Modul: Pisanje raziskovalnih projektov
Prof. dr. Damjana Rozman
Center za funkcijsko genomiko in bio-čipe Inštitut za Biokemijo
Medicinska fakulteta UL
Načrt modula Teoretični del (5. 11. 2014) • Zakaj predavam o pisanju raziskovalni projektov in predstavitev EU
projektov in mrež, kjer sodelujem.
• Kje najdemo razpise za projekte, financirane s strani slovenskih raziskovalnih agencij in kateri projekti so primerni za raziskovalce na začetku kariere?
• Pregled razpisne dokumentacije ARRS za podoktorske projekte.
• Kje najdemo razpise za mednarodne (Evropske) projekte in kateri projekti so primerni za raziskovalce na začetku kariere?
• Pregled razpisne dokumentacije za projekte individualnih štipendij Marie Curie.
• Primer novih interdisciplinarnih področij s področja medicine: SISTEMSKA MEDICINA
Praktični del (5. 11. 2014)
Kako (in kdaj) se lotimo pisanja raziskovalnega projekta? Kako izberemo razpis in raziskovalno temo? Kako se projekti ocenjujejo? Razdelili se bomo na 6 skupin s 5 – 6 udeleženimi.
• Vsaka skupina si bo izbrala raziskovalno temo s področja SISTEMSKE MEDICINE, na katero bo pripravila mini projekt, ki ga bo potrebno do 19. 11. e-oddati.
• Vsaka skupina bo izbrala 1-2 člana, ki bo(sta) del ocenjevalne komisije enega “konkurenčnega” projekta. Ocenjevalci morajo pred-oceniti konkurenčni projekt in 26. 11. sodelovati na “ocenjevalnem panelu”.
Praktični del (19. 11. 2014) Predstavitev in ocenjevanje projektov.
FP6-2003-LIFESCIHEALTH-I” – N° 512096: Funkcijska genomika kompleksnih regulatornih mrež od kvasovke do človeka: interakcije med ravnovesjem sterolov in presnovo zdravil, akronim STEROLTALK (D. Rozman znanstvena koordinatorica, 2005 – 2008, sodelavca na projektu A. Belič FE UL in B. Zupan, FRI UL). Vizija STEROLTALK je bil razvij celostnih pristopov, kjer bi s kombinacijo orodij funkcijske genomike, modelnih organizmov in matematičnega modeliranja, iskali nove tarče zdravil in nove terapevtske pristope za zdravljenje bolezni srca in ožilja ter preoznavanje škodljiivh interakcij med zdravili. FP7 Marrie Currie actions: ITN Fighting DrugFailure 238132, 2009 – 2013, (D. Rozman MF UL koordinator slovenskega dela, sodelavca B. Zupan, FRI UL, A. Belič FE UL). Glavni cilj projekta je izobraževanje zdravnikov in drugih profilov na področju farmakogenomike in uporabe le-te v boju proti nezaželenemu navzkrižnemu delovanju zdravil, ki vključujejo tudi motnje endogenega metabolizma. V okviru projekta je D. Rozman izobraževala doktorsko študentko, ki dela na povezavi CYP51 +/- genotipa in fenotipa pri modelnem organizmu miši in pri izbranih skupinah pacientov, in enega kratkoročnega podoktorskega raziskovalca, ki je raziskoval izražanje proteinov v Cyp51 LKO miših. A. Belič in B. Zupan sta izobraževala študentko, ki je postavila matematični model SteatoNet in ga validirala v stalnem sodelovanju s skupino D. Rozman.
O pisanju raziskovalni projektov bom govorila na podlagi domačih in predvsem mednarodnih izkušenj - predstavitev EU projektov in mrež, kjer sodelujem.
