Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio 2013; 28: 42-45

Caso clinico / Case report

La malattia di Rosai-Dorfman: descrizione di un caso clinicoRosai-Dorfman disease: a case report

Francesco Romano (foto)

Marisa Ines ScarlatoOsvaldo Corno*Pierangela De Donato**Francesco Romeo***

U.O. di Pneumologia Oncologica, Azienda Ospedaliera di Cosenza; * U.O. di Endoscopia Toracica, Azienda Ospedaliera di Cosenza; ** U.O. di Radiologia, Azienda Ospedaliera di Cosenza; ** *U.O. di Anatomia Patologica, Azienda Ospedaliera di Cosenza

Parole chiaveMalattia di Rosai-Dorfman • Istiocitosi • Linfadenopatia

Key wordsRosai-Dorfman Disease • Histio-cytosis • Lymphadenopathy

Ricevuto il 12-2-2012.

Accettato il 6-9-2012.

*Francesco RomanoU.O. di Pneumologia OncologicaAzienda Ospedaliera di CosenzaOspedale “Mariano Santo”c.da M. Piccolo, 187100 Cosenzafrancoromanocs@libero.it

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RiassuntoLa Malattia di Rosai-Dorfman (MRD), o Istiocitosi dei Seni con massiva linfoadenopatia, è una rara sindrome istiocitica per la prima volta descritta da Rosai e Dorfman, osservata prevalentemente durante l’infanzia e l’età giovane adulta. Anche se è considerata una malattia benigna, sono stati descritti casi mortali a causa della infiltrazione istiocitica generalizzata dei seni linfonodali. Viene descritto il caso clinico di un giovane di 21 anni con tosse secca, dolore toracico, edema degli arti superiori, e linfoadenopatia ascellare, inguinale e mediastinica, in cui tutti gli esami immunologici erano negativi. Una biopsia linfonodale ha rivelato la diagnosi di malattia di Rosai-Dorfman.

SummaryRosai-Dorfman Disease, Sinus Histiocytosis with Massive Lymphadenopathy (SHML), is a rare histiocytic syn-drome first described by Rosai and Dorfman, seen predominantly in childhood and early adulthood. Although considered a benign disease, fatalities may occur due to cellular infiltrates of vital organs. We report the case of a 21–year–old man presenting with dry cough, chest pain, oedema of the upper limbs, and axillary, inguinal and mediastinal lymphadenopathy. All immunologic examinations were negative. Lymphnode biopsy revealed the diagnosis of Rosai–Dorfman disease.

IntroduzioneLa malattia di Rosai-Dorfman (MRD),

conosciuta anche come istiocitosi dei seni con massiva linfoadenopatia, è una rara patologia benigna di origine sconosciuta 1.

La malattia di Rosai-Dor-fman (MRD), conosciuta an-che come istiocitosi dei seni con massiva linfoadenopatia, è una rara patologia benigna di origine sconosciuta. 

Essa può interessare i linfonodi oppure può coinvolgere siti extra-linfonodali  2. In genere colpisce giovani adulti, più frequen-temente i maschi rispetto alle femmine (1,4:1), con un picco intorno all’età di 20 anni. È una malattia sporadica, con occa-sionali raggruppamenti di casi, il che sug-gerisce l’esistenza di un fattore scatenante di tipo infettivo o una predisposizione ge-netica. Le cellule predominanti nel pattern istologico della malattia, di derivazione dai monociti circolanti, depongono per un di-

sordine di tipo reattivo mentre la comparsa di autoanticorpi durante la malattia attiva rende possibile una correlazione patoge-netica con processi immunitari sregolati.

Nel 90% dei casi una lin-foadenomegalia cervicale e paratracheale bilaterale asin-tomatica è il sintomo d’esor-dio. Linfoadenopatie inguinali e ascellari sono meno comuni (20%).

