GEFITINIB=IRESSA®
Lavisse CharlotteMaréville JulieMarceau Alice
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Le cancer du poumon: un besoin médical incontestable
= cancer le plus meurtrier dans le mondeIl provoque plus de décès que le cancer du sein et
du colon réuni!
Le cancer du poumon non à petites cellules CBNPC (NSCLC) est la forme la plus fréquente (80% des cas)
Marché
Epidémiologie (1)
Etude faite sur 5667 patients atteints de cancer bronchique (137 centres)
Touche principalement les hommes (84%)
Bien que le taux d’incidence du cancer du poumon est resté quasi stable chez les hommes dans le milieu des années 80 il a continué d’augmenter chez les femmes ( développement du tabagisme chez la femme).
Epidémiologie (2)
EGFR comme cible biologique
Expression de l’EGF-R dans différents types tumoraux
Tumeurs exprimant fortement l’EGF-R
CBNPC 40 – 80%
VADS 70 – 100%
Sein 15 – 90%
Colon 25 – 80%
Prostate 40 – 80%
Pancréas 30 – 50%
Estomac 30 – 70%
Ovaires 35 – 70%
Rein 80 – 100%
Illustration de la surexpression du récepteur HER1 dans le cas du cancer du poumon
Histologie d’une biopsie de poumons humain. Immunohistochime anti EGFR (signal marron)
A) tissu normal, D) Cancer du poumon grade 4.
Structure de l’EGF-R
Fonctionnement du récepteur à activité tyrosine kinase
Liaison ligand/récepteur
Dimérisation du récepteur Transphosphorylation=transactivation des sites TK
Transduction du signal en cascade jusqu’au noyau
Effets métaboliques Effets mitogèniques
Modulation de la différenciation
Survie cellulaire
Effet prolifératif
Effet pro-angiogéniqueRecrutement des nouveaux vaisseaux
Domaine intracellulaire
Membrane cellulaire
Domaine extracellulaire
Cytoplasme
Noyau
Activation des gènesProgession au cours
du cycle cellulaire
Tyrosinekinase
Autre adapteur ou
enzyme
ADNADN
EGF
EGF-R
G2 M
G1
S
Tyrosinekinase
Rôle de l’EGF-R (1)
Activation du récepteur à l’EGF
Stimule la prolifération cellulaire incontrôlée
Inhibe la cellule à initier l’apoptose
Augmentation de la mobilité cellulaire
Stimule la sécrétion protéique
Différenciation et dédifférenciation cellulaire
Blocage du récepteur de l’EGF et conséquences
Prolifération cellulaire
Résistance à l’apoptose
Angiogenèse
Métastases
BLOCAGE
Mort cellulaireBlocage des voies de transduction
Anticorps monoclonaux
Inhibiteurs de la tyrosine
kinase
Couplage ligand-toxine
LigandLigand Ligand
Relation Structure/Activité
Famille: 4-anilinoquinazoline In vitro: IC50=5 et 50nM pour des cellules portant
l’EGFR
lipophilie:NH en 4
groupement en méta de l’aniline In vitro: IC50=9 et 80nM In vivo: meilleure efficacité antitumorale
Essais: VO, 200 mg/kg/jr Substitution en 6 : Influence favorable sur la
pharmacocinétique, la basicité, la solubilité et la lipophilie
Substitution en 6:
Essais cliniques
In vivo: Inhibition de la croissance de xénogreffes humaines exprimant EGFR
Etudes de Phase 1:But: étude de la tolérance, DMT,
pharmacocinétique
Effets indésirables éventuels
Petit nombre de volontaires sains
de personnes souffrant d’un cancer
Bonne tolérance chez le sujet sain Administration par VO
DMT:Sur 64 patients atteints de tumeurs variées:
3/9 : DMT= 700-1000 mg/jr
Effets indésirables habituels:Sur 127 patients recevant 150-400 mg/jr:
Toxicité cutanée: 58 %
Diarrhée: 44 %
Nausées: 25 %
Vomissements: 22 %
Bonne tolérance:
Astra Zeneca 05/2004
Autres: Troubles de la vue,saignements, augmentation d’enzymes, inflammation du pancréas, des poumons…
Etudes de phase 2: IDEAL 1-2 :Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer
2 doses: 250 et 500 mg/jr par VO, en continu
Monothérapie
Patients avec CBNPC de stade 2, 3 et 4
IDEAL 1: 1 ou 2 lignes de chimiothérapie (sels de Pt)
65 % des patients étaient symptomatiques
IDEAL 2 : au moins 2 lignes de chimiothérapie ( sels de Pt et Docétaxel )
Tous symptomatiques
Recherche de la dose optimale:
H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003)
Dose optimale: 250mg/jr
Astra Zeneca 05/2004
Etudes de phase3: INTACT 1-2 : (Iressa NSCLC Trial Assessing Combinaison Traitement )
Tester l’association Géfitinib + Chimiothérapie de 1ère ligne
Intact1: Cisplatine + GemcitabineIntact2: Paclitaxel + Carboplatine
H.Johnson.Elsevier.Lung Cancer (2003)
Echec en Phase 3:
Pas de bénéfice en + par rapport au placébo en terme de:Réponse objectiveSurvie médianeSurvie d’1 an
H.Johnson.Elsevier.lung cancer 2003
Conclusions des essais cliniques:
Conclusions classiques: Pharmacocinétique, CI …
Efficacité antitumorale
Bonne tolérance
Peu d’ effets secondaires
Dose optimale de 250 mg
Mais: Echec en Phase 3
Pas d’augmentation de survie
Résultats insuffisants du géfitinib La plupart des patients avec NSCLC ne
