Korelacija kliničkog nalaza sa Korelacija kliničkog nalaza sa neurofiziološkim i populaciono-neurofiziološkim i populaciono-
genetskim ispitivanjima kod dece sa genetskim ispitivanjima kod dece sa spinalnim dispinalnim dissrafizmomrafizmom
I. Petronić i saradniciI. Petronić i saradnici
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Spinalni disrafizam nSpinalni disrafizam nastaje kao posledica nekompletne astaje kao posledica nekompletne fuzije srednje linije embrionalne tube i karakterifuzije srednje linije embrionalne tube i karakterišše se e se šširokim irokim entitetom anomalija kientitetom anomalija kičmčme i neuroloe i neurološških poremekih poremeććajaaja
PPredstavljaredstavlja kompleksn kompleksni i poremećaj sa multifaktorskom poremećaj sa multifaktorskom etiologijom koja uključuje kako genetičke tako i druge uticajeetiologijom koja uključuje kako genetičke tako i druge uticaje
SPINALNI DISRAFIZAM
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Fenotipska ekspresija niFenotipska ekspresija niza morfo-fizioloških osobina za morfo-fizioloških osobina individue je determinisana i pod kontrolom jednog ili malog individue je determinisana i pod kontrolom jednog ili malog broja genabroja gena (monogenska ili oligenska)(monogenska ili oligenska)
Istraživanja su pokazala veću frekvenciju recesivno Istraživanja su pokazala veću frekvenciju recesivno ispoljenih fenotipskih osobina (RHO test) kod različitih ispoljenih fenotipskih osobina (RHO test) kod različitih patoloških stanja individua u odnosu na zdravu populaciju patoloških stanja individua u odnosu na zdravu populaciju sa istog područjasa istog područja
Poznata je povePoznata je poveććana uana uččestalost pojedinih fenotipskih estalost pojedinih fenotipskih osobina kod dece sa spinalnim disrafizmom:osobina kod dece sa spinalnim disrafizmom: - pove- poveććana maljavost u lumbo-sakralnoj regijiana maljavost u lumbo-sakralnoj regiji - asimetrija glutealne brazde- asimetrija glutealne brazde - fovea spinalis- fovea spinalis
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Kožne promene
Genski lokusi za koje je do sada utvrđeno da su Genski lokusi za koje je do sada utvrđeno da su povezani sa spinalnim dipovezani sa spinalnim dissrafizmom surafizmom su::
6q27, 17q11.2-q12, 1p136q27, 17q11.2-q12, 1p13 * *
1q43, 14q24, 5p15.3-p15.21q43, 14q24, 5p15.3-p15.2 ** **
*Online Mendelian inheritance in man - OMIM broj 182940 **OMIM broj 601634
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Srpski arhiv za celokupno lekarstvo 2008; 136: 519-522
RHO testRHO test Na osnovu ankete koju smo sproveli kod naših Na osnovu ankete koju smo sproveli kod naših
ispitanika postoji jasna statistička razlika za 5 ispitanika postoji jasna statistička razlika za 5 fenotipski recesivnih osobina kod dece sa fenotipski recesivnih osobina kod dece sa spinalnim disrafizmom u odnosu na kontrolnu spinalnim disrafizmom u odnosu na kontrolnu grupugrupu
Upitnik je standard Srpske Akademije Nauka i Upitnik je standard Srpske Akademije Nauka i Umetnosti u Beogradu – (Akademik Umetnosti u Beogradu – (Akademik Dragoslav Marinković)Dragoslav Marinković)
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Klinički i Neurološki pregledKlinički i Neurološki pregled - obim pokreta, tonus mišića, deformiteti kičme i - obim pokreta, tonus mišića, deformiteti kičme i stopalastopala Neurofiziološka ispitivanjaNeurofiziološka ispitivanja - lumbalni i kortikalni somatosenzorni evocirani - lumbalni i kortikalni somatosenzorni evocirani
potencijali stimulacijom pudendalnog i tibialnog nervapotencijali stimulacijom pudendalnog i tibialnog nerva - elektromiografija mišića donjih ekstremiteta i spoljnjeg - elektromiografija mišića donjih ekstremiteta i spoljnjeg
analnog sfinkteraanalnog sfinktera - elektroneurografija- elektroneurografija - urodinamsko ispitivanje- urodinamsko ispitivanje Radiografska i kontrastna ispitivanjaRadiografska i kontrastna ispitivanja - - RTG,CT i RTG,CT i MRIMRI lumbosakralne kičme lumbosakralne kičme - - RTG kukova i stopalaRTG kukova i stopala - MCUG- MCUG i IVP i IVP
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Podela spinalnog disrafizmaPodela spinalnog disrafizma
Spina bifida apertaSpina bifida apertaSpina bifida occultaSpina bifida occultaTethered cord syTethered cord sy
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
- - HIDROCEPHALUS – 80HIDROCEPHALUS – 80%%-- Paralize i pareze ispod nivoa lezijeParalize i pareze ispod nivoa lezije- - Deformiteti stopalaDeformiteti stopala- - Deformiteti kičmeDeformiteti kičme- - Gubitak senzibilitetaGubitak senzibiliteta- - Trofički ulkusiTrofički ulkusi- - Neurogena disfunkcija creva i bešikeNeurogena disfunkcija creva i bešike- - Tethered-cord sy.Tethered-cord sy.
