PENGARUH BEBERAPA KOMBINASI
ANTIOKSIDAN SODIUM METABISULFIT DAN ASKORBIL
PALMITAT TERHADAP STABILITAS W A R KETOKONAZOL
DALAM SEDIAAN SUSPENSI
FAKULTAS FARMASI IJMWXSITAS KATOLIK WIDYA MANDALA
SURABAYA 1995
PENGARUH BEBERAPA KOflBINASX
ANTIOKSIDAN SODXUH RETUBISULFIT DAN t3SKORBIL
PALHITAT TERHflDAP STABILITGS KADAR KETOKOMAZOL
D&L&H SEDIfifiN SUSPENSI
SKRIPSI
Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Farmasi
Universitas Katolik Widya Mandala
Surabaya
1995
Oleh
Juliana Christine Wijaya
2443089027
Disetujui oleh
DRA. IDAJANI HADINOTO,
Pembimbing I Pembimbing I1
r L_: t -a .. -,. la y 2 . j i sy1.1kur saya pa11 j at .kan ke hadirat. --
Tuhan Yang Maha Esa yang t e l a h mel-impahkan rahma~. d2n
kax-uniaEya. ~ e h i n g g a azya dapat m e n y e l e s a i k a n s k r i p s i
yang seder-11a11a :in i.. Adapun s k r i p s i i n i gdibuat. ~int.ul.;
:n~rnenuh i ~ a i * . h s s . t ~ ~ y s r a t . mempero l e h ge lar Sar,i ana
Farmaai pa(A3 F s k u l t a s F a r - ~ ~ m s i T1nits-ersit-.as KatoliE: Wilslya
i.fa~!-3a la.
, - . . ~ ~ a g r . 3 i.i?efiy3dari b=.S17.q=. dal.am ysnyusunan s l r r7ipei In1
t e lah banyql-: me!-ic'i?;?at b imbingan dal; bantuan dax-i
T-. . . , t r .~tc~~~ai . -. p i i~a l c . maka ~,aiJa kest.-mpat.ari i n i saya
mengu~Z.apkan teriina kasih yang t a B tsrhjngga kepada :
1.. 1 . 1 . I t - iz . . ja~i Hadi.noto, Apt, MS dan ibu D r a . Sri
:;~l;art. i . Apt.. MS. z.elaku dosen liemblrnbing :gang t e . 3 ah
l - ~ a n . ~ i ~ L : n i 13in:bingan. i?or>ofigan. b z n t u a n .
,=er-.t-a s?l-.an dan petun. j L I ~ hinsgs t,t.zrsusunnya s k r i p s i
i n ! . . ? ,:. Fapak D Y F . :%ew;inijhy Wi d.j a j a . A p t . a e l a k u kepala
iai>orati>r.iufii Far-n:aset i k a Fnr f i lu las i yans t te l ah
1l;t2.nibe1%j jcsr: bani-i1311 f a s i 1 j. tas l~ .hos~at . i=. r i i~m u n t u k
n~e?aErpan;;ka~-: pe!~elit.iarl.
:1:. K 4 t . i . ~ ~ I,abora+i>riurn Llauar: Fersana Srniveraitas A i r -
iangga bes - r t . 2 :-;?.sf yang t+lah ~ e m b e r i k a n b a n t u , ~ i n
pem;..1-l.k;=aa?l bahari ~112 t u k p e n e l . i t ian.
4 . Kepala ~erpus t .skaan beserts. s t a f yang t e l a h m e m b ~ ? r - i -
ka.11 'i>an.tZuan f 2s i 1 i t.a s perpust .akasn dalam menyusun
. . . ek r j. ps; 1.n~ .
? z . Pani t . ia skripsi yang t .e lah herkenan memeriksa
skrip~i ini.
6 . Kedxa orarl; t ! ~ a dan a d i k s a y a yang t e l a h ii~embe~.ikan
bant,i.lan s ~ : ~ i r i t u a l n-ial.lputl m a t j e t - i i l se lama p e n e l i t i a n
f l ings-? t , r=rs~ .~sunnya s k r i p s i i n i .
7. Teman-t.omau s a y a sex-ta semua pihak yang t-elah mem-
b a n t u da l am ~ n e n y e l e s a i k a n p e n e l i t i a n i n i . r. zernogs Tuh:%n Yang Maha Kuasa me1 impahkan rahmst-
Nya atas semlla bantuan d a r i berbagai gihak t.ersebut di
at5.s dan harag)an saya semoga p e n e l i t i a n i n i d a g t s t
mernberj.kan manfaat b a s t pengembangan i lnm f armas i d i
masa yang a k a n datang.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PAFTAK LAMPIRAN x i
11.1. S t a b i l i t a s s ed i aan fa rmas i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.1. deniz stabilitaa
11.1.1.1. S t a b i l i t a s kirnia ................. 11.1.1 .2 . S t a b i . 1 i t . a ~ f i s i k a . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.1.3. S t . a b i 1 i t . a ~ 2.~ikr~bio1ogi.k . . . . . . . . .
.. . . . . . . . . . . . . . IT.! 1 . 4 S t . a h i 1 i t . a ~ t .el~apex~t.ilr II.?.I.5. G t a b i l i t a s t o k s i k o l v g i k . . . . . . . . . . 11.1.2. Faktor--fakt .or >rang mempengaruhi s ta-
b i 1 . i t . a ~ sedi.aan fa rmas i . . . . . . . . . . . . ,- II.1.L.L. E'engaruh fisik . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11.1.2.1.1. Pengaruh suhu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 . 2 . 1 . 2 . Pengaruh kelernbaban . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . T I . 1 . .2 .1 . . 3 . Pengaruh cahaya 11.1.2.1.4. Pengaruh r a d i a s i . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 . 2 . 2 . Fengaruh mikroorganisme . . . . . . . . . . 11.1.2.3. P~l lg3 r l lh k i m i ~ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T i . 1 .3 . Mekanisme ket . i ihakstabi lan kimia ....
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.3.3 H i d r o l i s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T I . 1 . 3 . 2 . C)lrsidasi
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I1 l . 3 . 3 . E.eaks i laiti .. TJ.l.4. L a j u dan o r d e r r e a k s i . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.4.1. L.a3u r e l k s i
1 1 . 1 . 4 :2. Qx>der reaksi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 1 . 4 . 2 . 1 . R r a B s i !?rder noi . . . . . . . . . . . . . . . v 11.2. A n t i c ~ k s i d a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - - . . . I1 -2.1. Ant.iokaiJ.2an se,?at.x . . . . . . . . . . . . . . . . . II.2.l.l.. A ~ l t i o k s i d a n a s k ~ r b i l palnitat . . . . 1 1 . 2 . 2 . Reduk to r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IT. 2,. '2. I. Ant icllcaidan sodium m e t . a b i s u l f i t . . 11.2.21. A n t i o k s i d a n s i n e : > g i s ..,...,.,....., 1 T - 3 . K ? t ~ : ' I < ? l 1 2 ~ ! 3 1 . . - . . - - . . . . . - - * . - - - . - - . . . 11.3.1. Farrnz1:~1!1igi. . . . . . . . . . . . , . , . . . . . . . . . 11.3.: 11ndikasi d a n d o s i s . . . . . . . . . . . . . . . . .
* n 1'1 . ;;. -2. Farmakolr inet i l r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.4. Efek sam-ping ....................... 1 1 . 3 . Suspensl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T I - 4 . 1 . Fengendapan rialarn s u u y . ~ n s i . . . . . . . . . 1 1 . 4 . 2 . Fc;r.mlllasi. s u s p e ~ ~ s i . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4.?.1. Penbaaahan p a ~ > t ~ i k e l - p a r t i k e l . . . . . I I . 4. 2 . 2 . F'l!>iru 1 e a i dalam S , ~ ~ ~ - Z J C t;rir7ed ~.-rhicle IZ.S.:3. Evaiuasi s e d l a a n a u s p e n s i . , . . . . . . . ,
111. 11ETODC)LnGI PENELITIAN . . . . . . . . . . . . . . . . . - - . -
1 1 1 . 1 . F3aha.n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.2. A l a t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 . 3 . ,FZan,:a.ng-3!1 p e n e l i t i a n . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 -3.1. Eval .aas i dsta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TII.4, Tahapan p e n e l i t i a n . . . . . . . . . . . . . . . - . . 1 I . 4 T d e n t if i l r a s i Ir~t.i31<i7nazc~l . . . . . . . . . . I T 7: . 4 . 2 . I e i i a a n t i(:!rsidari ac2!Jiutil
n . : : t .2bisulf i t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - a . -11.4.3. 1 d e n t . i f i . k a s i a n t i - o k s i d a n a s k o r b i l
p a l m i t a t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - - . - . - T I T . 4 . 4 . Pembuatan (Ian penyimpanan s e d i a a n . 111.4.5. E v a l ~ ~ a s i s e d i a a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . P TI. 4 .5 . I . Penguj i a n k a r a k t e r i s t i k s e d i a a n . 111.4.5-1.1. P e n g u j i ~ n penampixan s e d i a a n . .
n T I I. 4.5.1.. ,.. . Ppnguj i a n v i s l c o s i t a s s tsdiaan . . -3 I I J . 4 . 5 . 1 . ,>. F ~ n g u ~ i i a n b e r a t . < j e n i s s e d i a a n .
I I I . 4.5.1.4. Pengu.j i a n pH s e d i a a n . . . . . . . . . . I I T . 4 . 5 . 1 . 5 . F e n e n t u m volume s e d i m e n t a a i . . TIT. 3 .5 ' . 1 .6 . Ferlgamatan ukuran p a r t i k e l . . . .
r> f 11.4.5. L. P s n g u j i a n s t > a b i l i t , a s k a d a r . . . . - . 1 IT. 4.5.2 - 1. Femt;ua.tan lar-ut .an baka induk . . TlI.4.5.2.3. Fembuat.an l a r u t a n baku k e r j a . . 1 2 1 . 4 . 5 . 6 . 3 . Penen tuan pan.jang gelombang
maksimum . . . . . . . . . . . . . - . - - - . - - - r , TT1.4.5.~.4. Pembuat,an Burva baku . . . . . . . . . .
I I1 -4.5, . 2.5 . P~nei i t .xaf i liarday I.r~+.-ti?l.:on~iz~i. t.-ialsi~~ s e d i a s n s u a p e ~ l s i . . . . . . . .
. IV HAEIL PENELITIA!? ..........................
. . . . . . . . . . . . . I:..; . 1 . Iden t i f i l r a z i !r, etokonazol IV.1.1. 1 d e n t . i . f i k s s i k u a l i t a t i f k e t o k a n 3 z o l I V . l ..I.. 3 . F e ~ n e r j a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... IV . 1.1.2. Pemer iksaan spekt.rum i n f r a m e r a h
k e t o k o n a z o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . I . .L . 1.3. Femer i k s a a n suhu l e b u r k e t o k o n a z o l T V . 1 .. ? . Tdentifikasi k u a n t i t a t i f ketokonazol IV.2. Ident. ifikasi a n t i o k s i d a n i secara
. kualitatif i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IV . 3 . P~nguj ian I csralr t . e r i s t i k s e d i a a n
. . . . . . . TV . 3 . l . PenguJ i t n ponampi lan s e d i a a n
. . . . . . . Il? - . 2 . Fengu j i a n viskosit, a s sediaan . . . . . . TV.Z.3. P e n g u j i a n berat J e n i s s e d i a a n
IT? . 3 . 4 . Fer-tg~ij ian pH s e d i a a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IV . .3 . 5s . Fenentuan vol.ume s e d i m e n t a s i
. . . . . . . . . IV . C. . f . P.engamat.an ukuran part.i!:el . . . . . . . . . . . 17.4. Pengi.1.j i a n s t a b i l i t . as k a d a r
. . . . . . . f . 4 . l . Pembua7.a TI l a ru t . an ba1.u iilduk 1 T ? P . . . . . . . . . . . :. 4 .: Femt;uat.an l a r u t a n baku 3cer.j a IV . 4.2. Penent.uar! pansang gelomt-ang makslnlun-i I V . 3 . 4 . Pernbaatan kur::a haku . . . . . . . . . . . . . . . TV.4.5. Penen tuan kadar k e t o k o n a z o l dalam . . se!.~ x a a ~ ? ~ u s p e n s i . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V . PEMEAHASAN
T ' T J I I . SARAN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
AESTRAK
r p c I 11. , 2 L ~ b . 1 1 C ? PEt‘JELJTIAN : PENENTUAN TETAFAN L A J I J FERLJEATA!? / Ir ( g / l i 3 1 7 m l . H A F ? I : . . . . . . 38
IV. RAfTi.3Kr.rMAN FcrJMTJS ANAIJA FLOK ACAK . . . . . . . . 4i31
7 1 . PI-:RMrJLA S E P I A A N KETOROPJAZOL DALAM SUS- F3ENET YANG MENGANDllNG A N T I t 7 K S I P A N SOPITJM
. . . . . METAHIS~!T,FIT DP.N ASKORFIT, PALM1TP.T 44
VT I. FEMPUPTAN LARrJTAN PAKU KERJA KETOKONAZOL 5 $3
TilII. ~ T J E ~ ~ T P F L K A S I ANTIOKSIDAP? SODITJM METAEI- GVLFIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
TX. I P E N T L F I K A S I A N T I O K S I D A N A S K O R B I L P A L - MTTAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
? - FENGUZ J A N P E N A M P I LAN E E D I A A N S U S P E N S I RETT)K\3flll,Zi?L FI?Rt.?ULA I , TI . T I1 . IY . . . . . 58
X I I J . pECJfl7r-rJ 1P.N ys 5EDIAAN SCJSPENS _7I KET$K::I?E.JA- . . . . . . . . . . . . . 2OL. FORMULA I . I J . I I I, IV f, 1
X61. PENEPJTTJA1.J VL?Lr_!I.IE S E D I M E N T A S 1 ! F ) SEDI AAf? S'ISPENSI KBTQK!Z!NAZOL FORMULA I . I I , I1 I . '7 I,? J . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3
YY I . LO(; DJ STRIBUS1 CJIIRMAL IrKrJRAfJ PART1 KEL SETIT AA?J StIJSFENS I KET?Ii[CiNAZL?L FGRMULA I .
. . . . . . . . . . . . . . . . 11. TTI. T r i (HART KE ( 31
XVI 11 . E:ARiI;A PI AMETEF: I TIT STRI EUSI :JTC!MLAH ?.IKI.lF(AQ? PART I KEL ZED1 AAP? SlJSFENSI KET{DRC!-
. r.IA:Sr:L FORMrJLA I TI. 111. IV . . . . . . . . . . .
3 . PEFJGr JKCJRAN N I LA1 A B G O R P S i LARIJTAN RAKLJ ;I-E£i.TA KETOKONAZOL 15 1 .2 DAN 253 . (7 ~ ~ g , / t n l PAT4 PANJANG GELQMFANG 264-274 nm . . . . . .
I. PEEJENTTJAN KP.DATZ I.'.ETOK[ZldAZ!-jL DALAM S E P I A - . . . . . . . . AN Sl JSPEQJSI Fr\FClqTJLA I I IT I IV
XXI T T . PEEiE?,ITUAPI TETAPAN L A J U F E R U R A I A f J t k )
KETf)I.:f)I'?AZiiL DALAM SETIIAAFJ SLISPENSI FQF- MITCA I. IT. TIT. TV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
XX TV . FENENTIJAN SHELF-LI-FE ! t) g,3yL j KETC)E.;(3I\JP,Zi:'L I!AF.AM S E I I I A A N SLJSPENSI FOEPIIJLA I , IT.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . TI]. IV
.7
9. R!.~r-~-a h11bunga:l ?4 f r~~k'i~ensi 7.7s. ukuran par t , i- 7 . ~ . . . . . . . . . . . * . . . . . . . . . Ire1 1-i d s r i for3m11la I E2 7
:. Rur-va hubungan 3; frekuensi vs. ukuvan p a r t i - ! T F ~ \\A'! . dar - i formula III . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6E:
! . Kur-~a 't~ul::.~ngar; ?A f fr-elrlLiensi vs . ukuran pa r ti- . . . . . . . . . . . . . . . . . . . k e l it.^:), dari fc-.mn~~la IY 68
10. Kurva :l.cg distribusi normal ukuran p a r t , i k e l . da2.i fnrm-ula I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
11. Kurv:? 1 ~ 2 d i ~ t r i b u ~ i normal ukuran p a r t i k e l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . d R L- .'I f :> I-II;U 1 A :i I 70
j rr tiurv:? 19s r?istrib_lusi normal nkuran p a r t i l i e l . d a r i fr.irmul.a 111 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
1.3. Kur-va :!.!:$G - !Ji.str:il?usi normal ukura r~ partikel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . day i f!:>rrfiula IT! ... 72
14. Rurva hubungan a b s o r g s i vs. pan jang gelom- bang : n n ~ :l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
16. Rur-$3 hubungan Irad2r- k e t olronazol i % > vvs. wskt il pe!~yir~-(panan (hari.) . dar i formula I . . . 80
1.7. Kurva hubungan kadar ket.okonazo1 ( % I v s . w=iktu pecyirnp3nm (hari), d a r i fn rmula I1 . . 80
18 - l:uuy.:a hl.~b\~ngsn kadar ket okonazo l i 9; i vs . wr i l r t u penyimpanan ( h a r i \ . d a r - i f o rmula IT1 . 8i
1 - I . hublingan lradar k r t ok<2narr;o 1 c % ~i -~s. w q k t u p e n y i m ~ a n m thari), d a r i f o r m u l a IV . . 81
I? Rurv$=i h u b ~ ~ n g a n kadar k e t o k o n a z o l i % j vs. w a l c t u p e n y i m ~ s n a r , I hari ;. dari formula I-IV 8'2
LAMP I RAN H a laman
I . P:AFTAP I'JI L A 1 P,ILAPJGAI\J GELOMBANG SPEKTEUM 7 NFRAMER-AH KETClKQI'lAZOL H A S I L FENGAMATAN . . 95
TI. ri'NTrJH PERH1TIJNGAt.J T)IAMETER P A R 1 2ISTFLIFl7- .<I J1JMLhI.I UKllRAN PARTI KEL 3EDIAF.N S U S F E N S I 136
1 . A 1% FERHITIJNGAW S T A T I S T 1 I( ANAVA RLOK ACAM DENGAN U J I HSF I 5% i (PENENTUAN RAFAR) 97
IV. H A 3 I L PELHITUNGAN STATISTIK ANAVA ACAR :~EMPI!RNA DENGAN U J I HSP ( 5 % J ( PENENTUAN 1 ~ 1 100
V . HAS I L PERH ITUNGAN S T A T I ST1 K ANAVA ACAK SEMPI!RfdL4 DEPJGAN lJJ I HSCl ( 5% ! iPENENTUAN i. $y;' . . . - . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
irT . T'AFT!?R I'JILAI r TAEEL il = 5% DAN LX = 1% - . 106
I X . S E 3 T T F I K A T A N A L I S I E RETOKONAZOL . . . . . . . . . . 309
TeLa!l cii.ia!.-~-~!cax~ perli. .likiatl mengenai penga ruh beb2;.ral--js i.:or.iiir,iris~i 3nt iol :s idan sodium met.abieulfit dan ss l ic rb i , 1. pa l ln i f .~ . t t c t rhadsp ~ t ~ a b i l i t a s !radar I~e t~!~; l ronazol c!alsii; ~e~3t i ax-; s u s ~ e n s i . Penelitian ini her tu juan u n t u k men%et:~.h~.i- I.:nnbinaui ant i o k s i d a n scxliu~il 1net .abisuIf it. dat; I p a I n ~ i t . a t . yang p a l i n g o p t i m u m denali mp!i.~ainat.j. - ; : ,y~!- ,3e~n !radar-, t ,e t .apan l a j r ~ p e r u ~ ~ a i s r i (k:, .Jan saJ2 5 2 y- 2 j if.:=. < t.. ;:, ,.-. %, .; ._, ' ' ,", '
= ., ~'?1-:?:~:~,~:5. t . . ].:.eti;].1!;t:2z!;:i d lu~. la t , d,?.lam t=:x_v.at. ti:sc21n
fctl-i?:u?.3 y 3 1 2 3 -- lna~j.l~s-i:-~azj.ng n1~;:-,g~n!jung !r.etok!:,~;azcl 2 74. F.3223 I I . sud5a:ar-i t.anr.a dit .ambah an t . i i7ka idan; f0~~ilii113 I 1 . se,ri.i.aax deng2n a n t i o k s i d a n sndium metat:2i:31;:.fit. 0.1? tdan =.slror-hi1 p a l a i t . a t , 3.15%: fl3r-mula I TI . : 3 di=r,gan a i l t i c ;ks idan s ~ d i u r n m e t . s h i s u I f i t ( 7 , !,5:;.lfi 3;?,kr~r!:!il pai.i?iitat (3.:25%,: formu1.a IT,i,st?di.aan ,je~;g?;- .qnt i ! ? ] ~ s j cian ~ ~ 3 . 3 i uin m~tabi. s u l f i t C1 , 15X d21i a s k o r - 1;i l p,3 1.1:: t i rat (3. 1%. Metode yang d i g u n a k a ~ ~ dalarr, p e n e l i - t j an ~t.a?:, . i l i tas i n i 56alaiI ~?let.,:~de iii>nvel>sionai dan ,- ,,~ge!-~t.;la?i -. ii3!:],ary:iya eecr:ara 3pe!it,1'!>fil?t!3n1etr~i . -
I>.?x.i h?si.i. r,%..r:elit.ian menuri,jukE:an t;a?:i?rs i.ir,!:~mbii?aai 3n t+ , -? - - ; . Y e . -:- r/ar-Lc rilt.?n:i-,er-i ical2 day3 s t a h i l i ; s a z i yang pa- -
i n s ???.i.II.: ~ i j : l ] . ~ ~ ! l 3p!:{i~li-, rn.r;t .~bisu].fit . 0, 15?4 dan asl:!:~$ii .'.? t :'!,1;5:> [ t f ! : : ! ~ m i . ; ] . a IV), d l ~i?ana n?e~npuny.s,i ! l 2 ~ ~ : 3 7;
. 3 ] T = I ~ Z , ~ - . A J .... t~~.i--!i~~:. -- rr t.el-j<e!:il. ::i~,r: i,ai,.?,:; tt.er-besaz-.
.-a ... . \