reaksiyona girerek timidilat sentetazı bloke eder. -Pürin substrat analogları Nükleik asid ve enzimlerin yapısında bulunan nükleotidlerin doğal nükleobazların yerini alacak antimetabolit pürin analogları merkaptopürin ve tiyoguanindir.
NH
NN
N
SH
Merkaptopürin
NH
NN
N
SH
NH2
Tiyoguanin Bu bileşikler, nükleobazlar olarak riboz-5-fosfatla birleşir ve nükleotidleri oluşturur. Bu bileşiklerde antikanserojen etki yanında ürik asid inhibitör etki de bulunmaktadır.
b) Nükleozid analogları Bileşik Formül Sitarabin+ (sitosinarabinosit, Ara-C) 1-(β-D-arabinofuranosil)sitosin ALEXAN, ARA-CELL, CYTARABINE DBL, CYTARABINE, CYTONAL O
N
NO
NH2
OHOH
CH2OH
Pentostatin+ (2’-Deoksikoformisin) (R)-3-(2-Deoksi-β-eritro-pentafuranozil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]-diazepin-8-ol
ON
NH
N
N
OH
CH2OH
94
Tegafur+ 5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)urasil 5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)pirimidin-2,4-dion UFT Kapsül
ONO
NH
OF
c) Folik asid analogları Gerek pteroik asid sentezine gerek folik asidin koenzim fonksiyonuna inhibitör etkili bir çok kemoterapötik madde kliniğe girmiştir. Tümör inhibitör bileşikler gerek folik asid sentezini gerekse biyolojik fonksiyonunu önlemek suretiyle antikanserojen etkilerini gösterirler.
N
NN
NNH2
R1CH2
NR2
CONH CH
COOH
CH2CH2COOH
Bileşik R1 R2 Folik asid+ N-[4-(2-amino-4-hidroksipteridin-6-ilmetilamino)benzoil]-L-glutamik asid FOLBİOL
-OH -H
Metotreksat+ N-[4-((2,4-diaminopteridin-6-ilmetil)N’-metilamino)benzoil]-L-glutamik asid EMTHEXATE, METHOTREXATE, TREXAN
-NH2 -CH3
Aminopterin+ -NH2 -H Folik asid antagonistleri arasında antikanserojen olarak klinikte yaygın kullanılan tek madde Metotreksat’tır. Metotreksat+
N
N
NH2
NH2
NH2NH2
CHBr CH2Br
CHO N
NN
N
NH2
NH2
CH2BrA
O2N COCl CHCOOH
NH2
CH2CH2COOH
NaOHO2N CONH CH
COOH
CH2CH2COOH
Redüksiyon
NH2 CONH CHCOOH
CH2CH2COOH
HCOOH/CH2ONH
CONH CHCOOH
CH2CH2COOH
CH3B
A B
+
+
+ MetotreksatpH=3-3.5
95
Raltitrekset+ TOMUDEX N-[5-[N-(1,4-Dihidro-2-metil-4-okso-6-kinazolinilmetil)-N-metilamino]-2-tiyenilkarbonil]-L-glutamik asid
N
NH SCONH CH
COOH
CH2CH2COOH
N
CH3
CH3
O Hidroksiüre+ Hidroksikarbamid HYDREA
NH
NH2
O
OH
DNA-sentez inhibitörüdür. Kronik granülositer lösemide başarı ile kullanılır. Özellikle alkilleyici ajan busulfan sonuç alınmayan durumlarda tercihen kullanılır.
Antimetabolitlerde etki mekanizması: Bir hücre oluşumu gerek pirimidin gerekse pürin nükleozid ve nükleotid sentezi ve
bunların polimerizasyonu sonucu DNA ve RNA oluşumu ile mümkündür. Genelde sitostatikler ve antimetabolit analogları bu mekanizma ve DNA sentez yolağında belli noktalara yarışmalı olarak etkilidirler. İnosin-5’-fosfat biyosentezinde merkaptopürin; riboz-trifosfattan 1-ribozamin oluşumunu engelleyerek (glutamin sentetaz enzimini bloke ederek), metotreksat; tetrahidrofolik asid sentetaz enzimini bloke ederek inhibe edici etki gösterirler.
Pürin nükleotidi inosin-5’-fosfattan çeşitli enzimler etkisi ile DNA ve RNA yapımı için önemli olan deoksiguanosin-5-fosfat, adenosin-5’-fosfat ve deoksiadenosin-5’-fosfat nükleotidleri oluşmaktadır. Bu biyosentezde merkaptopürin ve hidroksiüre antimetabolit olarak çeşitli kademelerde inhibitör etkilidirler.
