C Vigneau, Lorient 11 Mai 2009
Effets cardiovasculaires des anti-angiogéniques
F. Paillard, C. Dourmap-Collas, E.Donal,Consultation des facteurs de risque, Cardiologie
C.Vigneau, Néphrologie; E.Oger, Epidémiologie;CHU Pontchaillou – Rennes,
Patel, P. H. et al. Clin Cancer Res 2006;12:7215-7220
Oncologie Digestive, Le Bono, 5/9/09
Impact physiopathologique du blocage de l’action du VEGF /VEGF-R
Chen, Nat Rev Clin Oncol 2009
C Vigneau, Lorient 11 Mai 2009
Anti-VEGF et HTA - Physiopathologie
Inhibition de la sécrétion de NO (EDRF) et PGI2 par les cellules endothéliales
Inhibition de la vasodilatation artériolo-capillaire
Raréfaction artériolo-capillaire (observée dans l’HTA essentielle)
Effets secondaires cardiovasculaires
Motzer NEJM 2007
• HTA semble fréquente mais difficile àestimer selon les études: 10-60%...
• Pas de description de la technique de mesure; pas d’automesure
• Classification ≠ classification de l’HTA
• HTA semble dose-dépendante (K rein: Beva 3mg/kg vs 10 mg/kg: HTA = 3 vs 36%)
• Plus fréquente si K rein / foie : Sous sorafénib à même poso : 17% (Escudier, NEJM,2007) vs 5 % (Llovet, NEJM, 2008)
• En partie réversible à l’arrêt du traitement
• Facteurs de risque mal définis
8.5%
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Classification de l’Hypertension Artérielle
Classification des essais en oncologie:
Classification de l’hypertension artérielle (HAS)Grade I : PAS 140-159mmHg et/ou PAD 90-99mmHgGrade II : PAS 160-179mmHg et/ou PAD 100-109mmHgGrade III : PAS ≥ 180mmHg et/ou PAD ≥ 110mmHg avec ou sans signe de complication viscérale
Par extrapolation (hors recommandations), les seuils seront abaissés de 5mmHg en automesure tensionnelle.
75 Patients traités pour GIST (36 pts analysés/PA)1er cycle: PAS/PAD + 21/14mmHg
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Evolution de la PA (télétransmise) sous sunitinib 50 mg (4 sem/2 sem) pour K rein métastasé (2x7 sujets)
PA + 14-22/11-17 mmHgà S1-S4
Avec adaptations tx antiHTA
Azizi, NEJM 2008, 358: 95-97
Faut-il se préoccuper de l’HTA chez ces patients cancéreux àespérance de vie limitée ?
C Vigneau, Lorient 11 Mai 2009
Stamler, Stamler, Neaton. Arch Intern Med. 1993;153:598-615.
Hypertension et risque dHypertension et risque d’’AVCAVC -- Etude MRFIT9
012345678
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
PASPAD
<112 112- 118- 121- 125- 129- 132- 137- 142- ≥151PAS (mm Hg)
<71 71- 76- 79- 81- 84- 86- 89- 92- ≥98PAD(mm Hg)
Ris
que
Rel
atif
Aju
sté
Décile (10%)
Risque associé aux HTA malignes et sévères non traitées
« Urgences hypertensives » non traitées (PA > 180/110 + complication liée à HTA)
Mortalité à 1 an = 79%Survie médiane = 10,5 mois
(Keith, Am J Med Sci 1939; 197:332–343)
HTA « malignes » (PAD > 130 mmHg):
Mortalité à 5 ans = 100% réduite à 35% avec un Tx anti-HTA (ganglioplégique)
(Sokolow, AJC 1960, 6: 858-63)
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Histoire naturelle de l’HTA non traitéeGroupes placebo d’études historiques
VA 1967 VA 1970 EWPHE 1985 SHEP 1986
Age moyen 51 52 72 72
PA, mmHg PAD 115-129 PAD 90-114 160-230/90-119 (182/101)
160-219 /<90 170/77
Suivi, ans 1.3 3.3 4.6 4.5
Evén.coronaire, % 4 7 14.6 6.8
Ins cardiaque 3 6 5.4 4.5
AVC 16 11 13.7 6.8
Ins. rénale Term. 4 2
Mortalité totale 6 10 35.1 10.2
Complic majeures liées à HTA
39% 55% (63% > 60 a; 15% < 50 a)
Quels objectifs chez le patient devenant hypertendu sous anti-VEGF ?
1. Obtenir une PA acceptable (150/100 ?) pour permettre la poursuite du Tx anticancéreux
1 bis. Normaliser la PA selon les reco < 140/90 (130/80 si diabète / Ins rénale)
2. Prévenir l’insuffisance cardiaque ++
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En pratique…
Traitement anti-HTA si PA > 140/90 - 150/100 (au repos)
Arrêt antiVEGF si HTA grade III non contrôlée (180/110)Complication sur un organe cible (IVG++)
Quel traitement médicamenteux anti-hypertenseur privilégier ?
