S. Kolbe-BuschInstitut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene
Infektionsprävention bei Tuberkulose
DGHM Modul VKöln-Merheim
14.11.2012
Epidemiologie - weltweit
The World Health Organization (WHO) Global Tuberculosis Report 2012
Die Probleme…
Ein Drittel der Weltbevölkerung ist infiziert.
5-10% der infizierten Erwachsenen entwickeln weltweit im Laufe ihres Lebens eine behandlungsbedürftige Tuberkulose.
Hohe Krankheitslast weltweit
2011: 8.700.000 neue Tbc-Fälle (Rückgang)13% HIV-Koinfektion1.400.000 Tbc-Tote
aus : global Tb report 2012 (WHO)
MDR-Tuberkulose60.000 neue Fälle gemeldet in 20113,7% der Erstfälle, 20% der Reinfektionen
4,7% der Tb-Fälle weltweit,ca. 310.000; >40.000 Tote
8/100.000
Lösungsstrategien…
WHO-STOP-TB-strategy: Ziele zur Tuberkulosekontrolle bis 2015: Das Vorkommen der Tuberkulose soll um 50% im
Vergleich zu dem Niveau von 1990 reduziert werden. Bis 2050: Pro Jahr soll es weniger als einen neuen Fall bezogen
auf 1 Mio Einwohner geben. (heute 128/100.000)
„International Standards for Tuberculosis Care“ (ISTC) der WHO“European Standards for TB Care” (ESTC) der ECDC / ERS
The 18 High-Priority Countries are: Armenia, Azerbaijan, Belarus, Bulgaria, Estonia, Georgia, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Latvia, Lithuania, Moldova, Romania, Russia, Tajikistan, Turkey, Turkmenistan, Ukraine and Uzbekistan.aus: ECDC Surveillance report 2012
TB-Prävention
Diagnostische Standards –rasche Fallfindung
Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie
Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen
Erwartungen an den Aktionsplan in Europa
Tuberkulose in Deutschland
Survstat@RKI
Tuberkulose bei Kindern
Survstat@RKI
Regionale Unterschiede
Survstat RKI
Tuberkulose in Großstädten
Risikofaktor Anzahl der Erkrankten %Herkunft aus einem Hochprävalenzland(>40/100.000 Einwohner) 285 (55,3)Medizinische Risiken:Diabetes mellitus, immunsupp. Therapie,Malignom, Niereninsuffizienz, Silikose 79 (15,3)Alkoholkrankheit 72 (14,0)TB-Vorerkrankung 68 (13,2)HIV-Infektion 41 (8,0)i. v. Drogengebrauch 33 (6,4)Ohne festen Wohnsitz 28 (5,4)
Epidemiologische Bulletin 12/2012: Tuberkulose in Großstädten: Untersuchung von Risikofaktoren am Beispiel Frankfurt am Main (2006-2010)
Erhöhtes Erkrankungsrisiko
•HIV-Infektion mit positivem TST (RR 50-110)•Organtransplantation mit immunsuppressiver Therapie (RR 20 - 74)•Silikose (RR 30)•chronisches Nierenversagen (RR 10 - 25)•Therapie mit TNF-α-Inhibitoren (RR 2-17)•Kortikoidtherapie (>4 Wochen; >15mg Prednisolonäquivalent) (RR 5)•Diabetes mellitus (RR 2 - 4)•Gastrektomie (RR 3)•Starker Alkoholkonsum (RR 3)•Rauchen (RR 3)
•Kinder < 12 Monaten (RR 30-40)•Kinder < 5 Jahren (RR 2-5)
(Fall-)DefinitionenErkrankungen, die durch Bakterien des M. tuberculosis-Komplex verursacht werden
Klinisches Bild:a) Indikation zur Durchführung einer vollständigen Antituberkulotika-Therapieb) Nach dem Tod werden Befunde bekannt, die eine Indikation zur Durchführung einer solchen Therapie ergeben hätten