RNA ve DNA oluşumunda ikinci yolak ise pirimidin türevi orotik asid ve riboztrifosfattan pirimidin nükleotidlerinin oluşumudur. Dekarboksilaz ile altı numaralı konumdaki karboksil grubu koparak üridin-5’-fosfat oluşur. Bundan hareketle DNA yapımında gerekli sitidin-5’-fosfat, deoksisitidin-5-fosfat ile timidin-5’-fosfata ulaşılır. Hidroksikarbamid, metotreksat ve florourasil gibi antimetabolit bileşikler bu yolağın belli noktalarında etkilidirler.
4. Sitostatik antibiyotikler Sitostatik etki gösteren bazı antibiyotikler, toksik özellikleri nedeniyle bakteriyel
enfeksiyonların tedavisinde kullanılmamaktadırlar. Sitostatik özelliklerinin saptanmasından sonra bu bileşiklerin antikanser olarak kullanılabilecekleri düşünülmüş ve aşağıdaki gruplar içindeki maddeler tedaviye sunulmuştur:
-Polipeptid antibiyotikler (aktinomisin ve bleomisin) -Antrasiklin grubu antibiyotikler -Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler -Mitomisin
96
-Polipeptid antibiyotikler Aktinomisin-D+ (Daktinomisin) COSMEGEN Actinomyces antibioticus’tan izole edilmiştir.
L-ThrOL-MeVal
SarL-ProD-Val
L-ThrOL-MeVal
SarL-ProD-Val
O
NO O
OCH3
NH2
CH3 Bleomisin+ BLEOCİN, BLEOLEM Streptomyces verticullus’tan elde edilen dört amino asid ve iki monosakkaritten oluşan glikopeptid yapısında bir antibiyotiktir. Yapısındaki heterosiklik amino asid dışı gruplar, β-laktam, pirimidin, imidazol ve iki tiyazol halkalarıdır. -Antrasiklin grubu antibiyotikler Bu grup antibiyotikler, Streptomyces türlerinden elde edilen daunorubisin (CERUBİDİNE, DAUNOMİCİNA), doksorubisin (ADRİBLASTİNA, CAELYX), zorubisin, epirubisin (FARMORUBİCİN, EPİRUBİCİN), idarubisin (ZAVEDOS) ve aklorubisin’dir. Temel yapı, tetrasiklin antibiyotiklerinde olduğu gibi naftasenden oluşmuş bir halka sistemidir. Bu dörtlü halka sisteminden A halkası doymuş olup, buradan amino şekerlerle glikozidik bağlanma vardır. B, C, D halkalarının 1,8-antrakinon yapısını oluşturdukları görülmektedir. Bu bileşikler DNA’da nükleik asid sentezini ve topoizomeraz-D’yi inhibe ederler. -Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler Mitoksantron+ MİTOXANTRON ASTA MEDİCA, NEOTALEM, NOVANTRONE 1,4-Bis[2-(2-hidroksietil)aminoetil]amino-5,8-dihidroksiantrakinon
OH
OH
O
O
NHCH2CH2NHCH2CH2OH
NHCH2CH2NHCH2CH2OH
DNA sentezini bloke ederek etki gösterir. Genellikle tek başına veya kombinasyon tedavi içinde meme kanserlerinde kullanılır. Saç dökülmesi, bulantı, kusma, stomatit gibi yan etkiler görülmez. İrreseverbl etkili olduğu için normal dokudaki sitotoksik etkileri ilaç kesilince ortadan kalkar. Amsakrin+ 9-(4-Metilsülfonamino-2-metoksifenil)aminoakridin N-[4-(9-akridinilamino)-3-metoksifenil]metansülfonamid
NO2
CH3O
NH2
CH3SO2Cl
NO2
CH3O
NHSO2CH3
Fe / HCl
NH2
CH3O
NHSO2CH3
N
Cl N
NH
CH3O NHSO2CH3
97
-Mitomisin C+ MİTOMYCİN C KYOWA 6-Amino-1,1a,2,8,8a,8b-hekzahidro-8-hidroksimetil-8a-metoksi-5-metil-azirino[2’,3’,3,4]pirolo [1,2-a]indol-4,7-dion-karbamat
NN
O
O
NH2
CH3H
OMe
OCONH2
Streptomyces caespitosus kültüründen sekonder metabolit olarak elde edilen bir antibiyotiktir. Antibakteriyel ve tümör inhibitör özelliği vardır.