FP7 - INFRASTRUCTURES-2012-1: ISBE – Infrastruktura za sistemsko biologijo v Evropi, #312455, 2012 – 2015. D. Rozman je partnerica, vključena v delovni paket pregleda obstojčega stanja in priprave programov izobraževanja s področja sistemske biologije. ISBE predstavlja infrastrukturo, ki bo pokrivala potrebe za sistemsko biologijo v Evropi, v smislu razvoja, uporabe in izobraževanja. V tej 3-letni pripravljalni fazi projekta bomo iz obstoječih Centrov sistemske biologije v Evropi vzpostavili razpršeno medsebojno povezano vse-evropsko infrastrukturo, ki jo bodo sestavljali Centri za integracijo podatkov, centri za pridobivanje podatkov in Centri za skladiščenje podatkov. CFGBC, ki ga predstavlja D. Rozman, spada med Centre za pridobivanje in integracijo podatkov sistemske biologije. FP7-HEALTH-INNOVATION -1: CASyM - Coordinating Action Systems Medicine #305033, 2012 – 2016 – Implementacija sistemske medicine v Evropi. D. Rozman je namestnica predstavnika konzorcija CASyM in vodja delovnega paketa za izobraževanje sistemske medicine. CASyM je multidisciplinarni evropski konzorcij, ki je združil moči, da bi naredil delovni načrt (implementacijska strategija) za razvoj sistemske medicine v Evropi. Izhaja iz kliničnih potreb in se ukvarja z opredelitvijo področij, kjer bo uporaba sistemskih pristopov bistveno pripomogla k reševanju kliničnih problemov. Poleg promocije interdisciplinarnih raziskav v biomedicinskih znanostih, pomembni steber delovnega načrta predstavlja tudi interdisciplinarno izoraževanje študentov medicine in sorodnih ved, kot tudi vseživljenjsko strokovno izobraževanje na novih področjih sistemske medicine.
• Podatki so na spletni strani ARRS, na naslovu “Razpisi in pozivi”: ARRS - Razpisi in pozivi
Kje najdemo razpise za projekte, financirane s strani slovenskih raziskovalnih agencij?
http://www.arrs.gov.si/sl/
• Klik na ta naslov popelje do domačih in mednarodnih razpisov v tekočem letu (pa tudi v arhiv).
• Klik na “domači razpisi” ali “mednarodni razpisi” odpre Knjigo razpisov:
• Klik na posamezen razpis odpre besedilo razpisa. S klikom na “Rokovnik” izvem vse o pomembnih datumih, kliknem pa lahko tudi na “Pogosta vprašanja”.
• Zanima me projektni razpis.
Ali izpolnjujem pogoje za prijavo na projektni razpis?
a) ali imam številko raziskovalca iz evidence
raziskovalcev na ARRS in ustrezne podatke o mojih raziskovalnih dosežkih na SICRIS?
Kako pridobim številko raziskovalca?
b) številko imam, kaj pa ostali pogoji?
• V besedilu razpisa so navedeni pogoji, ki jih mora izpolnjevati raziskovalec, ki želi oddati prijavo na razpis. Opisani so tudi v:
• Pravilniku o postopkih (so)financiranja, ocenjevanja in spremljanju izvajanja raziskovalne dejavnosti
• Pravilniku o kriterijih za ugotavljanje izpolnjevanja pogojev za vodjo raziskovalnega projekta
• Metodologiji ocenjevanja prijav za razpise
S klikom na Metodologija se odpre prva stran: Kazalo
• Izberem vrsto razpisa in najdem pogoje.
• Klik na SICRIS, vtipkam svoje ime ali številko raziskovalca, izberem Vrednotenje bibliografskih kazalcev raziskovalne uspešnosti po metodologiji ARRS
• Prikaže se vrednotenje mojih bibliografskih enot:
Izpolnjujem razpisne pogoje !!!! Kako pa se prijavim?
• V razpisu piše, da se prijavo odda na spletni portal. Kliknem na eObrazci na spletni strani ARRS https://www.arrs.gov.si/eObrazciLogin/Login.aspx
• Vstopam z geslom ali digitalnim potrdilom.
Poglejmo vzorec prijavne vloge Javnega razpisa za (so)financiranje raziskovalnih projektov za leto 2014 – razpis v letu 2013
• Med izpolnjevanjem se je pojavilo kar nekaj vprašanj. Najprej pogledam na spletno stran ARRS, na “moj” razpis, na naslov “Pogosta vprašanja “. Morda je moje vprašanje podobno in mi bo odgovor koristil.
Kakšne so možnosti, da bo projekt izbran? Kako poteka ocenjevanje?