Evaluation de la réversibilité de l’effet hypertenseur du TKi ABT-869 chez le rat par 3 classes d’antiHTA
(Franklin, J Pharmacol Exp Ther. 2009 Jun;329(3):928-37)
IEC (enalapril) > ARA II (sartans)
> Inhibiteurs calciques
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Traitement médicamenteux - 5 classes de référence
Avantages Précautions
IEC / ARA2 Effet + / dysfonction VG Surveiller fct rénale
Inhib. Calciques Effet VD dose-dépendant Interactions CYP3A4 pour verapamil, diltiazem
Diurétiques Bénéf. si Ins cardiaque Surv. Iono-créat
Bêta-bloquants Prot° VG + Tx ins.coro, tachycardie, arythmie
CI si IC aigüe / asthme
Risque thrombotique artériel
Physiopathologie: le blocage VEGF inhibe les fonctions antiadhésives et antiagrégantes des cellules endothéliales et plaquettes
Analyse poolée d’essais avec Bevacizumab dans K colo-r, sein et poumon sur 1745 pts: Risque artériel (IDM, AVC) x 2(3.8 vs 1.7%, p=0.031). (Scappaticci, J Natl Cancer Inst 2007)
Idem sorafénib (Escudier, NEJM 2007 & Llovet NEJM 2008)
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Dysfonction VG et Insuffisance cardiaque
Modèles animaux:Modèles souris VEGF knockout : cardiomyopathie dilatée (Giordano, PNAS 2001)
Sunitinib: toxicité mitochondriale/cardiomyocyte et apoptose. Forte interaction avec l’HTA. (Chu, Lancet 2007)
Bevacizumab: K sein méta résitant anthracyclines: IC = 3 vs 1%K sein: IC = 2.2 vs 0.3% (Miller, J Clin Oncol 2005)
Si + anthracycline 3.6 vs 0.6%
Sunitinib: (Chu, Lancet 2007)
Evénements CV : 8 (11%)• 1 Décès CV
• 1 IDM
• 6 Ins Cardiaques
2 Facteurs de risque : HTA / Atcd coronaire
FEVG:• baisse moy -5%
• 13 FEVG < 50% (20%)
Impact du sunitinib sur la fonction VG chez 75 sujets GIST métastasés (Chu, lancet 2007)
Variations individuelles de la FEVG (isotopique)
Modélisation de l’évolution de la FEVG selon les cycles de Tx
Littérature: IVG 0-10%
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Fraction d’Ejection Préservée / Fraction d’éjection altéréeFE VG > 45% , HVG / FE VG < 40%, VG dilaté
2 types d’Insuffisance Cardiaque
<40years
40-49years
50-59years
60-69years
70-79years
≥80years
<50%>=50%
72%58%
78%
54%
40% 39%28%
60%
42%22%
46%61%ETICS : FE VG dans
l’IC selon l’âge
En pratique…Ex. Clinique + FEVG avant anti-VEGFCI (relative ?) si atcd d’Ins. cardiaque
ou Ins. coronaire non stabilisée
Surveillance clinique + PAEchocardio / FEVG
si signes CV fonctionnels ou cliniquesentre 2 cycles si atcd cardiaques
IEC (voire BB) si FEVG < 40-50%
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Protéinurie
Motzler NEJM 2007
•Difficile à quantifier… 3 à 63 %! (Zhu AJKD 2007)
•Presque toujours associée à l’HTA
•Pas toujours recherchée en systématique
•Quelques cas de MAT ( bevacizumab: frangié Lancet Oncol 2007; Sunitinib Bollée NDT 2009)
•Probable discordance entre la clinique et la biopsie
•Ressemble à la pré-éclampsie
Bavacizumab, cancer du reinYang NEJM 2003
Obhrai KI 2008
Recommandations françaises SN, SFHTA, APNET, FFCD(Halimi, Néphrol Thérap 2008, 4:602-615)
Ne pas retarder le Tx antiangiogénique sauf cas particulier : PA > 180/110, IVG, protéinurie massiveBilan initial:
Mesure PA (avant le Tx): automesure de préférence àla PA de consultation
Si HTA (> 140/90 en cs; > 135/85 en automesure): Tx antiHTA
B.U.: si ++, quantificationSi > 1g/24h, avis néphro sans urgenceSi > 3g/24h, avis néphro avant Tx antiVEGF
ECG (QT long) & FE VG (échocardio, isotopique)
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Recommandations françaisesSurveillance cardio-néphro sous anti-VEGF
Mesure PA (AMT si possible) à S1, S2, S4, puis 1/moisTraitement antiHTA si HTAProtéinurie & créatinine : 1/moisECG tous les 2 cycles (12 sem)FEVG entre 2 cycles si atcd cardiaques
Contre-indications à la poursuite du traitement anti-VEGF
HTA maligne (PAD > 130, protéinurie, complication CV)
Leucoencéphalopathie postérieureIns cardiaque non contrôléeAVCIDMSd Néphrotique sévère mal toléréIR rapidement progressive sévèreMAT
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Autres recommandations
Carnet de suivi et appareil d’automesure (fourni par le laboratoire pharmaceutique)
Travaux prospectifs, notamment registres
Recueil des effets indésirables cardiovasculaires des antiangiogéniques
Cohorte PACHAA
Projet collaboratif Néphro/ cardio/ pharmaco-épidémio/ cancéro
CHU Pontchaillou, Centre Eugène Marquis, CHP St Grégoire …
Rennes …
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Objectifs de la cohorteObjectif principal:évaluer l’incidence de l’HTA de novo ou déstabilisée, et confirmée par l’automesure chez les patients traités par antiangiogéniques pour un cancer (tous tx antiangiogéniques et tous cancers).