Labordiagnostisch direkter Erregernachweis:M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis ssp. bovis, M. bovis ssp. caprae, M. microti, M. canettiiKultureller Nachweis bzw. durch PCR bestätigter Nachweis säurefester Stäbchen
TB-Prävention
Diagnostische Standards –rasche Fallfindung
Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie
Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen
Untersuchungsgang
adäquates Untersuchungsmaterial
Mikroskopisches Präparat Flüssig-/FestkulturM.tuberculosis PCR
positiv negativ
GenoType® PCRMTBDRplus/sl
positiv negativ
Phänotypische Sensibilitätsprüfung
positiv negativ
GeneXpert ®
MTB/RIF
Spezies-Differenzierung
Nachweis von Resistenzgenen
DD Atypische Mykobakteriose
Diagnostik der Tuberkulose
Diagnostik einer ansteckungsfähigen Lungentuberkulose aus adäquatem Untersuchungsmaterial:Mikroskopische Untersuchung eines nach Ziehl-Neelsen gefärbten Präparates bzw. FluoreszenzmikroskopieNachweisgrenze 103-104Bakterien/mlKulturelle Anzüchtung und EmpfindlichkeitsprüfungNukleinsäureamplifikation (PCR) M. tuberculosis-Komplex
Bei mikroskopisch positiven Proben:GeneXpert-System TB/RIF mit molekularbiologischer ResistenztestungGenoType® MTBDRplus/sl: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Amikacin, Capreomycin, Fluorchinolone
Diagnostik der Tuberkulose
GeneXpert MTB/RIF
Boehme C Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampicin Resistance N Engl J Med 2010,363:11
Testing is carried out on the MTB/RIF test platform(GeneXpert, Cepheid), which integrates sampleprocessing and PCR in a disposable plastic cartridgecontaining all reagents required for bacterial lysis, nucleic acid extraction, amplification,and amplicon detection. The only manual step is the addition of a bactericidal buffer to sputum before transferring a defined volume to the cartridge.The MTB/RIF cartridge is then inserted into the GeneXpert device, which provides result within 2 hours.
Time to result, 1 hour 45 minutes
TB-Prävention
Diagnostische Standards –rasche Fallfindung
Diagnostische Standards –rasche Fallfindung
Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie
Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen
WHO-Definition der Resistenztypen
Einfachresistenz oder Monoresistenz (SDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber einem der Erstrang-Medikamente (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid, Ethambutol, Streptomycin)
Polyresistenz (PDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber mindestens zwei Erstrang-Medikamenten, jedoch nicht gleichzeitig Isoniazid und Rifampicin
Multiresistenz (MDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber mindestens Isoniazid und Rifampicin
Extensive Resistenz (XDR)in-vitro Resistenz von Mtb gegenüber mindestens Isoniazid und Rifampicinplus einem Fluorochinolon plus einem der injizierbaren MedikamenteAmikacin, Capreomycin oder Kanamycin.