5. Hormon ve hormon antagonistleri Hormonlara bağlı gelişen bazı tümörlerin tedavisi hormon ve hormon antagonistleri ile yapılabilmektedir. Aslında hormon ve hormon antagonistlerinin sitostatik etkileri yoktur. Bu tedavi daha çok prostat, meme ve uterusun korpus karsinomlarında yapılmaktadır. Tümör hücreleri normal hücreler gibi hormon reseptörlerine sahip oldukları için bu iki hücreyi birbirinden ayırmak mümkün değildir. Hormonlara bağlı olduğu varsayılan bazı kanserler; meme, prostat, serviks, over, endometrium, böbrek hücre, tiroit kanserleri, melanomlar, lenfomi ve lösemi. Genelde hormonlara bağlı kanserlerin önemli bölümü seksüel hormonlara bağlı tümörler olup bunların tedavisi şu gruplara ayrılabilir: -Ablatif tedavi: Bu tedavi şeklinde ya bez çıkarılır ya da hormon salgılanması ilaçla durdurulur. -Addidif tedavi: Bu tedavi şeklinde de farklı seksüel hormon verilir. -Kompetitif tedavi: Hormon antagonistleri verilerek yapılan tedavi şeklidir. Burada antihormon veya hormon reseptörüne affinite gösteren sitostatikler kullanılır. a)Hipotalamus peptid hormonları Buserelin asetat (SUPREFACT, SUPRECUR) prostat kanserlerinde kullanılır. b)Östrojenler ve antiöstrojenler -Östrojenler -Antiöstrojenler -Gestajen ve antigestajenler -Androjenler ve antiandrojenler -Glükokortikoitler -Östrojenler Prostat tedavisinde östrojen kullanıldığında kanser gelişimi ve metastaz oldukça yavaşlatılmıştır. Bileşik Formül Fosfestrol+ Dietilstilbestrol difosfat O
O
P
P
O
O
OH
OH
OHOH
98
Klorotrianisen+ Kloro-tris-(p-metoksifenil)etilen
Cl
OMe
MeO
MeO
Estramustin fosfat+ Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-3-[bis(2-kloroetil)karbamat]-17-dihidrojen fosfat ESTRACYT
O PO
OHOH
O
O
NClCH2CH2
ClCH2CH2
-Antiöstrojenler Prostat ve meme kanserlerinde kullanılırlar. İki grupta incelenirler: -Östrojen reseptör antagonistleri Bileşik Formül Tamoksifen+ (Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil-N,N-dimetilamin NOLVADEX, TADEX, TAMOPLEX, TAMOXIFEN-TEVA, TAMOXİFEN-CELL, TAMOXİFENO GADOR
C2H5
(CH3)2NCH2CH2O
Tamoksifen aziridin+ (Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil aziridin
N
C2H5
CH2CH2O
Klomifen+ (E)-2-[p-(2-kloro-1,2-difenilvinil)fenoksi] trietilamin FERTİLİN, GONAPHENE, KLOMEN, SEROPHENE Cl
(C2H5)2NCH2CH2O
-Aromataz inhibitörleri Bileşik Formül Letrozol+ 4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilen)dibenzonitril FEMARA N
N
N
CN CN
99
Anastrozol+ α, α, α’, α’-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-benzendiasetonitril ARİMİDEX N
N
NCH2
CH3
CH3
CN
CH3
CH3
CN
Aminoglutetimid+ 2-(4-Aminofenil)-2-etilglutarimid
NH
O O
CH2CH3
NH2 Testolakton+ D-Homo-17α-oksaandrosta-1,4-dien-3,17-dion
O
O
O
Formestan+ 4-Hidroksiandrostat-4-en-3,17-dion LENTARON
O
O
OH -Gestajen ve antigestajenler Bazı gestajenik bileşikler hormon orjinli tümör tedavilerinde kullanılırlar. Mifepriston+ (11β-17β)-11-[4-(Dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-on
(CH3)2N
O
OHCH3
-Androjenler ve antiandrojenler Meme kanserlerinde bazen androjen hormonlarda kullanılmaktadır. Projesterondan elde edilen ve aromataz inhibitörü olan testolakton bu gruba örnek sayılabilir. Antiandrojenler ise prostat kanserlerinde kullanılırlar. Siproteron asetat+ CLİMEN, DİANE 35, ANDROCUR 6-Kloro-17-hidroksi-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat
O
Cl
OCH3
O COCH3
100
Flutamid+ EULEXIN, FLUTAMİDA GADOR 2-Metil-N-[4-nitro-3-triflorometilfenil]propanamid
CF3
NHCOCH3
HNO3 / H2SO4
NaOHCF3
NH2
O2N
CF3
NHCOCH(CH3)2
O2N
(CH3)2CHCOCl
Piridin
-Glükokortikoitler Antiproliferatif etkileri nedeniyle lösemi, lenfoma, beyin tümörleri, meme kanserleri gibi çeşitli kanser türlerinde kullanılırlar.