• V Pravilniku o postopkih (so)financiranja, ocenjevanja
in spremljanju izvajanja raziskovalne dejavnosti in Metodologiji ocenjevanja prijav za razpise so opisani postopki, kriteriji, merila, kazalci. Vem, da bodo mojo prijavo ocenjevali tuji recenzenti. Kaj in kako bodo ocenjevali?
Poglejmo ocenjevalni list tujega recenzenta I. faze razpisa, ki je objavljen pri razpisu!
• Panel, sestavljen iz občasnega strokovnega telesa in tujih panelistov bo določil končni izbor. Upošteval bo ocene recenzentov, med ocenami recenzentov se bo lahko odločil, da ene ocene ne upošteva, ali pa bo presodil, da je povprečje ocen najbolj ustrezno.
(Moj odziv na oceno jim bo v pomoč, posebej, če se bodo ocene recenzentov zelo razlikovale).
• Lahko pa pokličem svetovalca za posamezno vedo. Na spletni strani ARRS so navedene njihove telefonske številke.
Ilustracije Božo in Miha Kos
Za raziskovalce na začetku kariere so od razpisov slovenskih agencij najprimernejši podoktorski projekti
Pravila ARRS 2013: Za podoktoranda velja, da izpolnjuje pogoj za vodjo raziskovalnega projekta, če od zagovora njegovega doktorata niso potekla več kot tri leta. Podoktorand mora imeti opravljen zagovor doktorata do dne xxxxx. Če je podoktorand izkoristil starševski dopust, pri čemer se za enega otroka upošteva eno leto, se čas od zagovora podaljša nad tri leta za čas dejansko izrabljenega dopusta. Enako velja za dokumentirano bolniško odsotnost, daljšo od treh mesecev. Podoktorand mora biti zaposlen v organizaciji prijaviteljici ali pa se mora zaposliti v organizaciji prijaviteljici do podpisa pogodbe o izvajanju projekta najmanj za čas trajanja podoktorskega projekta.
Kje najdemo razpise za mednarodne (Evropske) projekte in kateri projekti so primerni za raziskovalce na začetku kariere
http://ec.europa.eu/programmes/horizon2020/
http://ec.europa.eu/research/participants/portal/desktop/en/opportunities/h2020/search/search_topics.html
Pri EU projektih ni predhodnega “osebnega” preverjanja za izpolnjevanja razpisnih pogojev, veljajo mednarodno
uveljavljena pravila raziskovalne odličnosti. Kako pa se prijavim?
• Prijavo oddajamo prek aplikacije ECAS, ki jo poiscemo na spletni strani Horizon2020. Izponimo podatke vodje projekta in povzetek. Projekt se oddaja kot pdf dokument, navodila so natancno opisana na spletni strani. Za ocenjevanje se upošteva zadnja kopija projekta, ki je na strežniku pred iztekom oddajnega roka.
Poglejmo vzorec prijavne vloge razpisa Marie Skłodowska - Curie Actions (MSCA) - Individual Fellowships (IF)
(20. maj 2014)
Evropska komisija podpira projekte z novih interdisciplinarnih področij
medicine: SISTEMSKA MEDICINA
CASyM Coordinating Action Systems Medicine Europe
Prof. Dr. Damjana Rozman
On behalf of the CASyM Consortium
► Coordinating Action Systems Medicine - Implementation of Systems
Medicine across Europe CASyM will provide a European wide implementation strategy
(road map) for Systems Medicine
► The road map is driven by clinical needs: It aims to identify areas where a
systems approach will address clinical questions and solve clinical
problems.
The vision of CASyM
Harnessing the advances in biology, computational biology and Systems Biology for the benefit of the patient.
What is CASyM?
22 PARTNERS & 11 COUNTRIES: GERMANY UNITED KINGDOM FRANCE SWEDEN LUXEMBOURG NETHERLANDS SLOVENIA IRELAND ICELAND ISRAEL ITALY
Why Systems Medicine? The post-genome wave combined with in-depth mathematical approaches changed the perspective of understanding human health and disease but this has not been sufficiently explored in medicine. Complexity of human chronic multifactorial diseases, that combine with aging, urges to broaden the pool of researchers in the medical sciences that apply quantitative techniques and systems approaches. New generations of medical doctors and researchers can fully accomplish such tasks, by being exposed to systems approaches as early as possible in their education or research paths.