Objectifs secondaires:Constituer un observatoire des patients traités par antiangiogéniques sur la régionEvaluer l’incidence des conséquences rénalesPréciser l’histoire naturelle du développement d’une HTAPréciser le retentissement échocardiographique de ces traitements avec ou sans HTADéterminer les facteurs de risque de développement de ces complications.Evaluer l’efficacité du traitement antihypertenseur et antiprotéinurique
Patient K débutant Tx AntiVEGF
Information de l’IDE : inclusion ds observatoire
Contact Patient : apprentissage automesure PA (s1, s2, s4, M2..) et B.U. 1/mois
Normal = PA < 135/85 & BU -
Anormal = PA > 135/85 ou BU +
Poursuite auto-surveillance 1/mois
pendant 12 mois
PA > 135/85 : MAPA + cs
HTA (cardio)
BU + : Cs Néphro
Recueil des événements CV
et hospitalisations
à chaque Cs
Info IDE
Observatoire interdisciplinaire de l’HTA sous traitement anti VEGF
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Suivis additionnels spécifiques
Si HTA:consultation C Dourmap ou F PaillardTraitement en débutant par un bloqueur du système rénine-angiotensine ttt par irbesartan en laissant le sunitinib: contrôle
l’HTA et la proteinurie (Bollée NDT 2009)
Echographie cardiaque: E Donal ou C Thebault
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S’il existe une protéinurie >2+ ou une insuffisance rénale DFG <60ml/min,
consultation de néphrologie (C Vigneau) dans les 10 jours
Bilan sanguin: NFP, ionogramme, urée, créatinine, calcium, phosphore, bicarbonates sanguins ; protidémie, albuminémie, électrophorèse des protéines sanguines, dosage des fractions du complément, dosage pondéral des immunoglobulines, recherche d’auto-anticorps (ANCA, anti-GBM, Anti DNA, Facteurs antinucléaires), LDH, haptoglobine, recherche de schizocytesBilan urinaire : ionogramme, urée, créatinine urinaires sur urines des 24h, protéinurie des 24h et électrophorèse des protéines urinairesLa ponction biopsie rénale (PBR) sera discutée si la protéinurie est >1g/24h persistante à au moins 2 consultations, et/ou associée àune augmentation de la créatininémie et/ou une hématurie et/ou des signes de MAT et sauf contre indication (rein unique fonctionnel, HTA non contrôlée, troubles de la coagulation)
Suivis additionnels spécifiques
Résultats attendus
Evaluation précise de l’incidence et des délais d’apparition de l’HTA, de l’insuffisance cardiaque et des protéinuries au cours d’une thérapie ciblée antiangiogénique dans les différents types de cancersDécrire les lésions histologiques des protéinuries sous anti-angiogéniques Déterminer les facteurs de risque de développement de ces effets secondairesMontrer l’interêt de la surveillance accrue de survenue de ces effets secondaires
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Critères d’inclusion
Tout patient traité par antiangiogéniqueQuel que soit l’antiangiogénique utiliséQuel que soit le cancer
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Méthodes
Suivi habituel par le praticien prescrivant le tttConstitution d’un observatoireARC ou IDE Automesures tensionnelles: 1 appareil par patient (sponsorisé par l’industrie?)Protéinurie par BU +/- protéinurie des 24h si BU +Carnet de suivi
ETICS : FE VG selon l’âge dans l’IC
<40years
40-49years
50-59years
60-69years
70-79years
≥80years
<50%>=50%
72%
58%
78%
54%
40% 39%
28%
60%
42%
22%
46%
61%
Tribouilloy C et al. Arch Mal Cœur 2004
2 types d’insuffisance cardiaque:• A fonction systolique (FEVG) altérée: trouble de contractilité VG
• A fonction systolique conservée: IC diastolique(trouble de la relaxation VG)