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Anomalije i komplikacije Anomalije i komplikacije udružene udružene sa spinom bifidom sa spinom bifidom apertomapertom
Spina bifida apertaSpina bifida aperta
Stimulacija n. tibialisa i n. pudendusaStimulacija n. tibialisa i n. pudendusa- LSEPLSEP – odsutan odgovor – odsutan odgovor- SSEPSSEP – produžen ili odsutan odgovor – produžen ili odsutan odgovor- EMGEMG - mišića donjih ekstremiteta i SAS-a – - mišića donjih ekstremiteta i SAS-a –
denervacija i različit stepen redukcije motorne denervacija i različit stepen redukcije motorne aktivnosti do kompletne denervacijeaktivnosti do kompletne denervacije
- ENGENG – prekid provodljivosti ili usporene brzine – prekid provodljivosti ili usporene brzine provodljivostiprovodljivosti
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Poremećaj senzibilitetaDeformiteti stopalaDeformiteti kičmeHipotrofija muskulatureMorfološke i kožne promene u nivou LS kičme
EnurezaEnurezaEnkopreza
AAnomalijenomalije ii komplikacije komplikacije udruudružene žene sa spinom bifidom sa spinom bifidom ococccultult--omom
Spina bifida occultaSpina bifida occulta
Stimulacijom n. tibialisa i n. pudendusa Stimulacijom n. tibialisa i n. pudendusa LSEPLSEP - odgovor niskih amplituda ili produženih - odgovor niskih amplituda ili produženih
latencilatenci SEP SEP odgovor nižih amplituda normalnih ili graničnih odgovor nižih amplituda normalnih ili graničnih
latencilatenci EMG EMG - bez denervacije sa registrovanim - bez denervacije sa registrovanim
neuropatskim promenama u mišićima stopala i SAS i neuropatskim promenama u mišićima stopala i SAS i lakom do srednje reduciranom motornom aktivnošću.lakom do srednje reduciranom motornom aktivnošću.
ENGENG – MCV u fiziološkim granicama za n.tibialis i n. – MCV u fiziološkim granicama za n.tibialis i n. peroneus, a SCV za n. suralis i n. pudendus nižih peroneus, a SCV za n. suralis i n. pudendus nižih amplituda ili lako usporene.amplituda ili lako usporene.