6. Diğer sitostatikler
Asparajinaz (KİDROLASE, LEUNASE)
Normal hücre ile kanser hücresinin biyokimyasal özellikleri bakımından farklılıkları çok küçüktür. Lösemi gibi tümör hücreleri asparajin sentez edemezler. Asparajinaz ile tümör gelişmeleri inhibe edilir. Bu enzim asparajini asparajinik aside dönüştürür. Kan asparajince fakirleşir ve böylece tümör hücresinin metabolizması bozulur. Ancak hastada asparajinaz tedavisine çok süratli direnç geliştiği göz önüne alınmalıdır. Miltefosin Meme kanserlerinde deri deformasyonunda kullanılan sentetik bir fosfolipittir. Hücre membranında birikir. Hücre transport ve metabolizma olayını etkiler. Özellikle proteinkinaz-C’yi inhibe eder. Bu enzim hücre hiperproliferasyonuna neden olur. Retinoitler ve mopidamol Retinol (AVİCAP, AVİGEN, CAROVİGEN) ve türevleri antitümör bileşikler olarak klinikte kullanılmaktadır.
CH3 CH3
CH2OH
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
COOH
Retinol (Vitamin A) İsotretinoin Mopidamol+ 2,6-Bis(dietanolamino)-4-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin
NN
NN
N(HOCH2CH2)2N
N(CH2CH2OH)2
7. Radyoaktif izotoplar
Radyoaktif izotoplarla tümör tedavisi ışın tedavisinin yardımcı bir şeklidir. Doku bu yolla dışarıdan ışınlanmakta ve ışın kaynağı organizma içine taşınmaktadır. Kullanılan bazı izotoplar; radyoaktif fosfor (32 P), radyoaktif iyot (131 I) tur.
8. İnterferon Tümör hücre gelişimini antiproliferatif olarak inhibe eder. Bu etki sistemi ile antiviral etki mekanizması yanında sitoplazma membran özelliğini de değiştirir. İnterferon, immünomodülatörler konusunda ele alınacaktır.
101
7. ANTİSEPTİK VE DEZENFEKTANLAR
Tıbbi bir ortamda mikroorganizmaların tümünün yok edilmesi işlemine “sterilizasyon”, sterilizasyonda patojen mikroorganizmanın yok edilmesine “dezenfeksiyon” işlemi denir. Bu işlem için kullanılan bileşiklerin etkene göre bir seçimliliği söz konusu değildir. İki gruba ayrılarak incelenebilir.
-Genel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Bunlar oda, tuvalet, şehir suyu, kanalizasyon, hastane ve genel kullanım alanlarının dezenfeksiyon işlemine uygun olan maddelerdir.
- Özel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Çamaşır, tıbbi aletler, el, cilt, mukoza, yara gibi vücutla temas ettirilerek kullanılan maddelerdir. Bunlara “özel amaçlı dezenfektanlar” denir.
İnsana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline “antisepsis”, kullanılan bileşiklere “antiseptik bileşikler” denir. Antiseptik bileşiklerin sınıflandırılmaları:
1. Harici (topik) antiseptikler 2. Dahili (sistemik) antiseptikler 1. Harici (topik) antiseptikler Harici antiseptikler çok farklı moleküler yapı gösterirler. Aşağıdaki kimyasal yapılarına göre verilen sınıflama, hem ticari hem de bilimsel açıdan en çok kullanılan şeklidir.