HEALTH
DISEASE
The systems approaches facilitate early intervention, anticipation and/or prevention, and aid in development of safer and more efficient personalized treatments. CASyM training of the next generations will contribute towards reduction of chronic disease-related healthcare costs.
Computational models Patient
stratification
Therapy response
P=0.0002
Survival in monthsOv
erall s
urviv
al
0.5
5 year survival: 82%
5 year survival: 48%
Prognosis
Clinical samples
Mutation data
Pathway mapping
RASSF1A
APOPTOSIS
Mitogens Growth factors
Receptor receptor
Ras
RAFPP
P
P
MEKP
ERKPP
MST2
LATS1
PROLIFERATION
p53p73
Patients’ samples
Pathway literature
Clinical literature
Evidence & data
Clinical data
Over
all su
rviva
l
Survival in months
Dukes’ B (N=34)
Dukes’ A (N=24)
RKIP weak/negative
Dukes’ C (N=55)
0.5
P values:A vs. B: 0.70B vs. C: 0.03A vs. C: 0.08
Dukes’ Stage Survival Time Standard Error 95% Confidence IntervalA Mean: 59 months 7 46 - 72
Median: 72 months 14 44 - 100 B Mean: 70 months 7 56 - 84
Median: not applicableC Mean: 49 months 7 36 - 62
Median: 36 months 10 17 - 55
Signalling networks
Plasma membrane EGFR Frizzled
WntEGF
β-cat
β−cat/APC*/Axin*/GSK3β
β-cat*/APC*/Axin*/GSK3β APC*/Axin*
/GSK3β
Dshi Dsha
2
β-cat/TCF
TCF
Axin a
Slug
E-cadLPDM
SOS/Grb2
RasRas-GTP
Raf-1Raf-1*
MEKMEKpp
ERKERKppRKIPp RKIP
Snail
E-cad
c
c
GSK3β
2
SnailSlug
PKCδ
GSK3β
2
4
4
Slug
E-cad
RKIP
Axin
ERK pathway
Gene regulation
∅
∅
TranscriptionStoichiometric conversionTranscriptional repressionInhibitionFacilitationEnzymatic catalysis
DegradationConstitutive protein synthesis
Line connection
APC/Axin/GSK3β
GSK3β
Axin
∅
APC/Axin
APC
β−cat/APC a
β−cat*
∅
Wnt pathway
EMT (metastasis)
x1 x2
x3
x4
x5
x7
x8
x9
x10x11
x12
x13
x14
x15
x16
x18
x19x20
x21x22
x23x24
x25x26 x27
x28
x29
x30x31
x27
x5
x17
x13
x5
∅
∅ ∅
RKIP
GSK3β*x6
v1
v2
v3
v4v5 v6
v7v8
v9
v10
v11
v12
v13
v14
v15
v16
v17
v28
v29v30
v31
v32
v33v34
v35
v37
v36
∅
∅
v19v20
v21 v22
v23
v24v25
v26
v27
v38
v39
v40v41
v42
v43v44
v45v46
v47v18 ∅
Notation
∅
Omic profiles
Multidimensional inputs
Validation
Virtual patients
Personalised diagnostics
Improved diagnostics & therapies
Personalised therapies
&
Challenge: Science can produce more patients data than ever before. Vision: Systems medicine allows most efficient data usage
Paradigm shift: Towards a new generations of MDs and scientists that are trained within the three pillars of systems medicine:
laboratory, computing, clinics
CLINICS Patient data
LABORATORY “omics”, other multi-level data, bioinformatics
Modeling &
integration
HEALTH
DISEASE
Genetics Environment (drugs, diet)
Biological clocks
ICT
and apply this in daily practice to improve prognosis, diagnosis and treatment regimens of multifactorial chronic diseases.
Systems medicine success stories: Chronotherapy of cancer
Metastatic colorectal cancer: females benefit from continuous chemotherapy while males from the chronotherapy
F. Levi group: Annals of Oncology 23: 3110–3116, 2012 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010 50:377-421
Circadian gene expression in 129SvPas and C57BL/6 mouse strains
Kosir et al., unpublished
Besides the sex: genotype is also important!