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Cilj radaCilj rada
Ustanoviti povezanost i odstupanja Ustanoviti povezanost i odstupanja između kliničkih, neurofizioloških i između kliničkih, neurofizioloških i populaciono-genetskih parametara kod populaciono-genetskih parametara kod dece sa spinalnim disrafizmom dece sa spinalnim disrafizmom
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Materijal i MetodMaterijal i MetodNa Univerzitetskoj dečjoj klinici u periodu od Na Univerzitetskoj dečjoj klinici u periodu od
2006-2008 kompletno obrađeno 2006-2008 kompletno obrađeno 140140 dece sa dece sa spinalnim dispinalnim dissrafizmomrafizmom
Analizirana je opšta RHO u ispitivanoj populaciji, Analizirana je opšta RHO u ispitivanoj populaciji, u odnosu na stepen kliničke slike i neurofiziološki u odnosu na stepen kliničke slike i neurofiziološki nalaznalaz
Analizirana je učestalost prAnalizirana je učestalost priimene neurofizioloških mene neurofizioloških metodametoda
Analizirana je korelacija kliničkog nalaza i Analizirana je korelacija kliničkog nalaza i neurofizioloških parametaraneurofizioloških parametara
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
RezultatiRezultatiUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Tab 1. Odnos stepena homozigotnosti u ispitivanoj i opštoj populaciji
RHO stepen homozigotnosti
Kontrola IspitaniciSV sa SD 3,0±0,2 4,3±0,1 ¶
¶ t=6,30; p=0,0001 (p<0.001)
•Kod ispitivane populacije postoji statistički signifikantno viši stepen opšte recesivne homozigotnosti kod dece sa spinalnim disrafizmom
RezultatiRezultatiUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Tabela 2. Odnos ispitanika i stepena kliničke slike
Stepen težine kliničke slike
BLAGA SREDNJA TEŠKAIspitanici
(%)47,1 29,3 23,6
Tabela 3. Korelacija stepena kliničke slike i RHO
RHO test recesivne homozigotnosti
SV±SEM
BLAGA 3,8±0,1
SREDNJA 4,8±0,2*
TEŠKA 4,8±0,2*
* p<0.001
• Blaži oblik kliničke slike je bio zastupljeniji od srednjeg i težeg stepena
•Postoji statistički značajna razlika u stepenu opšte recesivne homozigotnosti u odnosu na stepen težine kliničke slike – viši stepen opšte recesivne homozigotnosti je uočen kod dece sa srednjom i težom kliničkom slikom
RezultatiRezultati
05
101520253035404550
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Broj HRO (1-8/15)
% p
opul
acije Kontrola
Srednje težistepen
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Tabela 4. Distribucija HRO kod kontrole i pacijenata sa blažim stepenom KS
0
5
10
1520
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Broj HRO (1-8/15)
% p
opul
acije
KontrolaBlaži stepen
Tabela 5. Distribucija HRO kod kontrole i pacijenata sa srednje težim stepenom KS
0
5
10
1520
25
30
35
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Broj HRO (1-8/15)
% p
opul
acije
KontrolaTeži stepen
Tabela 6. Distribucija HRO kod kontrole i pacijenata sa težim stepenom KS
RezultatiRezultati Više od Više od 4/54/5 ispitivane populacije dece sa ispitivane populacije dece sa
blažim stepenom kliničke slike je imalo blažim stepenom kliničke slike je imalo između 3 i 5 homozigotno recesivnih između 3 i 5 homozigotno recesivnih osobinaosobina
Skoro Skoro ¾¾ ispitivane populacije dece sa ispitivane populacije dece sa srednje težim stepenom kliničke slike je srednje težim stepenom kliničke slike je imalo 4 imalo 4 do 7 do 7 homozigotno recesivnih homozigotno recesivnih osobinaosobina
Više od Više od 4/54/5 isipitvane populacije dece sa isipitvane populacije dece sa težim stepenom kliničke slike je imalo 4 težim stepenom kliničke slike je imalo 4 do 8 do 8 homozigotno recesivnih osobinahomozigotno recesivnih osobina
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
RezultatiRezultati
Stepen težine kliničke slike (%)
BLAGA SREDNJA TEŠKA
EMGSV±SEM
1,9±0,1 2,6±0,2 3,1±0,2
Tabela 5. Distribucija pozitivnih nalaza kod ispitivanih mišićaEMG
Total SAS GM EDB TA RF PLIspitanici (%) 100 29,3 64,3 47,9 65,7 17,9 9,3
•Najčešće EMG ispitivani mišići su: TA,GM, EDB i SAS
Tabela 6. Odnos ispitivanih mišića prema stepenu kliničke slike
05
101520253035404550
1 2 3 4 5 6
Broj zahvaćenih mišića (1-6)
% p
opul
acije
Blaži stepen
Srednje težistepenTeži stepen
Tabela 8. Distribucija broja ispitivanih mišića u odnosu na stepen KS
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
RezultatiRezultatiUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKAUNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
0
20
40