a) Fenoller b) Aminoakridinler c) 8-Hidroksikinolinler d) Azotlu değişik bileşikler e) Organik ağır metal bileşikleri f) Kuaterner amonyum bileşikleri g) Oksidan bileşikler
-Halojenler -Depo halojenler -Halojen veren organik bileşikler -Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler -Ozon -Alkol ve aldehidler
h) Kimyasal sterilizasyon ajanları
a) Fenoller Dezenfektan olarak kullanılan bazı fenol türevleri Bileşik Formül Bileşik Formül Fenol+ Hidroksibenzen DİŞİNOL
OH
Timol+ 2-İzopropil-5-metilfenol GAROL, KATALJİN, MENTİMOL, MENTOLİN, OTACI PASTİL, VİCKS VAPORUB
CH3
OHCH(CH3)2
Öjenol+ 2-Metoksi-4-allilfenol
OHOMe
CH2CH=CH2
Klorkrezol+ 3-Metil-4-klorofenol
OH
ClCH3
102
Kloroksilenol+ 3,5-Dimetil-4-klorofenol
OH
ClCH3CH3
2-Benzil-4-klorofenol+ OH
Cl
CH2
Diklorofen+ Bis(2-hidroksi-5-klorofenil)metan 2,2’-metilenbis(4-klorofenol) TENİASİN
OH
Cl
CH2
OH
Cl
Hekzaklorofen+ Bis(2-hidroksi-3,5,6-triklorofenil)metan
OH
Cl
CH2
Cl
ClOH
ClCl
Cl
Salisilik asid+ 2-Hidroksibenzoik asid TUBA NASIR, ULTRALAN CRİNALE, PİRALDYNE, PYRALVEX, UNDO TALK
OHCOOH
Parabenler+ (PHB-esterleri) p-Hidroksibenzoik asid esterleri
OH COOR
R: -CH3 Metil paraben-C2H5 Etil paraben-C3H7 Propil paraben
Bitional+ Bis(2-hidroksi-3,5-diklorofenil) sülfid
OH
Cl
SClOH
Cl
ClBromnaftol+ 1-Bromo-2-naftol
BrOH
Dibromosalisil+ Bis(5-bromo-2-hidroksifenil)etandion
OHCO CO
Br
OH
Br
N-Bütil-5-klorosalisilamid+ Cl OH
CONHC4H9
Fenoller, antimikrobiyal etkilerini hücre proteininin denatürasyonunu sağlayarak yaparlar. Monosiklik fenoller klasik sentez yöntemleriyle hazırlanır.
H2SO4
HNO3
SO3H
NO2
Ca(OH)2
OH
Red.
NH2
HNO2
N N∆ t
Diklorofen+ Hekzaklorofen+
OH
ClCl
Cl CH2OHekzaklorofen
OH
Cl
CH2ODiklorofen
103
Bitional+ Parabenler+ OH
COOH
OH
Cl
Cl SCl2Bitional ROH
p-toluensülfonik asid
Parabenler+
Dibromsalisil+
CHO
OMe
KCN
O
CH
OH
OH OH
O O
OH OH
Br2 DibromsalisilCu+2
b) Aminoakridinler Trisiklik heteroaromatik yapıda olan akridin, monoazoantrasen olarak tanımlanır. Çeşitli
türevleri antibakteriyel aktiviteye sahiptirler. Bakterinin DNA sentezini inhibe ederler. Etakridin laktat+ (rivanol) DERVANOL, ETHACRİDİNLACTAT, GAROL, RİVANOL 2-Etoksi-6,9-diaminoakridin laktat
ClO2N
COOH
NH2
OC2H5
NH
O2N
COOH OC2H5POCl3
N
ClOC2H5
O2N
NH3
N
NH2
OC2H5
O2N
Red.
N
NH2
OC2H5
NH2
CH3 CH
OHCOOH
N
NH2
NH2
O
OH
OH
O
+
Akriflavin klorür+(parflavin) 3,6-Diaminoakridin hidroklorür ve 3,6-diaminoakridin metil klorür karışımı
CH3
O2N
Cl2CH3
O2N Cl
Oks.
O2N Cl
COOHNH2 NO2
O2N NH
COOH
NO2
POCl3
NO2N NO2
Cl
NNH2 NH2
veyaCH3Cl NNH2 NH2
H
Cl
NNH2 NH2
CH3
ClHCl
H2
+ +
104
c) 8-Hidroksikinolin türevleri Kinolin halkası, başta kinin olmak üzere bir çok kemoterapötik bileşikte bulunmaktadır.