Talvolta sono stati implicati i virus HHV-6 ed EBV. Le cellule patologiche nel tes-suto infiltrato sono macrofagi attivati che esprimono antigeni di superficie Leu-M3 e HAM-56 nonché recettori per la transferri-na, interleuchina 2, Fc e C3 3. Istiociti con abbondante citoplasma chiaro e nucleo ovale o rotondo con nucleolo singolo in-gorgano i seni e le aree interfollicolari dei linfonodi, con evidenza di linfofagocitosi. Nel 90% dei casi una linfoadenomegalia cervicale e paratracheale bilaterale asin-tomatica è il sintomo d’esordio. Linfoade-

La malattia di Rosai-Dorfman: descrizione di un caso clinico

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nopatie inguinali e ascellari sono meno comuni (20%). Altre sedi di coinvolgimento linfonodale sono il me-diastino e l’area para-aortica superiore (10-15%). Le sedi più comuni di interessamento extranodale sono la cute, le alte vie respiratorie, l’anello del Waldeyer e le ossa 4.

La biopsia linfonodale e la successiva valutazio-ne patologica rappresentano le indagini di riferimento per la diagnosi di MRD. Oltre alla microscopia ottica, è necessario eseguire sui campioni le indagini immu-noistochimiche per l’importanza di effettuare alcuni test diagnostici su sezioni fresche-congelate (S100) 5. Non esiste una classificazione in stadi generalmente accettata per la MRD e il suo decorso clinico di solito è asintomatico per molti anni, con regressioni sponta-nee nella maggioranza dei pazienti. Talvolta la malattia può diventare progressiva e richiedere un trattamento. Il coinvolgimento di alcune sedi extra-linfonodali, quali il rene e il polmone o una disseminazione linfonodale imponente rappresentano fattori prognostici negativi; in questi casi è importante rivedere l’istologia. Dato che la maggior parte dei pazienti con MRD è asintomatica, l’approccio iniziale di sola sorveglianza rappresenta lo standard terapeutico con un livello di evidenza di tipo C e le terapie spesso causano più effetti collaterali che benefici. Per i pazienti con una malattia progressiva o sintomatica, la terapia con corticosteroidi, in genere prednisone ad alte dosi (inizialmente 2 mg/Kg al dì), viene considerata il trattamento standard con un livello di evidenza di tipo C. La chirurgia, la radioterapia e/o la chemioterapia (di solito alcaloidi della vinca o 6-mer-captopurina e methotrexate orale) possono essere considerate appropriate per uso clinico individualizza-to, con un livello di evidenza di tipo B, quando non vi sia un adeguato controllo con la terapia steroidea 6. Raramente si sono riscontrati secondi tumori, corre-lati alla malattia stessa o alla terapia, nonostante sia-no stati riportati casi di linfomi concomitanti. Lo scopo del follow up è quello di monitorare l’evoluzione della malattia e rilevare complicanze funzionali significative in fase precoce, soprattutto la compressione delle vie aeree.

Caso clinicoUn giovane di 21 anni, commerciante di prodotti

ortofrutticoli, è stato ricoverato nel nostro Ospedale per la comparsa alcuni mesi prima del ricovero di una sintomatologia ingravescente caratterizzata da algie toraciche, tosse secca, edemi agli arti, soprattutto a quelli superiori, con difficoltà alla chiusura delle mani, e sensazione di malessere generale, non febbre.

Sottoposto ad alcuni cicli di terapia antibiotica e antinfiammatoria, compreso un breve trattamento con prednisone a dosi scalari, senza risultato, aveva ese-guito degli esami di laboratorio che evidenziavano un lieve aumento degli indici di infiammazione.

Quattordici anni prima il paziente era stato ricove-rato in un reparto di Pediatria per una adenopatia degli

ili polmonari e gli era stata diagnosticata una sospetta sarcoidosi, ma non era mai stato sottoposto a prelie-vi bioptici né a terapia steroidea per la stabilità clinica della malattia.

All’esame fisico il paziente si presentava sovrap-peso, con pannicolo adiposo abbondante, turgore del volto con evidente edema palpebrale, edema duro del-le mani, rigonfiamento scrotale, epatosplenomegalia. Linfonodi risultavano apprezzabili in sede ascellare e inguinale bilateralmente. L’esame obiettivo cardio-re-spiratorio risultava normale, così come i valori pressori e la saturimetria ossiemoglobinica.