60
80
100
BLAGA SREDNJA TEŠKA
SASGMEDBTARFPL
Garikon 1. Pozitivni EMG nalaz ispitivanih mišića u odnosu na stepen težine kliničke slike
Tabela 7. Statistička analiza zahvaćenih mišića u odnosu na stepen težine kliničke slike
•Postoji statistički značajna povezanost između pozitivnog nalaza na ispitivanim mišićima i stepena kliničke slike (što je stepen kliničke slike teži, veći je broj zahvaćenih mišića)
T value PBLAGA I SREDNJA 3,46
0,001*BLAGA I TEŽA 6,01
0,001*SREDNJA I TEŽA 1.75 0,08
RezultatiRezultatiTabela 8. Percentualna distribucija pozitivnih nalaza kod primene neurofizioloških metoda (MCV i SEP)
Ispitivani moduli
MCV SEPTotal Peronues Tibialis X2 Total Tibialis Pudendus X2
Ispitanici (%)
57,14 25,00 16,67 3.47 23,81 80,00 40,00 30*
*p<0.001
• Najčešće su ispitivane MCV za tibialni i peronealni nerv, sa češće pozitivnim nalazom za peronealni nerv ali bez statističke značajnosti
• SEP stimulacijom je češće ispitivan tibijalni nerv od pudendalnog nerva sa većim brojem pozitivnog nalaza stimulacijom tibijalnog nerva kod dece starije od 2 godine života
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
ZaključakZaključak
Distribucija po polu dece sa spinalnim Distribucija po polu dece sa spinalnim disrafizmom nije genetski uslovljenadisrafizmom nije genetski uslovljena
Zahvaćenost određenih mišića ili mišićnih Zahvaćenost određenih mišića ili mišićnih grupa nije gentski uslovljenagrupa nije gentski uslovljena
Potvrđena je jasna korelacija između kliničke Potvrđena je jasna korelacija između kliničke slike i nalaza neurofizioloških ispitivanja slike i nalaza neurofizioloških ispitivanja kojima se potvrđuje stepen i lokalizacija kojima se potvrđuje stepen i lokalizacija neurogene lezije kao i praćenje oporavkaneurogene lezije kao i praćenje oporavka
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
ZaključakZaključak Deca sa spinalnim disrafizmom pokazuju Deca sa spinalnim disrafizmom pokazuju viši viši
stepen opšte genetičke homozigotnostistepen opšte genetičke homozigotnosti, koji je , koji je više izražen kod teže kliničke slike, što na više izražen kod teže kliničke slike, što na populacionom nivou ukazuje na potencijalno populacionom nivou ukazuje na potencijalno genetsko nasleđgenetsko nasleđee
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
ZaključakZaključak Postojanje varijabilnosti u fenotipskim Postojanje varijabilnosti u fenotipskim
karakteristikama kod različitog stepena težine karakteristikama kod različitog stepena težine kliničke slike pacijenata sa spinom bifidom ukazuje kliničke slike pacijenata sa spinom bifidom ukazuje na korelaciju između različitih grupa poligena koji na korelaciju između različitih grupa poligena koji regulišu procese sprečavanja ili razvoja spinalnog regulišu procese sprečavanja ili razvoja spinalnog disrafizmadisrafizma
Nepostojanje značajne razlike u varijabilnosti između Nepostojanje značajne razlike u varijabilnosti između srednje težeg i težeg stepena kliničke slike spinalnog srednje težeg i težeg stepena kliničke slike spinalnog disrafizma sugeriše na potencijalni uticaj i drugih disrafizma sugeriše na potencijalni uticaj i drugih faktora (faktora (infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, zračenje itd.)zračenje itd.) na njihovo ispoljavanje na njihovo ispoljavanje
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
ZaključakZaključak Ovim istraživanjem utvrđeno je da je spina Ovim istraživanjem utvrđeno je da je spina
bifida genetski determinisana bolest ali da bifida genetski determinisana bolest ali da je na ispoljavanje same bolesti i težine je na ispoljavanje same bolesti i težine kliničke slike bitan uticaj i drugih faktora .kliničke slike bitan uticaj i drugih faktora .
Obzirom da genetiku za sada ne možemo Obzirom da genetiku za sada ne možemo menjati, kroz programe primarne menjati, kroz programe primarne prevencije potrebno je sprečiti uticaj prevencije potrebno je sprečiti uticaj drugih faktora koji su značajni za drugih faktora koji su značajni za ispoljavanje same bolesti ispoljavanje same bolesti
((infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, zračenje itd.)infekcije, nedostatak folne kiseline, medikamenti, zračenje itd.)
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
UNIVERZITETSKA DEČJA KLINIKA
Ovi rezultati nas navode da nastavimo u toku lečenja i sa ispitvanjima na molekularno genetskom
i molekularno biohemijskom nivou za ove i druge urođene anomalije