Mitochondial death pathwayApoptosis

생명공학부 2005025171 정경진

목차

1. 서론2. 본론1)Apopatosis2)Mitochondria3)Mitochondia pemeability transition4)Mitochondial proteins3. 결론

서론• 모든 생물체는 살아가기 위해 체내에서 여러

가지 작용 받으며 살아간다 . 아이러니하게도 살기 위해 죽는 작용이 대부분의 생물체에서 일어나고 있다 . 그것이 바로 apoptosis 이다 .

• apoptosis 는 발생기에 조직의 형태 형성을 조절하는 필수적인 부분이며 다양한 종의 성체에서 볼 수 있는 안정적인 상태에서의 세포 생산을 조절하는 등 여러 가지 역할을 수행한다 . 이러한 apoptosis 에서 mitochondria 는 중요한 역할을 담당한다 . mitochondria 가 어떠한 작용을 통하여 apoptosis 에 중요한 역할을 하는지 알아보도록 한다 .

본론

1)Apoptosis< 정의 >ㆍ세포죽음의 한 가지 경로 . 죽기로 예정된 세포가

세포 자신의 DNA 와 핵과 세포질의 단백질을 분해하는 효소를 활성화 시키는 자살 프로그램에 의해 유발된다 .

ㆍ성장기에도 중요한 역할을 하고 , 노화되거나 불필요하거나 잠재적으로 유해한 세포 , 병적 상태에서도 회복이 어려운 병 세포를 제거하기도 한다 .

1)Apoptosis

< 원인 >① 생리적 원인 : 불필요한 세포의 제거 , 조직에서

일정한 수의 다양한 세포집단을 유지하기 위해 일어난다 .

② 병적인 원인 : 손상에서 회복하기 힘든 세포를 제거하여 부수적 손상을 제한하기 위해 일어난다 .

1)Apoptosis

< 특징 >① 형태학적 특징 : 세포수축 , 염색질의 응집 ,

핵의 분절 , 세포막 소포와 자멸사체 형성등이 일어난다 . 이후 식균 작용에 의해서 세포는 제거된다 .

1)Apoptosis

② 생화학적 특징 : caspase 라는 cystein protein 분해효소 무리의 활성화가 중요한 특징이다 . caspase 가 활성화 되는 경로는 두 가지로 구분된다 . 내재적 혹은 미토콘드리아 경로와 외재적 혹은 죽음 수용체에 의해 유도된 경로이다 . 내재적 경로는 외재적 경로의 signal에 의해 조절받기도 한다 .

→mitochondria peameability 가 중요한 역할을 한다 .

2)Mitochondria• 에너지를 전환하는 세포

소기관으로 apoptosis 에서 중요한 역할을 담당한다 .

• outer membrane, inner membrane, cristea, matrix등으로 구성되어있다 .

• 자신의 리보솜과 DNA 를 가짐

→ 호기성 박테리아가 혐기성 숙주 세포에 끼어들어가 살면서 진화하게 되었다는endosymbiosis 에 의해서 설명 되어짐

3)Mitochondria Permeability Transition(MPT)

<Dominant hypothesis of PT pore formation>

① Outer membrame's permeabilityⅰ)Bcl-2 family 가 핵심 조절자 -Pro-apoptotic Bcl-2 family: Bax, Bak, Bad, Bok,

Bik, Bid, Bim -anti apoptotic Bcl-2 family: Bcl-w, Bcl-2/Bcl-XL,

Mcl-1, Bfl-1, Boo Bax-like protein 과 heterodimer 를 형성하여

inhibitor 역할을 함 .

3)Mitochondria Permeability Transition(MPT)

ⅱ) mitochondria inner proteins: hexokinase(HK), creatine kinase(CK), peripheral benzodiazepone receptor(PBR), BAK

→mitochondria 의 inner/outer proteins 의 상호작용으로 완전한 outer membrane 의 permeability 가 형성

→ mitochondria 의 바깥막에 pro-apoptotic protein 이 삽입됨으로 미토콘드리아 내막 내 공간 사이의 전기적 차이가 생기고 , 이 전기적 차이를 줄이기 위해 outer membrane 의 Voltage Dependent Anion Channel (VDAC) 이 열리게 된다 . Outer membrane 의 permeability 가 형성된다 .