Gli esami di laboratorio mostravano un emocromo normale, aumento della VES (100 mm), delle proteine totali (9,1 g/dl), delle gammaglobuline (> 26%), del fat-tore reumatoide (22 UI/ml), della PCR (52,60 mg/L), della beta-2 microglobulina (0,5 mg/dl). La sierologia delle infezioni virali era negativa. L’intradermoreazione secondo Mantoux risultava negativa a 72 ore. L’elet-trocardiogramma era normale e la radiografia standard del torace eseguita nelle 2 proiezioni non evidenzia-va alterazioni pleuroparenchimali. La spirometria era normale, così come la DLCO e l’EGA. All’ecocardio-gramma era presente una lieve insufficienza mitralica senza alterazioni emodinamiche rilevanti. L’ecografia dell’addome metteva in evidenza una modica epato-splenomegalia.

Veniva quindi eseguita una TAC spirale con mdc del torace e dell’addome che non mostrava alterazio-ni densitometriche del parenchima polmonare, mentre linfonodi aumentati di dimensioni (diametro massimo 2 cm) erano presenti in ascellare bilaterale ed ilare destra (Figura  1). A livello addominale epatosplenomegalia con dilatazione della vena splenica, linfonodi del tri-pode celiaco, interaortocavale, lombo-aortica sinistra, in iliaca esterna, interna ed inguinale superficiale au-mentati di dimensioni bilateralmente. Pancreas, reni e surreni erano nei limiti. Un esame fibrobroncoscopico non mostrava alterazioni degne di nota dell’albero re-spiratorio esplorato.

Per definire la diagnosi il paziente è stato quindi sottoposto a biopsia linfonodale ascellare destra le cui sezioni mostravano una dilatazione dei seni con spiccata iperplasia linfoide reattiva di tipo misto con parziale sovvertimento architetturale. I seni apparivano occupati da linfociti e plasmacellule con molti nuclei e abbondante citoplasma chiaro. Molti di questi istiociti presentavano numerosi linfociti integri nel loro citopla-sma (emperipolesi) e risultavano positivi per CD68 e S100 (Figure 2, 3).

In considerazione dei reperti clinici ed istopatolo-gici al paziente è stata dunque diagnosticata una ma-lattia di Rosai-Dorfman. Per questo è stata intrapresa una terapia orale con steroidi a dosi scalari della du-rata di sei mesi e si è ottenuta una remissione totale dei sintomi. Da allora il paziente viene sottoposto a periodici controlli e, a distanza di 18 mesi dalla so-spensione del trattamento, non vi sono segni di ripre-sa della malattia.

F. Romano et al.

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DiscussioneDal 1969 sono stati riportati meno di 1000 casi di

MRD. Un coinvolgimento extra-linfonodale è stato evi-denziato approssimativamente nel 43% dei pazienti inseriti nel registro della malattia, e il 23% di essi aveva l’interessamento di una sola sede extra-linfonodale.

Un coinvolgimento extra-linfonodale è stato evidenziato approssimativa-mente nel 43% dei pazienti inseriti nel registro della malattia.

I siti extra-linfonodali più frequentemente coinvol-ti sono risultati la pelle e i tessuti molli (16%); la cavi-tà nasale e i seni paranasali (16%); l’occhio, le orbite e gli annessi oculari (11%); le ossa (11%); le ghiandole salivari (7%); il sistema nervoso centrale (7%); la cavità orale (4%); i reni e il tratto genito-urinario (3%); il siste-ma respiratorio (3%); il fegato (1%); le tonsille (1%); la mammella (< 1%); il tratto gastrointestinale (< 1%); e il cuore (< 1%) 7 8. La MRD spesso si presenta con una dolorosa linfoadenopatia laterocervicale frequentemen-te accompagnata da anemia, ipergammaglobulinemia e

da una VES elevata; i pazienti presentano tosse e dolore toracico senza alcun altro sintomo. Nel caso da noi se-gnalato era presente solo un interessamento di diverse sedi linfonodali con una sintomatologia di tosse secca da ascrivere verosimilmente alla linfadenomegalia dell’ilo polmonare destro descritta alla TAC del torace, iper-gammaglobulinemia e aumento degli indici di infiamma-zione. L’interessamento epato-splenico presente in una certa percentuale di casi, può essere secondario a una localizzazione diretta della malattia nei due parenchimi,

Figura 2. Linfofagocitosi (emperipolesi). Linfociti prevalentemente intatti fagocitati nel citoplasma di istiociti (E.E.). Un caratteristico reperto istopatologico nella Malattia di Rosai-Dorfman.