Unter TDR (total drug resistance) verstehen manche Experteneine Situation, in der die bekannten Erst- und Zweitrang-Medikamentein der in-vitro Resistenztestung nicht mehr wirksam sind
anamnestischer Resistenzverdacht
Patient wurde mehr als 4 Wochen vorbehandelt mit Antituberkulotika
Patient stammt aus einem Herkunftsland mit erhöhter Prävalenz resistenter M. tuberculosis-Stämme
Patient hatte seinen Aufenthaltsort in einem Land mit erhöhter Prävalenz resistenter M. tuberculosis-Stämme
Patient hatte (relevanten) Kontakt zu einem Indexpatienten mit einem resistenten M. tuberculosis-Stamm
TB-Prävention
Diagnostische Standards –rasche Fallfindung
Diagnostische Standards –rasche Fallfindung
Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie
Therapeutische Standards –erregergerechte Therapie
Public Health Standards –räumliche Isolierung,Umgebungsuntersuchungen
Übertragungsweg
aerogene Mensch-zu-Mensch-Übertragungca. 80% der gemeldeten Fälle: offene Lungentuberkulose
Aerosole,Tröpfchenkerne< 5µmEintrittspforte: Alveolen
Infektionsrisiko•Menge und Virulenz der aerolisierten vermehrungsfähigen Erreger•Dauer und Art des Kontaktes•Verwendung von Schutzmaßnahmen
Infektionsrisiko•Menge und Virulenz der aerolisierten vermehrungsfähigen Erreger•Dauer und Art des Kontaktes•Verwendung von Schutzmaßnahmen
Infektionsrisiko - Patient
Hohes Risikomikroskopischoffene LungentuberkuloseKaverne(n)starker Husten
Geringes Risikokulturell offene Lungentuberkulosekeine Kavernenwenig Husten
Tröpfchen: bis zu 1 Meter
Aerogene IsolierungBei Nachweis oder Verdacht auf eine Infektion mit einem epidemiologisch relevantem Erreger, der aerogen übertragbar ist (Tuberkulose, Masern, Varizellen):
•Unterbringung im Einzelzimmer (mit Luftunterdruck und 6-12-fachem Luftwechsel pro Stunde oder Frischluft-Lüftung nach draußen - Schleuse)•Türe des Isolierzimmers muss geschlossen bleiben•Personal (falls nicht immun): Atemschutzmaske (FFP2) bei Betreten des Isolierzimmers•Patient verlässt das Zimmer nur in Ausnahmen und mit Mund-Nasen-Schutz
Räumliche Isolierung bei TBHäusliche Isolierung möglich bei entsprechenden räumlichen und
organisatorischen Voraussetzungen
Im Krankenhaus: Isolierung bei Verdachtsfällen / bei Ausschluss während der Dauer der Abklärung
Kohortenisolierung nur im Ausnahmefall bei bereits begonnener Therapie und gleichem Resistenzmuster (Superinfektion!)
Kohortenisolierung bei Erkrankten mit dem gleichen Indexfall möglich, wo eine Infektionskette als bewiesen gilt
KEINE Kohorte aus Verdachtsfällen und behandelten Fällen
KEINE Kohorte, bevor das Resistogramm vorliegt
KEINE Kohorte aus anbehandeltem TB-Fall und HIV-Infiziertem
Umgebungsuntersuchungen bei Tb
35-40% frisch übertragen,
15% exogene Reinfektion
Fallfindungsrate 1-2%
Durchführung der Umgebungsuntersuchung
Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose
Pneumologie 2011; 65(6): 359-378
Tuberkulose-Hauttest
Mendel-Mantoux: gereinigtes Tuberkulinreagenz wird in genau definierter Menge streng intracutan injiziertPPD RT23 SSI – 0,1ml (2U)Nach 72h Ablesen der Hautreaktion: Induration durch zellvermittelte allergische Reaktion vom verzögerten Typ
Sensitivität ca. 70%, Spezifität ca. 66%
IGRA
Interferon-γ-release assay (IGRA) – Bluttest T-SpoT®.Tb und QuantiFERON-TB Gold-In-Tube®
IGRA versus TST
IGRA TST
Keine Reaktion auf BCG-Impfung
Kreuzreaktion mit BCG
Keine Reaktion auf NTM außer M. kansasii, M marinum
Kreuzreaktion mit NTM
Einmalige Vorstellung des Patienten
Zweimalige Vorstellung des Patienten
Kein Booster-Phänomen, keine Starkreaktion
Booster-Phänomen, Starkreaktionen möglich
Synthetische Peptide(ESAT-6, CFP-10, ±TB7.7)
Tuberkulinreagens, PPD
unterscheidet nicht zwischen aktiver TB und LTBI,Positiv 2-8 Wochen nach Exposition
unterscheidet nicht zwischen aktiver TB und LTBIPositiv 2-8 Wochen nach Exposition
IGRA QFT-GIT T-Spot.TB TST
diagnostische Sensitivität
84(81-87)% 88(85-90)% 70(67-72)%
diagnostische Spezifität
99(98-100)% 86(81-90)% Keine Angabe
Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A . Evidence-Based Comparison of Commercial Interferon-γ Release Assaysfor Detecting Active TB: A Metaanalysis. Chest 2010;137(4)952-68
KINDER QFT-GIT T-Spot.TB TST
diagnostische Sensitivität
79(70-89)% 74(59-90)% 82(72-93)%
diagnostische Spezifität
95(93-97)% 96(93-100)% 83(74-92)%
Chiappini E. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in children: a systematic review and meta-analysis. Int J Immunopathol Pharmacol 2012;25(3):557-64.
