O papel da equipe Multidisciplinar na era dos
Biossimilares
Lelia Gonçalves Rocha Martin
Produto biológico
• Medicamentos derivados da biotecnologia
• Produção - Modificação genética prévia ou Engenharia molecular• Eritropoietina
• Interferon
• Fator estimulante de colônias de granulócitos
• Insulina
• Hormônio do crescimento (somatropina)
• Heparinas de baixo peso molecular
• Vacinas
• Anticorpos monoclonais
Smit Sibinga CT. Small-pool high-yield factor VIII production. Crit Rev Clin Lab Sci 1986; 24: 43–70.Jiang R, Monroe T, McRogers, R, Larson PJ. Manufacturing challenges in the commercial production of recombinant coagulation factor VIII. Haemophilia 2002; 8: 1–5.
Anticorpo Monoclonal
Dr. Cesar Milstein - 1975
What is Biotechnology?" Washington, D.C.: Biotechnology Industry Organization, 1989
Anticorpo Monoclonal - Evolução
Eisenberg S. Biologic therapy. J Infus Nurs. 2012;35(5):301-13.ReceptaBio. Anticorpos Monoclonais. Uma nova forma de combater o câncer. . [Internet]. [cited 2019 Sep 01] ; 54( spe ): e01007. Available from: http://www.receptabio.com.br/pesquisa-desenvolvimento/anticorpos-monoclonais-recepta-detem-potencial-para-tratar-diversos-tipos-de-cancer/
Santos ML, Quintilio W, Manieri TM, Tsuruta LR, Moro AM. Advances and challenges in therapeutic monoclonal antibodies drug development. Braz. J. Pharm. Sci. [Internet]. 2018 [cited 2019 Sep 01] ; 54( spe ): e01007. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1984-82502018000700406&lng=en.
Quimérico - Ximab
Rituximabe - Mabthera®/Vivaxxia®
Humanizado - Zumab
Trastuzumab - Herceptin®/Zedora® Humano – Umab
Adalimumab - Humira™
mAbs conjugados
Murino - Momab
Ibritumomab - Zevalin®
Imunogenicidade
Knezevic I, Griffiths E. WHO standards for biotherapeutics, including biosimilars: an example of the evaluation of complex biological products. Ann N Y Acad Sci. 2017;1407(1):5-16.
Quimérico - XimabMurino - Momab Humanizado - Zumab Humano - Umab
Produtos Biológicos
•Produção:•sistema vivo•micro-organismo •célula vegetal ou animal
•Mais difíceis de caracterizar
•Moléculas maiores e mais complexas
Schiestl, M. Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nat Biotechnol 2011; 29: 310–2.Sharma, B. Immunogenicity of therapeutic proteins. Part 3: Impact of manufacturing changes. Biotech Adv 2007; 25: 325–31
Comparações de pesos moleculares: medicamentos de moléculas pequenas X compostos biológicos maiores.
Thill M, Thatcher N, Hanes V, Lyman GH. Biosimilars: what the oncologist should know. Future Oncol. 2019;15(10):1147-1165.
Não está desenhado em escala
Produtos Biológicos• Variabilidade inerente em produtos
biológicos.
• Variação de lote para lote -dificuldade específica para produtos biotecnológicos originais.
United States Food and Drug Administration. Biological Product Definitions.Disponível em: https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilar
s/UCM581282.pdf. Acesso em 27/06/2019
Variabilidade entre lotes - medicamento biológico
• Mínima: dentro dos limites para assegurar - segurança e eficácia.
• Processo de fabricação - garantir que a substância ativa esteja dentro das especificações pretendidas.
Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.
Produtos Bioterapêuticos
• Novas tecnologias - produção de grandes quantidades de medicamentos derivados de sistemas vivos;
• Aprovados inicialmente para uma indicação;
• Novos estudos;
• Novos dados clínicos;
• Alteração de licença,• Aprovação para usos adicionais.
Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.
Aprovação de Biológicos U.S. Food and Drug Administration - FDA
• Primeira geração de medicamentos derivados de DNA.
• Patentes expiradas: 15 - 20 anos.
Zelenetz AD, Ahmed I, Braud EL, Cross JD, Davenport-Ennis N, Dickinson BD, et al. NCCN Biosimilars White Paper: regulatory, scientific, and patient safety perspectives.