Bunlara örnek olarak 8-aminokinolin, 4-aminokinolin (antimalaryal) ve kinolon karboksilik asid türevleri (giraz inhibitörleri) sayılabilir. 8-Hidroksikinolin (kinolinol) içerdiği fenol grubu nedeniyle iyi bir antiseptiktir. Bileşik Formül Bileşik Formül Kinolinol+ 8-Hidroksikinolin
NOH
Kloksikin+ 5-Kloro-8-hidroksi kinolin
NOH
Cl
Kliokinol+ 5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin BETNOVATE-C, PREDNOL-A, LOCACORTENE-VİOFORME
NOH
Cl
I
Klorkinaldol+ 2-Metil-5,7-dikloro-8-hidroksi kinolin COLPOSEPTİNE, IMPETEX, NERİSONA C
NOH
Cl
Cl CH3
Nitroksolin+ 5-Nitro-8-hidroksikinolin N
OH
NO2
Klamoksikin+ 5-Kloro-7-[N-(3-dimetilaminopropil) aminometil]-8-hidroksikinolin
NOH
Cl
(CH3)2N(CH2)3NHCH2
d) Azotlu değişik bileşikler
Bileşik Formül Hekzetidin+ 1,3-Di-(2-etilhekzil)-5-metil-5-amino-hekzahidropirimidin HEKSORAL, HEKZOTON N
N
CH3
NH2
Klorhekzidin+ 1,1’-Hekzametilen-bis[5-(p-klorofenil) biguanid] SAVONOL, HİBİSCRUB, KLORHEKSOL SCRUB, KLORHEX
NH
NHNH
NHNH
NH
NHNH
NHNH
Cl
Cl
e) Organik ağır metal bileşikleri 1882 yılında Robert Koch’un merküri klorür’ün şarbon sporlarını öldürmesini saptamasından sonra organik ağır metal bileşikleri antiseptik amaçla kullanılmıştır. Sınıflandırılması: -Gümüş tuz ve kompleksleri (Gümüş nitrat) -Civa bileşikleri (Fenil merküri borat, merbromin, hidrargafen) -Arsenik bileşikleri -Antimon bileşikleri -Bizmut bileşikleri
105
f) Kuaterner amonyum bileşikleri Bileşik Formül Benzalkonyum klorür+ Alkildimetilbenzilamonyum klorür ZEFAN, ZEFİRAN, ZEFOL, ZEFORT, ZENFEKTOL
N+
(CH2)n-CH3
CH3
CH3
Cl
n=1-10 karbon
Setilpiridinyum klorür+ 1-Hekzadesilpiridinyum klorür ASEPTOL, PENİPASTİL, CALGEL JEL, NESGARİN N
(CH2)15-CH3
Cl+
Dekualinyum klorür+ 1,1’-Dekametilenbis(4-amino-2-metil kinolinyum klorür) DEQUADİN, DERİKOL, DERİVİD N
+(CH2)10
CH3
NH2 N+
CH3
NH2
Cl2
g) Oksidan bileşikler
Dezenfeksiyon amaçlı ilk kullanılan bileşik grubunu oluşturur. Bu bileşik grubunda, oksijenin oksidan özelliğinden yararlanılır. Anaerob bakterilerin oksijenli ortamda üreyemedikleri bilinmektedir. Ozon gibi aktif oksijen verici bileşikler kullanılabildiği gibi aktif halojen ve aktif halojen verici bileşikler de oksidan olarak kulanılırlar. - Halojenler (Klor, iyot İODOSORB, POVİSEPTİN) - Depo halojenler Povidon iyot+ (İyot-PVP) Vinilpirolidon iyot BATTİCON, BETAKON, BİOKADİN, İSOSOL, POLYOD, POVİOD
N
O
I I
- Halojen veren organik bileşikler (Kloramin-T, dikloramin-T, halazon) - Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler (Hidrojen peroksit AOSEPT, OKSİJENLİ SU, TİTMUS, potasyum permanganat PERMASOL, monoperoksisülfürik asid, monoperpksisüksinik asid, benzoil peroksit ACNE MASK, AKNEFUG, AKSİL, BENZAC AC JEL, BENZAMYCIN GEL) - Ozon
-Alkol ve aldehidler Formaldehid HCHO Metenamin=Hekzametilentetramin=Ürotropin NETURONE, PURİNOL, HELPA, URON, HELMOBLEU
N N
N
N
Taurolidin Glutaraldehid OHCCH2CH2CH2CHO
106
h) Kimyasal sterilizasyon ajanları Isıya dayanıklı materyal, 120 ˚C de kuru kuruya belli basınç altında otoklavda ısıtılarak sterilize edilmektedir. Kuru kuruya ısıtmada; 180˚C de en az 30 dakika, 170˚C de en az 1 saat, 160 ˚C de en az 2 saat tutulması öngörülmektedir. Isıya dayanıklı olmayan materyalin sterilizasyonuna ise “soğuk sterilizasyon” denir. Bu, kimyasal ve elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu olmak üzere iki yolla yapılır. Elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu özel ekipmana ihtiyaç gösterdiği için sıklıkla kullanılan soğuk sterilizasyon yöntemi, kimyasal sterilizasyondur. Bunun için en uygun bileşikler, etilen oksit ve β-propiyolakton’dur. Etilen oksit (oksiran)
CH2=CH2O2
O HOCH2CH2OH
β-propiyolakton
HOCH2CH2COOHSOCl2
O
O
2. Dahili (sistemik) antiseptikler (üriner ve sindirim kanalı antiseptikleri) Gerek üriner ve gerekse sindirim kanalı dışa açık vücut kanallarıdır. Buralarda bakteri, virüs, protozoa, fungus ve helmint enfeksiyonları sıklıkla görülür ve enfeksiyon riski her zaman vardır. Sistemik etkili ilaçların doğrudan bu iki kanalda etkili olması oldukça zordur. Sistemik alındıktan sonra metabolizmaya uğrayarak aktivitesi azalmış ve toksisitesi artmış ilacın bu iki kanalda kemoterapötik etkisi oldukça düşük olmakta ve bu kanallardaki enfeksiyonların tedavisinde sorun bulunmaktadır. Bu grup maddelerin çoğu çeşitli yan etkileri nedeni ile tedaviden çekilmiştir. Bununla beraber aşağıda sayılan bazı bileşikler klinikte halen kullanılmaktadır.
