11
O QUE SÃO O QUE SÃO EXCIPIENTES ?EXCIPIENTES ? Constituintes da formulação diferente Constituintes da formulação diferente
do princípio ativodo princípio ativo
INERTE INERTE INATIVO INATIVO Inativo - desprovido de atividade Inativo - desprovido de atividade
farmacológica intrinsecafarmacológica intrinseca Jamais - inerteJamais - inerte
22
Excipientes FarmacêuticosExcipientes Farmacêuticos
Funcões básicasFuncões básicas
Otimizar a estabilidadeOtimizar a estabilidade Modular ou incrementar a Modular ou incrementar a
biodisponibilidadebiodisponibilidade Otimizar o processo de Otimizar o processo de
manufaturamanufatura
33
Otimizar a estabilidadeOtimizar a estabilidade Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHTAnti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT Agentes quelantes - EDTAAgentes quelantes - EDTA Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, Conservantes - ác. Benzóico, nipagin,
nipazol, cloreto de benzalcônionipazol, cloreto de benzalcônio Tampões – fosfato, citrato.Tampões – fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de Modificadores do pH trietilamina (ajuste de
pH 6 -10 e viscosidade em formulações com pH 6 -10 e viscosidade em formulações com Carbopol)Carbopol)
Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulosecelulose, Etilcelulose
44
Modular ou incrementar a Modular ou incrementar a biodisponibilidadebiodisponibilidade
Desintegrantes Desintegrantes Matrizes de liberação modificadaMatrizes de liberação modificada Molhantes (lauril sulfato de sódio)Molhantes (lauril sulfato de sódio) Bio-adesivos (CMC, carbopol)Bio-adesivos (CMC, carbopol) Revestimentos (HPMC, Revestimentos (HPMC,
Acetoftalato de celulose, Acetoftalato de celulose, EtilceluloseEtilcelulose
55
Otimizar o processo de Otimizar o processo de manufaturamanufatura DiluentesDiluentes AglutinantesAglutinantes Emulsificantes (tensoativos)Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, Agentes suspensores (argilas,
bentonita, aerosil, goma arábica, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. carbopol.
LubrificantesLubrificantes Promotores de fluxoPromotores de fluxo Propelentes (propano, butano)Propelentes (propano, butano)
66
Interesse por estas substâncias?Interesse por estas substâncias?
Globalização da economiaGlobalização da economia Demanda globalDemanda global Necessidade de se modular a Necessidade de se modular a
biodisponibilidadebiodisponibilidade Maior produtividade do processo fabrilMaior produtividade do processo fabril Custo de novos fármacos – mais Custo de novos fármacos – mais
barato se desenvolver novos sistemas barato se desenvolver novos sistemas terapêuticosterapêuticos
77
Objetivos a serem alcançadosObjetivos a serem alcançados Via oralVia oral Via transdérmicaVia transdérmica InalatóriosInalatórios Via intra-ocularVia intra-ocular Via intranasalVia intranasal ParenteraisParenterais
Biodisp./prop. Biodisp./prop. organolépticasorganolépticas
Ef. ColateraisEf. Colaterais Precisão e acurácia Precisão e acurácia
de dosagemde dosagem Desagregação e Desagregação e
dissoluçãodissolução Liberação prolongadaLiberação prolongada AbsorçãoAbsorção
88
Funcionalidade de Funcionalidade de excipientesexcipientes Avaliação quantitativa das Avaliação quantitativa das
características do material que características do material que influenciarão nas propriedades finais influenciarão nas propriedades finais da formulação.da formulação.