J Natl Compr Canc Netw. 2011;9 Suppl 4:S1-22.Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.
Rituximabe
• Maior evolução nos esquemas de quimioterapia, desde o CHOP
• novas interações ou toxicidade pouco conhecidas com a associação protocolos: R-CHOP; R-CVP; R-EPOCH
• Referência
• 26 de novembro de 1997 - Food and Drug Administration - FDA
• 1998 Brasil - ANVISA
• 1º biossimilar - 28 de novembro de 2018 (FDA)
• ampliação de acesso
Goodrich A, Wagner-Johnston N, Delibovi D. Lymphoma Therapy and Adverse Events Nursing strategies for thinking critically and acting decisively. Clin J Oncol
Nurs. 2017; 21 (1 Supl): 2-12.U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. Supplements [internet] 2018 [cited 2019 Jun 10].
Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=103705U.S. Food Drugs Administration. FDA approves Truxima as biosimilar to Rituxan for non-Hodgkin’s lymphoma. [internet] 2018 [cited 2019 Jun 10].
20 anos depois
Evolução do celular
RankMyAPP. Evolução do celular: como o smartphone se tornou um aparelho indispensável? [access 2020 Mar 8]2019. Available from:
https://www.rankmyapp.com/pt-br/mobile-marketing/evolucao-do-celular-como-o-smartphone-se-tornou-um-aparelho-indispensavel/
Banco digital
Figura. Blog Dazipo.
Paradigmas
Nova classe de Medicamentos
• Termos propostos:• produtos biológicos de segunda entrada;• produtos biológicos de acompanhamento;• produtos biológicos de entrada subsequentes;• biogenéricos;• produtos biológicos genéricos;• Biossimilares.
Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.
Biossimilares não são Genéricos
Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução aa Diretoria Colegiada – RDC Nº 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010. Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências. http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2718376/RDC_55_2010_COMP.pdf/bb86b1c8-d410-4a51-a9df-a61e165b9618
Gêmeas Mary-Kate e Ashley
.
CaracterísticasMedicamento genérico Medicamento biossimilar
Produzido geralmente por síntese química Obtido a partir de uma fonte biológica
Em geral, é possível obter exatamente a
mesma molécula
Possibilidade de reproduzir a molécula com
um elevado grau de similaridade
Os requisitos de dados clínicos –
principalmente estudos da bioequivalência
farmacocinética
Além dos estudos farmacocinéticos e
farmacodinâmicos comparativos, podem ser
exigidos dados sobre a segurança e a
eficácia
Todas as indicações aprovadas do
medicamento de referência podem ser
concedidas - base na bioequivalência
demonstrada, não há necessidade de
outros dados clínicos
Necessário ensaios clínicos de confirmação
com o biossimilar em toda indicação que
tenha sido aprovada para o medicamento
de referência
Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.
Biossimilar• Replica um medicamento de referência conhecido (patente):
• Problemas associados à imunogenicidade e possíveis eventos adversos
• Evidentes com o uso do produto referência (Mabthera®)
• Semelhanças com produto de referência:
• substância ativa
• forma farmacêutica
• dose
• indicações
• via de administração
Casadevall N, Mayeux P, Kiladjian JJ, Kolta A, Martin-Dupont P, Michaut P, et al. Antibodies against human erythropoietin inducing pure red cell aplasia (PRCA): Report of three cases. Blood, 94 (Supplement: 1): 50A-50A Part:1 (Meeting Abstract: 211), 1999.
EMA. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. EMEA/CHMP/ BMWP/14327/2006, 2007.
Medicamento Biossimilar X Referência
• Não há diferenças clinicamente significativas • segurança
• pureza e potência (segurança e eficácia)
• Comprovação: • estudos farmacocinéticos humanos (exposição)
• e farmacodinâmicos (resposta)
• avaliação da imunogenicidade clínica
• estudos clínicos adicionais - se necessário
United States Food and Drug Administration. Biosimilar and Interchangeable Products. What does it mean to have “no clinically meaningful differences”? . [internet] 2017 [cited 2019 Aug 20] Available from: https://www.fda.gov/drugs/biosimilars/biosimilar-and-interchangeable-products#reference
Diferencial comercial - Biossimilar
• Esperado preço inferior do biossimilares comparado ao referência
• Previsão - menos onerosos para os sistemas de saúde• conhecimentos científicos obtidos com o medicamento de referência,
evitando repetição de estudos não clínicos e clínicos
• aumento da concorrência no mercado
• Mais alternativas de tratamento• melhor acesso aos medicamentos biológicos de qualidade farmacêutica
comprovada
Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.