Progression der LTBIRate of Progression to active Tuberculosis for those Quantiferon-TBGold-in tube assay positive or positive by the Tuberculin Skin Test at various Induration cutoffs among 903 untreated contact persons
Kohortenstudie: Kontakt zu mikroskopisch offener TB, 2-5 Jahre follow-up
Untreated contacts
Progressed to active TB
TB progression rate %
QFT pos 147 (Prävalenz 16%) 19 12.9
QFT neg 756 0 0
Progression der LTBIRate of Progression to active Tuberculosis for those Quantiferon-TBGold-in tube assay positive or positive by the Tuberculin Skin Test at various Induration cutoffs among 903 untreated contact persons
* Two TST-negative but QFT-positive contact persons received preventive chemotherapy.
Diel R. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(1):88-95. Negative and positive predictive value of a whole-blood interferon-γ release assay for developing active tuberculosis: an update.
Kohortenstudie: Kontakt zu mikroskopisch offener TB, 2-5 J follow-up
Untreated contacts
Progressed to active TB
TB progression rate %
QFT pos 147 19 12.9
QFT neg 756 0 0
TST 0-5 mm 348* 2 0.6
TST > 5 mm 555 17 3.1
TST > 10 mm 207 10 4.8
TST > 15 mm 63 2 3.2
Tbc im Krankenhaus
Untersuchung von Beschäftigten im Gesundheitswesen
• Angebotsuntersuchung bei Exposition gem. BioStoffV / Verordnung zur Arbeitsmedizinischen Vorsorgeuntersuchung (ArbMedVV)
• Regelmäßige Untersuchung bei Tätigkeiten auf Tb-Stationen, in pulmonologischen Fachkliniken, im Tb-Labor• Anzeige einer frischen LTBI bei der Berufsgenossenschaft / Träger der Unfallversicherung• Durchführung eines IGRA, auch wenn keine postexpositionelle Chemoprävention geplant ist• Untersuchung erfolgt gem. §28 IfSG durch das örtlich zuständige Gesundheitsamt, falls die Angebotsuntersuchung des Betriebsarztes nicht wahrgenommen wird• ca. 10% der Exponierten im Gesundheitswesen haben einen positiven IGRA
Tbc im Krankenhaus
Untersuchung von Mitpatienten
• Aufenthalt im selben Zimmer > 8 Stunden / > 40 Stunden ist als Kontakt definiert•Voraussetzung für Identifikation der Mitpatienten: Dokumentation der Zimmerbelegung!