USP, EP, JP, ICHUSP, EP, JP, ICH
99
Tipos de excipientes mais Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidosutilizados - comprimidos
DiluentesDiluentes MolhantesMolhantes CorantesCorantes AdsorventesAdsorventes AglutinantesAglutinantes DesintegrantesDesintegrantes
TampõesTampões EdulcorantesEdulcorantes LubrificantesLubrificantes moduladores da moduladores da
dissoluçãodissolução Promotores de Promotores de
fluxofluxo
1010
DiluentesDiluentes SolúveisSolúveis lactose, sacarose (oxidação – reação lactose, sacarose (oxidação – reação
de maillard), manitol e derivados - de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomaltlactitol, o isomalt
InsolúveisInsolúveis Amido, a celulose microcristalina Amido, a celulose microcristalina
(avicel) e o fosfato de cálcio(avicel) e o fosfato de cálcio Dosagem insuficiente + melhorar Dosagem insuficiente + melhorar
propriedades (compressão direta)propriedades (compressão direta) 4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)
1111
AdsorventesAdsorventes
Fixar produtos voláteis e absorver Fixar produtos voláteis e absorver água água
Protegem fármacos higroscópicos ou Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveishidrolisáveis
dióxido de silício coloidal, aerosil e dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) levilite (absorvem 200 vezes)
derivado de silica - muito tênue e de derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial. elevada área superficial.
1212
AglutinantesAglutinantes
agregar substâncias não agregar substâncias não compressíveiscompressíveis
utilizados em pó ou em soluçãoutilizados em pó ou em solução açúcares como a sacarose, a glicose, açúcares como a sacarose, a glicose,
a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos como amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica.a Acácia e a Goma Arábica.
Soluções entre 10 a 25%Soluções entre 10 a 25%
1313
DesintegrantesDesintegrantes aceleram a desagregação do comprimido aceleram a desagregação do comprimido
em águaem água Fazem parte da fase externa do granuladoFazem parte da fase externa do granulado inchar em contato com a água, ou inchar em contato com a água, ou
dissolver-se nesta dissolver-se nesta Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica
(AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) glicolato), derivados de PVP (crospovidona)
derivados de açúcares - o manitol, isomalt, derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra-rápidalactitol, sorbitol - liberação ultra-rápida
1414
LubrificantesLubrificantes
uniformidade no enchimento da matriz, uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cpsconservam o maquinário/brilho ao cps
Redução da adesão da mistura de pós às Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamentosuperfícies metálicas do equipamento
estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)o talco e o Aerosil (promotores de fluxo)
Aerosil x TixosilAerosil x Tixosil fase externa nas concentrações máximas fase externa nas concentrações máximas
de 1,5%de 1,5% 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco
1515
MolhantesMolhantes
Minimizam a repulsão do granulado Minimizam a repulsão do granulado com a água com a água
torna o comprimido mais friável e de torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequadadissolução inadequada
Empregam-se para tal, tensoativos Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%.
Adição tanto na fase externa/ internaAdição tanto na fase externa/ interna
1616
TampõesTampões estabilizam o pH o princípios ativos estabilizam o pH o princípios ativos
sensíveissensíveis ácido acetil salicílico ácido acetil salicílico Auxiliam no controle da difusão do Auxiliam no controle da difusão do
fármaco em revestimentos de fármaco em revestimentos de liberação prolongada. liberação prolongada.
Carbonato de magnésio, os fosfatos Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.sódio.
1717
EdulcorantesEdulcorantes
corrigem o sabor do comprimidocorrigem o sabor do comprimido Utilizados em comprimidos sub-Utilizados em comprimidos sub-
linguais e bucais linguais e bucais os açúcares, seus derivadosos açúcares, seus derivados a sacarina sódica e o aspartamea sacarina sódica e o aspartame
1818
Moduladores da dissoluçãoModuladores da dissolução Substâncias capazes de retardar ou Substâncias capazes de retardar ou
acelerar a dissolução do fármacoacelerar a dissolução do fármaco matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicasmatrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicas liberação do fármaco por difusão, erosão, liberação do fármaco por difusão, erosão,
dissoluçãodissolução retardo na dissolução - revestimento com retardo na dissolução - revestimento com
polímeros insolúveis ou erodíveis.polímeros insolúveis ou erodíveis. Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas,
o Polietilnoglicol o PVP e derivados de o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e açúcares como o manitol, sorbitol e similares. similares.