Custo percentual Biossimilares X referência
Kabir ER, Moreino SS, Sharif Siam MK. The Breakthrough of Biosimilars: A Twist in the Narrative of Biological Therapy. Biomolecules. 2019;9(9):1-34.
Medicamentos Biotecnológicos - mundo
US$ bilhões, 2012
• 15 mais vendidos
• Elevado valor agregado
• Patentes expiradas
• Corrida global: • desenvolver
• registrar produtos concorrentes
Pimentel V, Gomes R, Landim A, Maciel M, Pieroni JP. O desafio de adensar a cadeia de P&D de medicamentos biotecnológicos no Brasil. Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social. Setorial, Rio de Janeiro, 2013; 38, 173-212
Regulamentação
• Garantir que um candidato a biossimilar seja comparável
ao produto original:• qualidade
• segurança e eficácia
• equilíbrio entre risco e benefício
• Caminho regulatório - demonstrar a equivalência:• mais longo
• maior complexidade
• variação inerente aos produtos biotecnológicos
Mora F. Biosimilar: what it is not. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(5):949–6
Caminho Regulatório - Biossimilares
Biossimilar e legislação
United States Food and Drug Administration. Guidance for industry: scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/
European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf
RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA – RDC Nº 55, DE 16 DE DEZEMBRO DE 2010. Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências. http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2718376/RDC_55_2010_COMP.pdf/bb86b1c8-d410-4a51-a9df-a61e165b9618
Incorporação de Biossimilares na prática de cuidados de saúde
Educação quanto aos biossimilares
Grupo de Trabalho National Comprehensive Cancer Network - NCCN
Médicos, Farmacêuticos
Enfermeiros Pacientes Fabricantes
Fontes pagadoras
Governo
Zelenetz AD, Ahmed I, Braud EL, Cross JD, Davenport-Ennis N, Dickinson BD, et al. NCCN Biosimilars White Paper: regulatory, scientific, and patient safety
perspectives.
J Natl Compr Canc Netw. 2011;9 Suppl 4:S1-22.
Desafios para desenvolvimento Biossimilar
Dificuldade de imitar exatamente a estrutura molecular do produto biológico original e replicar a sua composição micro heterogênea, através de um novo processo de produção
Indisponibilidade de um único ensaio analítico que possa demonstrar a equivalência estrutural de ambos os produtos
Implementação de vigilância pós-comercialização (farmacovigilância)
Mora F. Biosimilar: what it is not. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(5):949–6
Desafios para desenvolvimento Biossimilar
• Uso simultâneo de vários medicamentos dificulta perfil de segurança preciso
• compilação
• avaliação
• Prescritores - monitoramento adequado
Mora F. Biosimilar: what it is not. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(5):949–6Kabir ER, Moreino SS, Sharif Siam MK. The Breakthrough of Biosimilars: A Twist in the Narrative of Biological Therapy. Biomolecules. 2019;9(9):1-34.
Desafios Biológicos X Biossimilares
• Intercambialidade - possibilidade de mudar de um medicamento para outro, esperando-se alcançar o mesmo efeito clínico
• decisão médica, influência dos pacientes e Ministério da Saúde (ANVISA).
• não alternar várias vezes Biossimilar X Referência: rastreabilidade
• Nome - International Nonproprietary Names (INN)1. EMA - nome comercial, aparência e embalagem devem diferir
2. INN deve ser o mesmo para biossimilares relacionados
Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.Kabir ER, Moreino SS, Sharif Siam MK. The Breakthrough of Biosimilars: A Twist in the Narrative of Biological Therapy. Biomolecules. 2019;9(9):1-34.
Paumgartten FJR, de Oliveira ACAX, Paumgartten FJR. Nonbioequivalent prescription drug interchangeability, concerns on patient safety and drug market dynamics in Brazil. Cienc. Saude Colet. 2017;22:2549–58.
