Presentación por:
Omar Dary Mansilla
Lugar:
Escuela de Salud Pública,
Universidad Autónoma de
Santo Domingo (UASD)
26-Marzo-2012
Potenciales y Riesgo de Intervenciones con
Ácido Fólico
Abt Associates | pg 2 ODM-2012-1
Contenido
1. Defectos del tubo neural (DTN)
2. Descubrimiento que ácido fólico reducen la
recurrencia y prevalencia de los DTN
3. Experiencias con suplementación y fortificación
4. ¿Cuáles son los niveles efectivos e inocuos?
5. Uso de folato sérico para diagnosticar
necesidad y evaluar impacto
6. Metabolismo de folato
7. Modelando ingestas apropiadas de folato y
ácido fólico
Abt Associates | pg 3 ODM-2012-1
Modificado de Jorge Rosenthal
Anencefalia es una condición fatal en la cual la parte superior del tubo neural falla cerrarse. El cerebro está total o parcialmente ausente.
Prognosis:
• Aborto espontáneo
• Muerte fetal
• Muerte neonatal
• Terminación electiva de embarazo
Anencefalia
Abt Associates | pg 4 ODM-2012-1
Espina bífida ocurre en el 28 día de gestación cuando la parte inferior del tubo falla en cerrarse.
Tipos de Discapacidad:
• Parálisis de piernas
• Hidrocefalia
• Pérdida de control de evacuación intestinal y vejiga
• Problemas de aprendizaje
Modificado de Jorge Rosenthal
Espina bífida
Abt Associates | pg 5 ODM-2012-1
País Año Control + Min. y Vit.
No Ac. Fólico
+ Min. y Vit.
+ Ac. Fólico + Acido Fólico Referencia
U.K. 1976 y
antes 470 -
70
[360 µg/día] - 1
U.K. 1980’s 3333 0 0
[4000 µg/día]
0
[4000 µg/día] 2
Inter-
País 1983-91 423 272
117
[4000 µg/día]
78
[4000 µg/día] 3
Irlanda 1981-88 291 112 0
[360 µg/día]
0
[360 µg/día] 4
Referencias:
1. Smithells et al., Lancet 1983; i:1027-1031; 2. Laurence et al., Br Med J 1981; 1509-1031.
3. MRC. Lancet 1991;338:131-137; 4. Kirke et al., Arch Dis Child 1992;67:1442-1446
DTN/10,000 embarazos
Revisando historia: Recurrencia DTN
Abt Associates | pg 6 ODM-2012-1
Referencia: MRC – