Patofisiologia do
Diabetes Mellitus
Dr. Marcos MendesDisciplina de Fisiologia FMABC
Conceito
É um distúrbio crônico com comprometimento do metabolismo da
glicose e de outras substâncias produtoras de energia, bem como pelo
desenvolvimento tardio de complicações vasculares e neuropáticas.
(OMS)
Aspectos Históricos
Origem do termo Diabetes (= sifão): Grécia Antiga
1000 aC: múmias egípcias com indícios de DM 400 aC: Índia, Charak e Surust: identificação de
alterações bioquímicas na urina de diabéticos
1921: Frederick Banting e Charles Best: insulina 1922: Primeira criança com DM tratada com insulina
Classificação Diabetes Mellitus insulino-dependente (insulino-dependente (tipo 1) - DMID1) - DMID
Destruição da célula beta, levando à deficiência absoluta de insulina
Início na juventude, instável e propenso à cetose
Diabetes Mellitus não insulino-dependente (tipo 2) - DMNID
Graus variados de resistência insulínica e de deficiência na secreção de insulina.
Indivíduos obesos e não obesos de início na idade adulta ou de início na maturidade. Estável e não-cetótico
Diabetes Mellitus relacionado com a desnutrição (secundário)
Fonte: OMS / CID-10
Outros tipos especificados de diabetes mellitus (secundário)
- Sínd. Genéticas (Sd. Turner, distrofia mioclônica, Dç. Huntigton, lipodistrofia, defeitos genéticos funcionais da célula beta, defeitos genéticos na ação da insulina etc)
- Anormalidades dos receptores de insulina (deficiência ou anticorpos)
- Doenças do pâncreas (pancreatite, hemocromatose,fibrose cística, carcinomas)
- Endocrinopatias (Cushing, Acromegalia, Feocoromocitoma)
- Induzidas por fármacos e agentes químicos (corticoide, betabloqueador, diuréticos)
Diabetes gestacional
Classificação
Fonte: OMS / CID-10
Fatores de Risco
• Idade ≥ 45 anos
• História familiar de DM (pais, filhos e irmãos)
• Excesso de peso (IMC ≥ 25 kg/m2)
• Sedentarismo
• HDL-c baixo ou triglicérides elevados
• Hipertensão arterial
• Doença coronariana
• DM gestacional prévio
• Macrossomia ou história de abortos de repetição ou mortalidade perinatal
• Uso de medicação hiperglicemiante (corticosteroides, tiazídicos, beta- bloqueadores etc)
Fonte: American Diabetes Association
Valores de glicose plasmática (em mg/dL)
Categorias Jejum 2 h após Casual
75g glicose
Normal < 100 < 140
Glicemia de jejum < 126 < 140 (se realizada)
alterada
Tolerância à glicose < 126 E ≥ 140 e < 200
diminuída
Diabetes mellitus ≥ 126 OU > 200 OU ≥ 200 (com
sintomas)Fonte: American Diabetes Association
DiagnósticoCritérios laboratoriais para o diagnóstico de DM:
Sintomas de diabetes (poliúria, polidipsia, polifagia ou perda de peso inexplicada) + glicemia casual ≥ 200 mg/dL (realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horário das refeições);
OU Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL*;
OU Glicemia de 2 horas ≥ 200 mg/dL no teste de tolerância
à glicose.
Fonte: American Diabetes Association
Diagnóstico
Critérios para o diagnóstico de DM Gestacional (DMG)
Duas glicemias de jejum ≥ 110mg/dL
OU Uma glicemia > 185mg/dL, após 50g de glicose
OU Uma glicemia entre ≥ 140 e < 200mg/dL, após 75g de
glicose
OU Duas ou mais glicemias anormais ao TOTG-3h (100g)
Fonte: American Diabetes Association
Níveis glicêmicos desejáveis durante a gestação
Jejum 70-100
Pós-prandial (1 hora) ≤ 140
Pós-prandial (2 horas) ≤ 120
Fonte: American Diabetes Association
Diferenças Básicas entre DMID e DMNID
DMID (tipo 1) Doença Autoimune Deficiência Insulínica Insulite Jovens e Adolescentes Autoanticorpos Indivíduos Magros Cetoacidose Início Abrupto (poliúria,
polidipsia e polifagia)
DMNID (tipo 2) 90 % Sd. Metabólica Deficiência Insulínica Resistência Insulínica Indivíduos Adultos Depósito amiloide : Ilhotas Obesidade (85 %) Sd. Hiperosmolar Início geralmente Lento
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Respostas de Insulina e Glucagon após uma refeição rica em carboidratos
Insu
lin
a(µ
U/m
l)G
lucag
on
(µµ
g/m
l)G
lucose
(mg
/100 m
l)
+Insulina medida em cinco pacientes.Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n= 12)+
Controles sem diabetes (n= 11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tempo (minutos)
30
60
90
120
110
270300330
100
110
120
130
Refeição
Glucagon não suprimido
0 60 120 180 240
Resposta de insulina deprimida/retardada
DM INSULINO-DEPENDENTE• 99 % - Autoimune • 1 % - Idiopática
Início Abrupto:PoliúriaPolifagiaPolidipsiaEmagrecimento
Cetoacidose Diabética
Fator Ambiental Desencadeador
Predisposição Genética
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Doença autoimune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes do início do quadro clínico (autoimunidade), acomete as células das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo autoimune.