Desafios Novos Biossimilares até 12/2019
Kleppin S. Biosimilar Basics. J Inf us Nurs. 2020, 43 (2): 62-62.
Desafios Novos Biossimilares até 12/2019
Kleppin S. Biosimilar Basics. J Infus Nurs. 2020, 43 (2): 62-62.
Desafios Novos Biossimilares até 09/2019
Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.
Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.
Desafios Novos Biossimilares até 09/2019
Disponibilidade de Biossimilares aprovados para 06 Medicamentos de Referência / continente e nível de renda
Huang HY, Wu DW, Ma F, et al. Availability of anticancer biosimilars in 40 countries. Lancet Oncol. 2020;21(2):197
Desafios: Rastreabilidade (EU)
• Medicamentos Biológicos - nome comercial e número de lote• Da introdução no mercado, até a administração
• Uso do nome comercial e número de lote: • existência de mais de 01 Biossimilar do mesmo Referência
• notificação de Reação Adversa ao Medicamento (RAM)
Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.
Biossimilares - Recomendações
• Consentimento Informado• orientação médica quanto à mudança do Referência para
Biossimilar
• Documentação do medicamento prescrito
• Farmacovigilância aprimorada
• Notificação de suspeitas de RAM de um medicamento Biológico• toda e qualquer suspeita de um Biossimilar, mesmo que a reação conste na
descrição do medicamento de Referência.
Wörmann B, Sinn M. Position of Scientific Oncological Societies Towards Biosimilar Antibodies.Breast Care 2019;14 (1):5–8.Agência Europeia de Medicamentos e a Comissão Europeia. Medicamentos biossimilares na EU. Guia informativo para profissionais de saúde. 2019, 40 p.
Manejo de eventos adversos
Treinamentos: Biossimilares e sua associação com eventos adversos
Mudança cultural: importância de relato dos eventos adversos
Notificar qualquer reação suspeita,
mesmo que a reação já esteja listada
Fernandes GS, Sternberg C, Lopes G, Chammas R, Gifoni MAC, Gil RA et al. The use of biosimilar medicines in oncology - position statement of the Brazilian
Society of Clinical Oncology (SBOC). Braz J Med Biol Res. 2018 Jan 11;51(3):e7214.
European Medicines Agency and the European Commission. Biosimilars in the EU, Information guide for healthcare professionals. Disponível em:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf. Acesso em 26/07/2018
Equipe Multidisciplinar
Deve ser informada quando um Biossimilar estiver em uso
A vigilância dos enfermeiros no relato de efeitos colaterais esperados e inesperados - Ajudará no entendimento dos efeitos dos Biossimilares nos resultados clínicos
Deve estar ciente da política de intercambialidade na instituição
Wiley K. News, Views, and Advocacy From the Oncology Nursing Society . Biosimilar Treatments Have Practice Implications. ONS Voice. 2016.
Disponível em: https://voice.ons.org/news-and-views/biosimilar-treatments-have-practice-implications. Acesso em 26/06/2019
Considerações Finais
• Realidade: disponibilidade de nova categoria de agentes oncológicos Biossimilares.
• É necessário uma maior compreensão • do que são;• como são desenvolvidos;• como são aprovados; • e como podem ser usados na prática.
Thill M, Thatcher N, Hanes V, Lyman GH. Biosimilars: what the oncologist should know. Future Oncol. 2019;15(10):1147-1165.
Considerações Finais
• Nenhum produto Biofarmacêutico, Referência ou Biossimilar
é isento de riscos.
• Ausência de evidência:• Biossimilar - mais riscos para o paciente do que o produto
Referência.
• Fragilidade no conhecimento: • impacto negativo na prescrição de Biossimilares;• afeta ou atrasa o acesso de mais pacientes a terapias
biológicas.
Concept paper on the development of a committee for proprietary medicinal products (CPMP) guideline on comparability of biotechnology-derived products, CPMP/BWP/1113/1998.
Você conhece a fábrica brasileira: Biotec? Fale com o consultor
Embu das Artes
Conclusão• Ampliação do alcance dos Biossimilares - desejável social e
economicamente.
• Biossimilar - conceito inovador - mudança de paradigma.
• Aumentar a conscientização sobre os biossimilares:• gera confiança entre os profissionais de saúde.