Tuberkulose und das IfSGHäusliche versus stationäre (>70%) räumliche Isolation zur Diagnostik und Initialtherapie
Anordnung einer Absonderung
Richterlicher Beschluss der Absonderung bei (Behandlungs-)Unwilligen in einer dafür geeigneten Einrichtung (Bad Lippspringe / Parsberg)
Abbruch der Therapie bei einem behandlungsbedürftigen Patienten
Mangelnde Therapiecompliance
Duldung einer Untersuchung als Kontaktperson
§ 28-30 IfSG
§30 IfSG – OV
§30 IfSG
§6(2) IfSG
unerwünscht, aber nicht gesetzeswidrig,
§29 IfSG
§ 25,26 IfSG
Aufhebung der Isolierung
Konstellation I bei Diagnosestellung / vor Therapiebeginn mikroskopisch Nachweis säurefester Stäbchen:Vorliegen von 3 Sputum-Befunden ohne Nachweis säurefester Stäbchen und sensibler ErregerAdäquate d.h. Erreger-gerechte und überwachte Therapie Klinisches Ansprechen auf die Therapieggf. radiologisches Ansprechen auf die TherapiePatient ist kooperativ
Konstellation IIBei Diagnosestellung kein Nachweis säurefester Stäbchenaber Isolierung auf Basis individueller Entscheidung:Bei (V.a.) Resistenzen: ggf. negatives Kulturergebnis abwartensonstige Kriterien wie unter Fallkonstellation I
Aufhebung der Isolierung
Bei Ausschluss einer ansteckungsfähigen Lungentuberkulosez.B. aufgrund einer differentialdiagnostischen (radiologischen) Erwägung
Diagnostik aus adäquatem Material: mit negativem Ergebnis• drei morgendliche Sputumproben, ggf. nach Provokation• bei Kindern Magensaft• Bronchio-alveoläre Lavage (BAL)
UND
Keine Indikation / keine Entscheidung zur Einleitung einer antituberkulotischen 4-fach-Therapie
IGRA positiv oder negativ
aus: Widmer AF & Frei R. Manual of Clinical Microbiology, American Society of Clinical Microbiology 2011
Flächendesinfektion / Aufbereitung von Medizinprodukten
STOP-TB
Deutsches Zentralkomittee zur Bekämpfung der Tuberkulose in Deutschland (DZK): am 21. November 1895 in Berlin gegründet
24.03.2013
Literatur (DZK)Castell S. Infektionsprävention bei Tuberkulose in der Praxis. Krankenh.hyg.up2date 2012; 07: 79-94
Castell, S., Bauer T. Neues aus dem Deutschen Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK).RKI Epi Bull 2012, 12:78
Castell, S., Bauer, T., Diel, R., Hedrich, A., Magdorf, K., Rüsch-Gerdes, S., Schaberg, T.: International Standards of Tuberculosis Care (ISTC) - Kommentierung aus deutscher Sicht. Pneumologie 2012; 66: 240-249
Schaberg T., Bauer T., Castell S., Dahlhoff K., Detjen A., Diel R., Greinert U., Hauer B., Lange C., Magdorf K., Loddenkemper R.: Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter, Pneumologie 2012; 66: 133-171
Ziegler R.; Just H-M.; Castell S.; Diel R.; Gastmeier P.; Haas W.; Hauer B.; Loytved G.; Mielke M.; Moser I.; Nienhaus A.; Richter E.; Rüden H.; Rüsch-Gerdes S.; Schaberg T.; Wischnewski N.; Loddenkemper R.: Infektionsprävention bei Tuberkulose -Empfehlungen des DZK . Pneumologie 2012; 66: 269-282
Hauer B, Brodhun B, Loddenkemper R. Die Bedeutung der Tuberkulose - Aktuelle Trends und Entwicklungen. In: Tuberkulose als Berufskrankheit. Ein Leitfaden zur Begutachtung und Vorsorge. 3. Auflage (Hrsg.: Albert Nienhaus, Stephan Brandenburg, Helmut Teschler), ecomed Medizin, Landsberg (2012)
Hauer B, Loddenkemper R, Castell S. Prävention der berufsbedingten Tuberkulose. In: Tuberkulose als Berufskrankheit. Ein Leitfaden zur Begutachtung und Vorsorge. 3. Auflage (Hrsg.: Albert Nienhaus, Stephan Brandenburg, Helmut Teschler), ecomed Medizin, Landsberg (2012)
Schablon A, Diel R, Diner G, Anske U, Pankow W, Ringshausen FC, Nienhaus A. Specificity of a whole blood IGRA in German nursing students. BMC Infect Dis. 2011; 11: 245
Loddenkemper R. Blutuntersuchungen lösen den Tuberkulin-Hauttest allmählich ab. Deutsches Ärzteblatt 2011; 108: A2398
Characteristics of patients with tuberculosis (TB), by cluster, Wisconsin, 2003.
Malakmadze N et al. Clin Infect Dis. 2005;40:366-373