a) Organik arsenik türevleri b) Organik antimon türevleri c) Organik bizmut türevleri d) Nitrofuran türevleri a) Organik arsenik türevleri
Bileşik Formül Atoksil+ 4-Aminofenil arsenik asid sodyum tuzu NH2 AsO3HNa
Karbarson+ 4-Karbamoilaminofenil arsenik asid sodyum tuzu
H2NCONH AsO3HNa
Melarsoprol+ 2-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino) fenil]-1,3,2-ditiarsolan-4-ilmetanol
NN
NAs
S
SNH
CH2OHNH2
NH2
b)Organik antimon türevleri (Sodyum stiboglikonat PENTOSTAM) c)Organik bizmut türevleri (Sodyum potasyum bizmut tartarat, bizmut gallat=dermatol
DERMATOL-AROMA, DERVANOL, DERMİKOLİN, HEMORALGİNE, KORTOS) d) Nitrofuran türevleri (Nitro heterosiklikler başlığı altında anlatıldı)
107
EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR Ektoparazitler, genellikle kişisel temizliğini ihmal eden kişilerde cilt üzerine veya cildin stratum korneum tabakasına yerleşen böceklerdir. Yerleştikleri bölgede kaşıntı ile seyreden sekonder dermatite neden olurlar. İnsanda enfeksiyon yapan iki önemli ektoparazit, uyuz etkeni (Sarcoptes scabeiei var. hominis) ve bit (Pediculus) ‘tir.
Dişi Sarcoptes, yumurtalarını cildin stratum korneum tabakasında açtığı tünellere bırakır. Birkaç gün içinde açılan yumurtalardan çıkan larvalar, kıl foliküllerinin etrafında toplanır. Sarcoptes elde parmak araları, bileğin fleksör yüzü, dirsekler, koltuk altı, gluteal bölgenin alt kısmı, erkeklerde genital bölge, kadınlarda meme areolası gibi vücudun belli bölgelerine yerleşir. Larvalar 10-12 günde erişkin hale gelir. Dişi Sarcoptes, yaşamı boyunca birkaç yüz yumurta çıkarır; insanda bunların sadece %1’i gelişir. Uyuz hastalığı bir çok ülkede olduğu gibi Türkiye’de de endemik olarak görülen bir hastalıktır. Batı ülkelerinde savaş zamanında ve göçler sırasında epidemilere neden olmuştur. İnsan vücudunda yerleşen bitler üç grupta toplanır: -Pediculus humanus capitis (baş biti): En sık görülen bit tipidir. Okul çağı çocuklarında daha sık görülür. Saçlar arasında bitin ve saç diplerine yapışmış yumurtaların (sirkelerin) varlığı ile teşhis edilir. Baştan başa direk temasla veya bitli hastanın tarak, şapka gibi eşyalarının kullanılmasıyla geçer. -Pediculus humanus corporis (vücut biti): Kişisel temizliğine, vücut ve çamaşır temizliğine dikkat etmeyen kişilerde görülür. -Phthirus pubis (pubis biti): Pubis ve anogenital bölgenin kıllı bölgelerine yerleşir. Nadir görülür. Cinsel temas sırasında bulaşır. Uyuz ve bitlenme tedavisinde kullanılan ilaçlar harici insektisitler (böcek öldürücüler)’ dir. Uyuz etkenini öldüren ilaçlara “skabisit”, bitleri öldüren ilaçlara ise “pedikülisit” denir. Uyuz tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişmezken, bit tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişebilir. Ektoparazitlere karşı kullanılan ilaçların sınıflandırılmaları: 1. Klorlu hidrokarbonlar 2. Piretrinler ve piretroitler 3. Kükürtlü bileşikler 4. Diğer bileşikler 1. KLORLU HİDROKARBONLAR Lindan+ 1,2,3,4,5,6-Hekzaklorosiklohekzan