1919
IncompatibilidadesIncompatibilidades Tetraciclina + fosfato de cálcioTetraciclina + fosfato de cálcio
Amina + lactose + estearato metálicoAmina + lactose + estearato metálico
Lactose anidra – (não dá reação de Lactose anidra – (não dá reação de maillard)maillard)
2020
Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processocontrole de processo Laminação e descabeçamentoLaminação e descabeçamento Deformação plástica elevada, ajuste do Deformação plástica elevada, ajuste do
aglutinante, uso de punções menos aglutinante, uso de punções menos concâvasconcâvas
Adesão dos cps: punções da máquina Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking)(picking) ou nas matrizes (sticking)
aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado fusão. Com outras de fusão mais elevado
Uso de maior volume de um excipiente que Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose)absorva água de (lactose)
Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)
2121
Problemas de processamento/ Problemas de processamento/ controle de processocontrole de processo
Manchas: Corantes adequadosManchas: Corantes adequados Variação de peso Variação de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo)(+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor Secagem do granulado com teor
elevado de umidadeelevado de umidade Variação de durezaVariação de dureza
2222
Compressão direta X Compressão direta X Granulação via úmidaGranulação via úmida Pesagem dos ativos Pesagem dos ativos
e tamisaçãoe tamisação Mistura com a fase Mistura com a fase
externaexterna CompressãoCompressão
Pesagem dos ativos Pesagem dos ativos e tamisaçãoe tamisação
MisturaMistura GranulaçãoGranulação SecagemSecagem CalibraçãoCalibração Mistura com a fase Mistura com a fase
externaexterna compressãocompressão
2323
Misturador e granuladorMisturador e granulador
2424
Tipos de celulose e Tipos de celulose e derivadosderivados FMC corporation: AvicelFMC corporation: Avicel PH101 – 50micra/ 60-200meshPH101 – 50micra/ 60-200mesh PH102 100micra / 60-200meshPH102 100micra / 60-200mesh PH105 – 20micra/ 400 meshPH105 – 20micra/ 400 mesh PH200 – 180micra/ 60-100 meshPH200 – 180micra/ 60-100 mesh Vivapur Vivapur Microcel Microcel Cellactose – Cellulose + lactoseCellactose – Cellulose + lactose
2525
Excipientes Excipientes compressão diretacompressão direta
entre 100 a 400micra entre 100 a 400micra Emcompress e os fosfatos tri, bi e Emcompress e os fosfatos tri, bi e
mono cálcicosmono cálcicos Avicel (FMC)Avicel (FMC) Lactose alfa mono hidrato spray dryer Lactose alfa mono hidrato spray dryer
(Flowlac ou Lactose SuperTab)(Flowlac ou Lactose SuperTab) Lycatab ou amido pré gelatinizadoLycatab ou amido pré gelatinizado Derivados de celulose Derivados de celulose Derivados de açucares - Spray dryer Derivados de açucares - Spray dryer
2626
Excipientes Excipientes compressão diretacompressão direta
Flowlac 100Flowlac 100
2727
Granulação via úmidaGranulação via úmida
fármacos termo-resistentes e de fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade.elevada biodisponibilidade.