Damjana Rozman Medicinska fakulteta Unvierza v Ljubljani
Virtualna jetra: multidisciplinarni, večnivojski izziv sistemske biologije
Nealkoholne bolezni jeter (NAFLD , S, NASH, NASH-C) prizadenejo 6% (29 mio) EU populacije. Lahko napredujejo tudi do raka jeter. Gre za večfaktorske bolezni, kjer vplivata tako genetika kot tudi okolje, specifičnih zdravil ni.
Steatoza S
20-30% splošne Z populacije
Steatohepatitis NASH
Hepatocelarni karcinom
HCC
Ciroza NASH-C
HBV HCV
Debelost ≥70% ljudi s
prekomerno težo
Do 25%
do 25%
Aktivacija Hh
10%
Diabetes ≥60% diabetikov
Vnetni citokini Oksidativni stres
Mitohondrijska disfunkcija Ekspanzija progenotirskih celic jeter
Sistemsko razumevanje etiologije NAFLD je ključ do uspešnega zdravljenja
Cilj Omejitve
Naik, Kosir, Rozman, Genomics 2013
Cilj: rekonstrukcija arhitekture jeter of celice do organa Dosežek: večnivojski model jeter z vgrajeno mehaniko tekočin, ki lahko predvidi serumske biomarkerje, kot je npr. bilirubin (holestaza)
Zerial & Drasdo
Nekaj primerov dosežkov VLN
HepatoNet1: najbolj natančen popis metabolizma v jetrih Vsebuje 777 metabolitov, 2539 reakcij, vključno s 1466 transportnimi reakcijami. Bazira na podatkih, zbranih iz preko 41500 originalnih znanstvenih publikacij. Je rezultat ponavljajočega cikla med zbiranjem podatkov in računskim testiranjem s ti. i. “contraind based” tehniko modeliranja
Gille et al., Molecular Systems Biology 6:411, 2010
Primer uporabe HepatoNet1 – razstrupljanje amonijaka
Gille et al., Molecular Systems Biology 6:411, 2010
Simulacija detoksifikacije
Fiziologija
Alternativa klasičnemu modeliranju: Modeliranje z objekti
A. Belič, Fakulteta za elektrotehniko in Lek d.d.
Naik , Rozman, Belič, PLOS Comput. Biol, in press
SteatoNet: prvi model, ki vsebuje več tkiv in popiše dejavnike pri nastanku zamaščenosti jeter (steatoze)
Glycolysis/Gluconeogenesis
Fatty acid synthesis
145 Metabolitov 259 Encimov 60 Protein
Pathways: Glycolysis/ Gluconeogenesis Pentose Phosphate Pathway Fatty acid synthesis/ oxidation pathway Citric Acid Cycle Cholesterol metabolism Amino acid metabolism Hormonal regulation (Insulin, Glucagon) • Adipokine (Adiponectin, Leptin) & cytokine regulation (TNFA) • Gene expression regulation by transcription factors (PPAR; LXR; FXR; SREBP-1c,-2; FOXO1) • Liver- Blood- Adipocyte- Peripheral tissue exchange (LDL-R, CD36 etc.)
Analiza občutljivosti SteatoNet je izpostavila številne dejavnike procesa zamaščenosti jeter
Naik , Rozman, Belič, v recenziji
Organization and support
The CASyM Steering Committee
Charles Auffray - European Institute for Systems Biology & Medicine - EISBM, France Mikael Benson (Deputy Speaker) - Linköping University Hospital, Sweden Rob Diemel - The Netherlands Organisation for Health Research and Development, The Netherlands David Harrison - (Speaker) - University of St. Andrews, United Kingdom Walter Kolch - University College Dublin, Ireland Frank Laplace - Federal Ministry of Education and Research, Germany Francis Lévi - Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, France Damjana Rozman - (Deputy Speaker) - University of Ljubljana, Faculty of Medicine, Slovenia Johannes Schuchhardt - MicroDiscovery GmbH, Germany Olaf Wolkenhauer - Dept. of Systems Biology & Bioinformatics University of Rostock, Germany
Administrative office (Coordination) Marc Kirschner – Forschungszentrum Jülich, Project Management Jülich (PtJ), Gemany
CASyM is funded by the European Union; 7th Framework Programme under the Health Coorporation Theme and Grant Agreement # 305033