Magen/DarmMagen/DarmPharmakotherapie beiPharmakotherapie bei
sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen
Pepsin Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin
Protonen (H+) Belegzellen: Protonenpumpe = H+,K+-ATPase Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der
Zelle Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag)
durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag
Regulation: Zentrale Stimulation durch Vagus Gastrin Histamin Prostaglandine
Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone
MagenMagenWichtige SekreteWichtige Sekrete
A1
A2
A3
A4
o Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensafto Magen, unterer Ösophagus, Duodenumo Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide
Therapeutische Prinzipien: H2-Rezeptorantagonisten: Hemmung der histamin-
vermittelten HCl-Sekretion Benzimidazolderivate: Hemmung der H+,K+-ATPase Muscarinrezeptorantagonisten Hemmung der cholinerg vermit- telten HCl- und Pepsinsekretion
und der Magenentleerung Prostaglandin-Derivate Sekretion von Bicarbonat- und
Schleim , Durchblutung , HCl-Sekretion
Proglumid gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion Antazida Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung Sucralfat Abdeckung von Ulcera Antibiotika Eradikation von H. pylori chirurgisch selektive Vagotomie
UlcusUlcus
A5
A6
A7
A8
A9
AntazidaAntazidaGele auf Basis von Aluminium- oder
Magnesiumhydroxid Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten
bis 100 % bei Na-Bicarbonat (“Natron“)... nicht mehr verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung
bis 10 % bei Magnesium bis 1 % bei Aluminium
Magnesium wirkt laxativ Aluminium wirkt obstipierend Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht
resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau
Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat
Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden Obstipation ist Aluminiumwirkung
Chronisch entzündliche Chronisch entzündliche DarmerkrankungenDarmerkrankungen
Morbus Crohn, Colitis ulcerosaMorbus Crohn, Colitis ulcerosa
Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?) Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer)
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden Met-Hämoglobinämie selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft
(Kern- ikterus durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung
N
COOH
OH
NN SO2 N
H
SulfasalazinWirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA
Anregung der MotilitätAnregung der Motilität
Cisaprid, Metoclopramid stimulieren als Agonisten an 5-HT4-Rezeptoren die Acetyl- cholinfreisetzung... hemmbar durch Atropin
Domperidon Antagonist an D2-Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin
Gesteigerter Tonus und Peristaltik Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung) Nebenwirkungen
abdominelle Krämpfe, Durchfall Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht) Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom (durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)
LaxantienLaxantienAlle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale Kaliumverluste... Motilität , Obstipation (Circulus vitiosus)
Gleitmittel: Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher Vitamine ), Glycerin (rektal)
Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen
Salinische/Osmotisch wirksame Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption), Sorbit, Lactose, Lactulose
Antiresorptiv, sekretagog Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche Schleimhaut Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl
Ende
Blutseite
Lumen der Fundusdrüse
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Säureproduktion durch Belegzellen des Magens
Basolateralmembran
ATP-abhängige Pumpe
Austauscher
Carboanhydrase H2CO3
H2O + CO2
GsGi
Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung (Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion
Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Stimulation der Säureproduktion
Basolateralmembran
ATP-abhängige Pumpe
Austauscher
CA: Carboanhydrase
GsGi
CA
Vagus
ACh
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
second messenger
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine H2-
Rezeptor
ca. 0,2 mm
Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin
Verminderte Prostaglandinproduktion durch Glucocorticoide
Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
H2-Rezeptor-Antagonisten
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Dosis* HWZCimetidin 800 mg 2-3 hRanitidin 300 mg 2-3 hNizatidin 300 mg 1,5 hFamotidin 40 mg 3 h*Einnahme abends (nachts höchste Säureproduktion)
NebenwirkungenZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwä- che, Desorientiertheit, Apathie, Unruhe, HalluzinationenEndokrin: Gynäkomastie beim MannLeber: Transaminasen, cholestati- scher IkterusNiere: CreatininBlut: Neutro-, Thrombopenie,
AgranulozytoseAllergien (selten)Magenbesiedlung mit Keimen:Nitrit... Nitrosamine... Magentumo-ren?, Adenocarcinom des Ösophagus?