Estabilizar fármacos de elevada Estabilizar fármacos de elevada higroscopiahigroscopia
acima de 400 mgacima de 400 mg solvente ou solução aglutinantesolvente ou solução aglutinante soluções de aglutinantes para preparar soluções de aglutinantes para preparar
o granuladoo granulado Excelentes prop. físico-mecânicasExcelentes prop. físico-mecânicas
2828
GRANULAÇÃO POR VIA SECAGRANULAÇÃO POR VIA SECA
Produtos termossensíveis ou Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveisfacilmente hidrolisáveis
VitaminasVitaminas Alguns hormôniosAlguns hormônios Efervescentes Efervescentes
2929
Compressão direta X granulaçãoCompressão direta X granulação
Menos etapas – mais fácil validarMenos etapas – mais fácil validar Dispensa secagemDispensa secagem Máquinário mais simplesMáquinário mais simples Excipientes + caros e de substituição Excipientes + caros e de substituição
complicadacomplicada Menor comprometimento de biodisponibilidadeMenor comprometimento de biodisponibilidade Perda de pó e menor velocidade da mesaPerda de pó e menor velocidade da mesa Maior uniformidade do granuladoMaior uniformidade do granulado Maior coesão no granuladoMaior coesão no granulado Mais complexa validaçãoMais complexa validação
3030
Cápsulas gelatinosas durasCápsulas gelatinosas duras
Cápsulas mais usuaisCápsulas mais usuais 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; 000 – 10% maior000 – 10% maior Segue os mesmos preceitos de Segue os mesmos preceitos de
racionalização utilizados na racionalização utilizados na formulação de comprimidosformulação de comprimidos
Medida de tapped densityMedida de tapped density
3131
Escala laboratorialEscala laboratorial
Escala laboratorialEscala laboratorialUso de 5 a 10 Kg ou L de Uso de 5 a 10 Kg ou L de
formulação;formulação;Usar equipamentos semelhantes ao Usar equipamentos semelhantes ao
processo final idealizado;processo final idealizado;Desenvolvimento e validação do Desenvolvimento e validação do
método de análise;método de análise;
3232
Pantoprazol Sódico Pantoprazol Sódico
Baixa estabilidade em pH ácidoBaixa estabilidade em pH ácido Pantoprazol Sódico Pantoprazol Sódico 22,6mg 22,6mg Carbonato de cálcio Carbonato de cálcio 20,0mg 20,0mg Avicel pH 102Avicel pH 102 50,4mg 50,4mg AerosilAerosil (0,5%)(0,5%) 1,0mg 1,0mg Estearato de Mg (2,0%)Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg 2,0mg Acdisol (crosc. Sódica)(3%)Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg 6,0mg Lactose granulada 150micra 98,0mgLactose granulada 150micra 98,0mg Revestimento (Opadry) – sol. 10% em Revestimento (Opadry) – sol. 10% em
etanoletanol
3333
Digoxina 0,25mgDigoxina 0,25mg
Dif. de tamanho e uniformidadeDif. de tamanho e uniformidade Digoxina 500000cpsDigoxina 500000cps 0,25mg 0,25mg Lactose malha 200Lactose malha 200 50,00mg50,00mg Avicel pH 105 ou 101Avicel pH 105 ou 101 50,00mg50,00mg Estearato de magnésioEstearato de magnésio (2%) 2,00mg(2%) 2,00mg AerosilAerosil (2%) 2,00mg(2%) 2,00mg Pre-mix digoxina e lactose Pre-mix digoxina e lactose Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26KgProg. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg
3434
Atenolol 100mgAtenolol 100mg HigroscopiaHigroscopia AtenololAtenolol (50000cps) (50000cps) 5,00kg 5,00kg Lactose 50micraLactose 50micra 4,00kg 4,00kg PVP K30 (5%)PVP K30 (5%) 0,50kg 0,50kg Estearato de magnésio (1%) Estearato de magnésio (1%) 0,10kg 0,10kg AerosilAerosil (1%) (1%) 0,10kg 0,10kg TalcoTalco (0,8%) (0,8%) 0,08kg 0,08kg Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kgLauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg AcdisolAcdisol (3,0%)(3,0%) 0,30kg 0,30kg
3535
Albendazol 200mgAlbendazol 200mg Baixa dissolução, molhabilidade, e Baixa dissolução, molhabilidade, e
compactação ruimcompactação ruim Albendazol (100.000cps)Albendazol (100.000cps) 20,00kg20,00kg Lactose malha 200Lactose malha 200 28,00kg28,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg 0,10kg PVP K25 PVP K25 1,00kg 1,00kg Lauril sulfato de sódio (0,2%) Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg 0,10kg Estearato de magnésio Estearato de magnésio 0,30kg 0,30kg ExplosolExplosol 4,00kg 4,00kg AVicel PH102AVicel PH102 5,00kg 5,00kg