3)Mitochondria Permeability Transition (MPT)

② Inner membrame's permeability

ⅰ)pore formation agents

-pemeability promoter: inorganic phosphate, Ca2+, alkalin pH, reactive oxygen species, atrac-lylo-side

-pemeability inhibitor: immunosuppressive drug, cyclosporin A(CsA), Mg2+, acidic pH, phospholipase inhibitors/bongkrekic acid

→inner memebrane 에 있는 Adenin Nucleotide Transfactor(ANT) channel 의 개폐를 조절한다 .

3)Mitochondria Permeability Transition(MPT)

3)Mitochondria Permeability Transition(MPT)

<New model of PT pore formation and regulation>

•  MPT 를 촉진시키는 ROS 와 같은 chemical attack이 있으면 membrane protein 을 변화 시킨다 .

•  misfolding 된 protein 은 3 차원 구조를 방해하고 misfoding 된 부분의 hydrophilic 한 아미노산들이 채널 주변으로 모이게 된다 . 이렇게 됨으로써 수용성 channel 이 형성된다 . 형성된 channel 을 통하여 Ca2+ 등의 이온이 들어 올 수 있게 된다 .

3)Mitochondria Permeability Transition (MPT)

• 처음에는 chaperone-like protein 이 이온 투과도를 조절한다 . 이 chaperone-like protein 중 하나가 cyclophilin-D 이다(protein foldase).

• Chaperone 과 cyclophilinD 의 결합은 CsA 와 Ca2+ 에 대한 sensitivity 를 가지게 한다 .

• physiological condition에서 chaperone complex와 misfolded membrane protein 은 미토콘드리아의 matrix 에 Ca2+ 가 충분히 증가 될 때 까지 PT pore 를 닫아 놓는다 .

• Ca2+ 증가 후 chaperone과 cyclophilinD 가 misfolded protein 에 결합하면 PT pore 조절이 이루어진다 .

• 그러나 misfolded protein의 농도가 증가시 chaperone이 misfolded protein 을 제대로 구조화하는데 사용되므로 chaperone 이 membrane 에 결합을 하지 못하게 된다 . 그 결과 PT pore 가 조절되지 않는다 .

• 조절되지 않는 PT pore 는 Ca2+ 에 비의존적이고 CsA에 의하여 저해되지 않는다 .

3)Mitochondria Permeability Transition (MPT)

4) mitochondrial proteins

<CytochromeC> ATP 가 있는 상태에서 cytoplasm 으로

방출되어 apoptosome 을 형성한다(apoptosome= Apaf-1+caspase9( 시작caspase)+cytochromeC). cyrochromeC 는 classic apoptotic cascade 를 유발하고 apoptotic cell death 를 이끈다 .

4) mitochondrial proteins

<Endonuclease G> 박테리아와 곰팡이에서 진화적으로 잘 보존된

protease 이다 . caspase-activated exonucleases 와 DNaseⅠ 과 협력하여 internucleosomal DNA fragment 를 생성한다 .

4) mitochondrial proteins

<Apoptosis inducing factor(AIF)> 배아 발생과정에 programmed cell death 에

중요한 역할을 한다 . Endonuclease G 와 함께 주변에 있는 chromatin condensation, high molecular weight DNA loss 를 유발한다 .

결론

< 정리 > 여러 가지 apoptosis 를 유발하는 자극에

의하여 mitochondria 가 활성화 되고 mitochondria 에서 방출되는 여러 protein 에 의해서 apoptosis 가 일어난다 .

결론< 의문점 및 연구방향 제시 > mitochondria 는 앞에서 언급한 바와 같이 내부

공생설에 의해 진화되어 왔다고 받아들여지고 있다 . 더 좋은 환경을 쫓아 내부공생을 택한 박테리아로부터 진화된 mitochondria 가 세포죽음에 핵심적 역할을 한다는 것에 의문점을 가져본다 .

세포가 위험한 상황을 겪을 때 apoptosis 를 일으키는 것은 자신의 개체 DNA 를 보호하기 위함일 것이다 . 그런데 진화적 측면에서 봤을때 위험한 상황에서 더 나은 개체로 변화하고 더 좋은 환경을 찾아가야 하는 것이 아닐까 하는 생각이 드는데 이에 대한 연구가 더 진행되길 바란다 .