Wechselwirkung mit P450-Stoffwechsel anderer Arzneimittel
Normaler Ösophagus Barrett Ösophagus
Normale Sphincter-funktion verhindert Reflux von Magensäure Zwerchfell
Zwerchfell
Ösophagitis:
Entzündung durch Magensäure
Barrett Ösophagus:
Metaplasie des Epithels
Vorstufe des Adenocarcinoms ?
Hiatushernie:
Verlagerung von Magenanteilen in den Brustraum
Anstieg des Adenokarzinoms
1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 19980
1
2
3
4
5
6
7
USAUK (Oxford)ItalienFrankreich
21 % pro Jahr
15 % pro Jahr
30 % pro Jahr
30 % pro Jahr
Jahr
Inzi
de
nz p
ro 1
00
,00
0 M
änne
rn p
ro J
ahr
aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)
Vergleich: Ösophagus - Lunge
1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 19980
1
2
3
4
5
6 USAUK (Oxford)ItalienFrankreich
21 % pro Jahr
15 % pro Jahr
30 % pro Jahr
30 % pro Jahr
Lunge BRD40
45
50
Ösophagus
Jahr
Inzi
de
nz p
ro 1
00
,00
0 M
änne
rn p
ro J
ahr
Incidence of oesophageal cancer in England/Wales(West Midland)
from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, 422-7 (2002)
59 64 69 74 79 84 89 940.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5 AC male
AC female
SCC male
SCC female
Year
Ag
e s
tan
da
rdis
ed
in
cid
en
ce
rate
s p
er
10
0,0
00
44,08
66,76
130,32
3,33
35,25
57,21
117,62
18,92
36,4640,26
1 2,058,9
56,08
Anzahl Drinks/Woche0-20 21-34 35-59 60 +
0
20
40
60
80
100
120
140
Raucher, 25+ Zig/d*
Raucher, 15-24
Raucher, 1-14
Nichtraucher
Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC)aus: Zambon et al. (2000) Int.J.Cancer 86:144-9
1 Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e. ca 12 g Ethanol);; 275 Fälle, 593 KontrollenSCC = squamous cell carcinoma
Rel
ativ
es R
isik
o
*Zigarette
n pro Tag
Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Hemmung der H+, K+-ATPase(PPI = Proton Pump Inhibitor)
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol:aktive Sulfenamidform (bei pH <4) bindet kovalent an der ATPase... irreversibel... neues Enzym muss synthetisiert werden (HWZ 50 h)
Kurze HWZ von ca. 1 h ohne Relevanz für WirkdauerOmeprazol: Interaktionen auf P450-Basis (z.B. Diazepam)
N
N
N
CH3CH3
SO
MeO
OMe
Omeprazol
+ H
- H NHN
N
CH3CH3
S OH
OMe
OMe
NN
N
CH3CH3
S
OMe
OMe
+ ++ H2O
- H2O
Sulfensäure Sulfenamid
NHN
N
CH3CH3
S S
OMe
OMe
+H+,K+-ATPase
gehemmtes Enzym
Circadiane Rhythmik der H+-Konzentration im Magensaft
Kontrolle
Omeprazol:20 mg/Tag30 mg/Tag
mmol/L
Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Muscarinrezeptor-Antagonisten
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Pirenzepin:hemmt reversibel (M1)hemmt z.T. auch Histamin-ausschüttung
HWZ 10-14 h
NebenwirkungenMundtrockenheitAkkomodationsstörungen(Kfz !!)Tachykardien
nur noch Reservemittel
Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Prostaglandin-Analogon
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Misoprostol:PGE2-Analogon hemmt den H2-Rezeptor
therapeutisch nicht überzeugend !
Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Gastrin-Antagonist
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Proglumid:sekretionshemmend und spasmolytisch
therapeutisch nicht überzeugend !