Cl
Cl
ClCl
Cl
Cl
Klorofenotan+ (DDT) 1,1,1-Trikloro-2,2-bis(p-klorofenil)etan
Cl3C-CHO ClH2SO4
Cl3C CH
Cl
Cl
+Kloral
Klorobenzen
108
Klordan+ 1,2,4,5,6,7,8,8-Oktakloro-2,3,3a,4,7,7a-hekzahidro-4,7-metano-1H-inden Cl Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl2 ClCl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCl
+
1,1,2,3,4,5-Hekzakloro- 2,4-siklopentadien
2,4-siklopentadien
Diels-Alderreaksiyonu
2. PİRETRİNLER ve PİRETROİTLER Piretrinler, Chrysanthemum cinerariaefolium bitkisinin kurutulmuş çiçeklerinden hazırlanan ekstrenin etken maddeleridir. Kimyasal olarak krizantemik asidin (piretrin I ve II) veya piretrik asidin (sinerin I ve II) esterleridir. Bileşik Formül Piretrin I+
2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-propenil)siklopropankarboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2,4-pentadienil)-2-siklopenten-1-il esteri KWELL-P
O
CH3O
O
CH3
CH2
CH3CH3CH3
Sinerin I+ 2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-propenil)siklopropankarboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2-bütenil)-2-siklopenten-1-il esteri
O
CH3O
O
CH3
CH3CH3CH3CH3
Piretrin II+
2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2-metil-3-okso-1-propenil) siklopropan karboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2,4-pentadi enil)-2-siklopenten-1-il esteri FREEDERM
O
CH3O
OCH2
CH3CH3CH3
H3COOC
Sinerin II+ 2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2-metil-3-okso-1-propenil)siklo propankarboksilik asid 2-metil-4-okso-3-(2-bütenil)-2-siklopenten-1-il esteri
O
CH3O
O CH3CH3CH3CH3
H3COOC
Permetrin+ 2,2-Dimetil-3-(2,2-dikloro etenil)siklopropan karboksilik asid (3-fenoksi fenil)metil esteri KWELLADA, NİKSEN, ZALVOR
O
OCH3CH3Cl
ClO
Sumitrin+ (fenotrin) 2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-propenil) siklopropankarboksi lik asid (3-fenoksifenil)metil esteri ANTİ-BİT, ITAX, SİFAKS
O
OCH3CH3CH3
CH3 O
109
3. KÜKÜRTLÜ BİLEŞİKLER Kükürt CAPİLA SAVON, EUCARBON Kükürtün skabisit etkisi diğer ilaçlara göre zayıftır, fakat onlardan daha az toksiktir. Çöktürülmüş kükürtün, vazelin içindeki erişkinlerde %10’luk, çocuklarda %5’lik merhemi skabisit olarak kullanılır. İzobornil tiyosiyanoasetat Tiyosiyanatoasetik asid ekzo-1,7,7-trimetilbisiklo[2.2.1]hept-2-il ester
CH3
CH3CH3
NCSCH2COO
4. DİĞER BİLEŞİKLER Benzil benzoat+ SCABİN FORT, BENGAL, BENZOGALE Benzoik asid benzil esteri
CH2Cl COONa N(C2H5)3
O
O CH2+
Benzil klorür Sodyum benzoat
Trietilamin
Malatiyon+ SAÇ-Bİ-TOKS [(Dimetoksifosfinotiyoil)tiyo]bütandioik asid dietil esteri Dietil 2-(dimetoksifosfinotiyoiltiyo)süksinat
OO
O
O
CH3
CH3SPCH3O
CH3O
S
Krotamiton+ N-Etil-N-(2-metilfenil)-2-bütenamid
CH3
NH2C2H5Br
CH3
NHC2H5 CH3CH CH
COCl
CH3
NC2H5
O
CH
CH
CH3+ +
2-metilanilin Etilbromür N-etil-2-metil anilin
2-bütenoil klorür