répondent pas cliniquement Pas d’allongement de la survie ( pas de
demande d’AMM en Europe) Mais 10% des patients ont une réponse clinique
rapide et spectaculaire Donc recherche de mutations des gènes de
l’EGFR dans les tumeurs de ces patients
METHODES
Analyse des séquences nucléotidiques d’échantillons de tumeurs
Analyses fonctionnelles des mutants de l’EGFR
Analyse des séquences nucléotidiques
Patients atteints du NSCLC de l’hôpital du Massachusetts de Boston
Echantillons de tumeurs obtenus lors de procédures diagnostiques ou chirurgicales
Analyse de la séquence entière codant pour l’EGFR ADN extraits des échantillons Les 28 exons amplifiés Fragments de PCR séquencés et analysés dans les 2
directions (sens et anti-sens)
Analyses fonctionnelles des mutants
Expression des protéines mutées dans des cultures cellulaires
Résolution des protéines par électrophorèse Analyse Western-Blot avec un agent chimique
luminescent Autophosphorylation de l’EGFR (reflet de
l’activation du R) mesurée grâce à un Ac anti-EGFR (Ac contre TyrP position 1068)
Caractères cliniques des patients ayant une réponse au géfitinib
Femme N’ayant jamais fumé Ethnie japonaise Tumeur bronchoalvéolaire
Exemple de réponse significative au géfitinib chez un patient avec NSCLC réfractaire
Mutations de l’EGFR des patients avec une réponse au géfitinib
Aucun réarrangement dans le domaine extracellulaire de l’EGFR
8 patients sur 9 avec mutations hétérozygotes, toutes groupées dans le domaine Tyr kinase
Mutations apparues durant la formation de la tumeur : délétions au niveau de l’exon 19 substitutions d’AA au niveau de l’exon 21
Exemples de mutations somatiques dans le domaine Tyr kinase de l’EGFR de patients avec NSCLC
Mutations de l’EGFR des patients avec une réponse au géfitinib (suite)
En comparaison, aucune mutation observée pour 7 patients n’ayant pas de réponse au géfitinib
Mutations similaires détectées dans tumeurs de 2 patients sur 25 avec NSCLC qui n’ont pas été exposés au géfitinib
Mutations n’affectent pas la stabilité de la protéine Activation par EGF de EGFR mutant 2 à 3 × > à
activation de l’EGFR de type sauvage R mutants beaucoup plus sensibles à inhibition par
géfitinib que R sauvage
Mutants de l’EGFR: activation par EGF accrue et sensibilité au géfitinib augmentée
Discussion
Mutations spécifiques dans domaine Tyr kinase de l’EGFR corrélées à réponse spectaculaire au géfitinib
Mutations regroupées au niveau de la poche de liaison à ATP dans domaine Tyr kinase de l’EGFR
Mutations augmentent stabilité de l’intéraction du géfitinib dans le site de liaison à l’ATP
Regroupement des mutations à l’intérieur de régions spécifiques de l’EGFR
développement d’un test diagnostic rapide et fiable pour guider l’utilisation du géfitinib
Mutations prédictives à sensibilité au géfitinib essais pour fournir prédiction précise des patients susceptibles de répondre au médicament
Accord entre Astra Zeneca et Virologic
Intérêt de la recherche de ces mutations
Mutations intéressantes pour trouver identifier les patients qui auront une réponse au géfitinib
Mais il existe des patients qui répondent bien au géfitinib et qui n’ont pas ces mutations
Donc d’autres facteurs ont un rôle dans la sensibilité au géfitinib
Mise en évidence d’un phénomène de résistance Seconde biopsie sur patient avec NSCLC dont tumeur
avait mutation augmentant sensibilité au géfitinib Après 2 ans de réponse au géfitinib, rechute (tumeur
avait progressé) Seconde mutation dans domaine Tyr kinase
(Thr remplacée par Mét position 790) Empêche accès au géfitinib mais maintient activité Tyr kinase après stimulation du ligand EGF
Autre molécule de la famille des 4-anilinoquinazolines : erlotinib=tarceva® (laboratoire Roche)
Inhibiteur de l’EGFR Tyr kinase Même taux de réponse que géfitinib Mécanisme de résistance Mais allongement de la durée de vie
Intéraction de l’erlotinib avec le domaine Tyr kinase de l’EGFR
AVENIR DU GEFITINIB
Attente des essais de Virologic pour trouver patients susceptibles d’avoir une réponse clinique bénéfique
AstraZeneca souhaite élargir le spectre d’action d’Iressa® : lancement d’essais cliniques de phase II sur les cancers colorectal, du cou, de la tête, du sein et de la prostate où EGFR est surexprimé
Affaire à suivre…
Références
Respiratory medecine(2005) M.reck
H.Johnson.Elsevier.Lung cancer (2003)
IRESSA Rev 05/2004 Astra Zeneca
Journal of Pharmaceutcal and biomedical Analysis(2002)
Lancet oncology décembre 2002
European Journal of Cancer Novembre 2002
La revue de médecine interne (2003)
www.cancerbacup.org
www.ctsnet.org
www.theriaque.org
www.nature.com
NEJM : 24 February 2005
NEJM : 20 May 2004
www.medicalnewstoday.com