Figura 3. Positività degli istiociti per CD68 e S100

Figura 1. TAC del torace: Linfonodi aumentati di dimensioni (diametro massimo 2 cm) in ascellare bilaterale ed ilare destra.

La malattia di Rosai-Dorfman: descrizione di un caso clinico

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Gli Autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse con l’argomento trattato nell’articolo.

o, come nel caso da noi descritto, espressione di una malattia ostruttiva secondaria a linfoadenopatia peripor-tale. Fin dalla prima descrizione, la MRD è rimasta una malattia ad eziologia sconosciuta. Sebbene in 3 casi su 6 sia stata documentata l’evidenza sierologica del virus di Epstein-Barr (EBV), nessuna infezione latente da EBV è stata trovata negli istiociti dei pazienti 9, quindi non è chiaro se l’EBV giochi un ruolo causale nella malattia. L’ibridizzazione del DNA in situ ha dimostrato la presen-za di DNA specifico dell’Herpes virus umano-6 (HHV-6) in 7 casi su 9 di pazienti con MRD. Inoltre, l’immunoisto-chimica per la proteina ORF-1 di HHV-6 dimostra che la proteina virale esiste negli istiociti in corso di malattia 10. Nel nostro paziente, tuttavia, non è stata dimostrata al-cuna positività per pregressa infezione da EBV e anche gli esami immunologici sono risultati negativi. Nella MRD i quadri istopatologici mostrano una diffusa infiltrazione di istiociti, linfociti e neutrofili. Gli istiociti, che posseg-gono abbondante citoplasma eosinofilo pallido, talvol-ta schiumoso, hanno la caratteristica di presentare nel citoplasma un numero variabile di linfociti, plasmacel-lule, neutrofili e globuli rossi intatti (emperipolesi). Tut-tavia, il marker più utile per gli istiociti in corso di MRD è l’espressione della proteina S100, nonché di antige-ni pan-macrofagici (CD68, HAM 56, CD14, CD64, e CD15), di antigeni associati alla fagocitosi (CD64), di attività lisosomiale (lisozima e alfa-1-antitripsina) e di attivazione immunitaria (transferring receptor e recetto-re per l’interleuchina-2). La colorazione immunoistochi-mica per la proteina S100 e per CD64 è utile per porre una diagnosi corretta.

La colorazione immunoistochimica per la proteina S100 e per CD64 è utile per porre una diagnosi corretta.

Nel nostro caso clinico, originariamente considera-to come una forma di sarcoidosi, gli esami anatomo-patologici hanno evidenziato istiociti con fenomeni di emperipolesi e positività per S100 e CD68. Per quanto riguarda il trattamento, la terapia ideale della malattia è ancora indefinita, ed è necessario un maggior numero di dati, soprattutto sull’uso di nuove molecole quali gli antagonisti del TNF-alfa  11 per valutare l’efficacia dei diversi farmaci. La terapia chirurgica può essere utile

per la protezione delle vie aeree. Si può anche verifi-care una persistenza della linfoadenopatia nonché la progressione della malattia verso una vasta dissemina-zione. Dei 423 casi presenti nel registro della malattia fino al 2004, solo 17 pazienti erano morti a causa del-la malattia o per la sua persistenza. Al contrario della MRD linfonodale, la prognosi dei pazienti con la forma polmonare è lentamente progressiva. Nel nostro caso, il paziente ha risposto bene alla terapia steroidea e, fino ad ora, non ha manifestato alcuna ripresa di ma-lattia durante il follow up.

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