Genética &
Ambiente Autoimunidadee Perda MetabólicaM
assa
Cél
s
Pré-Diabetes Diabetes FrancoTempo
Peptídeo CIndetectável
Início Clínica
DM INSULINO-DEPENDENTE
Células Beta
DMID ao diagnóstico 5 anos após diagnóstico
Insulina
Nenhuma Célula Beta
X
Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectados meses ou mesmo anos antes do
aparecimento da doença clínica
Anticorpos
eCélulas T, NK, B
Célula BetaCélula Beta Célula BetaCélula BetaMORTE!MORTE!
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ESPECÍFICAS
ATIVAÇÃO:
• CÉLS. B (B)• CÉLS. NK (NK)• CÉLS. CD8+ (T-CD8+)• MACRÓFAGOS
AUTOIMUNIDADECELULAR E HUMORAL
T-CD4+
T-CD8+
Macróf.NKB
IL-1ßTNF-INF-
ILHOTASLANGHERHANS
CÉLULA BETA
MENOR PRODUÇÃO INSULINA
DIABETES
Insulite
Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição
significativa das células beta ocorra
Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição
significativa das células beta ocorra
Insulite
No curso da insulite os macrófagos e células T ativadassecretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico,
radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuempara a disfunção e morte da célula beta
Mononucleares
Fatores Ambientais
Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gêmeos idênticos?
Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gêmeos idênticos?
FATORES AMBIENTAIS?
Vírus, Bactérias,Toxinas, Stress etc
Vírus, Bactérias,Toxinas, Stress etc ??
Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DMID
Coxsackie vírus (tipo de enterovírus) Rubéola Caxumba Citomegalovírus Mononucleose Infecciosa Retrovírus Reovírus 1 Hepatite
Modelo de Lesão da
Célula Beta
Mimetismo Molecular
Resposta imune contravírus que ataca
Célula Beta
Modelo de Lesão da
Célula Beta
Complicações Agudas
Cetoacidose diabética
Síndrome hiperosmolar
Hipoglicemia
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Cetoacidose Diabética
Deficiência grave de insulinaSecreção excessiva dos hormônios
contrarregulatórios (GH, cortisol, glucagon e adrenalina)
Hiperglicemia (> 300 mg/dL)Hipercetonemia Acidose (pH < 3,5)Diurese osmótica Desidratação
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Cetoacidose Diabética
Dor abdominal e vômitos: íleo paralíticoTaquicardiaHipotensão arterialRebaixamento de consciência e comaRespiração de Kussmaul: respiração
profunda e rápida
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Síndrome Hiperosmolar
Hiperosmolaridade (> 320 mOsm/L)Hiperglicemia (> 600 mg/dL)Diurese osmótica DesidrataçãoNão-cetóticoSNC: Convulsões, afasia, déficit sensorial
ou motor, delirium e coma (10%)
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Complicações Crônicas
RetinopatiaNefropatiaNeuropatiaOutras:
Pé diabéticoAteroscleroseHipertensão arterialDislipidemias
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Retinopatia
10 – 15% DMID e 20 vezes mais freq. que a população geral
15 – 20% DMNID após 20 anos Frequência em relação aos anos de evolução
do DM: 20-25% em 5 anos 50-70% em 10 anos > 95% em 15 anos F. Proliferativa é raro antes de 10 anos, mas aumenta
para 50% após 20 anos
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Retinopatia
Fase Não Proliferativa:
Microaneurismas seguidos de microhemorragia retiniana e exudatos
Edema macular devido ao exudato, mais comum no DMNID.
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Retinopatia
Fase Proliferativa: Isquemia aumenta fatores de crescimento
(IGF).Crescimento de tufos finos de novos vasos e
tecido fibroso que iniciam na retina e invadem o vítreo resultando no descolamento de retina e hemorragias seguido de amaurose.
Novos vasos invadem o ângulo da câmara anterior resultando em glaucoma irreversível seguido de amaurose.
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Nefropatia
30 – 35% DMID e 15 – 20% DMNID
GlomeruloescleroseEspessamento da lâmina basal capilar
(microangiopatia)Expansão de colágeno no interior da região
mesangial
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)
Categoria Urina de 24 horas Amostra de urina
Normal:Normoalbuminúria < 20 mg/min < 17 mg/L
Nefropatia Incipiente:Microalbuminúria 20 a 200 mg/min 17 a 174 mg/L
Nefropatia Clínica:Macroalminúria > 200 mg/min > 174 mg/LProteinúria > 500 mg/24h > 430 mg/L
Valores de albuminúria e de proteinúriautilizados no diagnóstico de Nefropatia Diabética
Fonte: American Diabetes Association
Neuropatia
Quase 50% dos diabéticosPolineuropatias (lesões simétricas)
Sensorial Distal (mãos e pés)Motora (pelve e n. femural)Autonômica (prognóstico ruim)
Mononeuropatias (lesões assimétricas)Lesões de nervos isolados (periféricos e
cranianos)Radiculopatia
(Fonte: CECIL, Tratado de Medicina Interna - Goldman, Lee & Bennett, J. Claude, 21ª Edição)