Cholestases Médicamenteuses
Gilles Pelletier
Physiologie de la Bile
• Ces dernières années, meilleure compréhension des mécanismes de formation et d’élimination de la bile
• Identification de nombreuses protéïnes de transport sur les membranes sinusoïdales et canaliculaires des hépatocytes
• => meilleure compréhension de la physiopathologie de la cholestase
Nomenclature des
Transporteurs Biliaires
Padda MS Hepatology
2011
Transporteurs Membranaires de l’Hépatocyte
Médicaments et Transporteurs Membranaires
• L’entrée dans l’hépatocyte et la sortie dans le canalicule biliaire de la plupart des médicaments et de leurs métabolites nécessitent l’intervention de transporteurs membranaires
• => possibilités d’interférences avec la formation de la bile
Nomenclature des
Transporteurs Biliaires
Padda MS Hepatology
2011
Définition Hépatite Médicamenteuse Cholestatique
• Proposition de standardisation de la nomenclature par le DILI Network (Fontana RJ Hepatology 2010)
• Rapport R = ALT / PA exprimé en N fois la limite sup de la normale – R > 5 => hépatite cytolytique – R < 2 => hépatite cholestatique – R entre 2 et 5 => hépatite mixte
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 1- Interférence Médicament-Transporteur biliaire – Ciclosporine, glitazone, rifampicine,
érythromycine => inhibe BSEP – Oestrogènes secrétés par MRP2 => inhibent BSEP
sur le versant canaliculaire – Ciclosporine inhibe aussi MRP2
• => cholestase sans inflammation
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 2-Toxicité directe-Métabolites réactifs
• Possibilité de production par les hépatocytes de métabolites réactifs assez stables éliminés dans le canalicule biliaire qui pourraient ensuite être toxiques pour les cholangiocytes
• Certains complexes métabolites réactifs-gluthation formés dans les hépatocytes sont dissociés dans la bile
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 3- Idiosyncrasie
• Rôle de polymorphismes génétiques ? • Transporteurs de la membrane sinusoïdale peu
étudiés • Par contre études ++ sur les transporteurs de la
membrane canaliculaire
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 3- Idiosyncrasie
• Grande variabilité inter-individuelle pour l’expression des protéines de transport canaliculaire
• Un variant pour BSEP entrainant une faible activité de ce transporteur est associé à un risque accru d’hépatite cholestatique
(Lang C Pharmacogenet Genomics 2007)
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 4-Cytokines
• Les cytokines pro-inflammatoires sont des puissantes « down-regulatrices » des cytochromes et des protéines de transport => facteur favorisant de toxicité idiosyncratique
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 5-Réactions Immunoallergiques
• Les études « genome-wide analysis » ont montré une forte prédispostion aux hépatites à l’Augmentin pour certains groupes HLA
DRB1*1501 => OR 3 à 4
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 6- En cas de destruction des petits canaux biliaires => pas de « repousse » => « Vanishing bile duct syndrome »
• => possibilité de cholestase chronique, voire de cirrhose biliaire secondaire
Mécanismes des Cholestases Médicamenteuses
• 7- Lithiase biliaire
• Certains médicaments favorisent la lithiase biliaire (fibrates)
• D’autres protègent de la lithiase (statines)
• Exceptionnelle possibilité de lithiase médicamenteuse (rocéphine => sels calciques de ceftriaxone dans la bile)
Hépatites Cholestatiques Evolution
• Pas d’hépatite grave
• Mais évolution prolongée
• Risque de cholestase chronique si ductopénie 9 % sur 194 cas (Andrade RJ Hepatology 2006)
Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique
Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique
Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique
Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique
Cholestases Médicamenteuses Présentation Anatomo-Clinique
Diagnostic de Cholestase Médicamenteuse
• Diagnostic difficile
• Pas de test spécifique
• Possibilité de formes douloureuses
• Eliminer une lithiase biliaire, une cholangite auto-immune
Exemple = Hépatites à l’Augmentin
• La plus fréquente des hépatites cholestatiques • Des centaines de cas rapportés • Environ 75 % forme mixte et 25 % hépatite
cholestatique • Peut s’accompagner de douleurs abdominales • Particularité = délais d’apparition de l’atteinte
hépatique 1 à 4 semaines APRES l’arret du médicament
Exemple = Hépatites à l’Augmentin
• Normalisation des tests hépatiques en général (durée moyenne 3 mois)
• Mais possibilité de cholestase chronique par ductopénie
Pour en savoir plus
Drug-induced Cholestasis, Padda MS et al Hepatology 2011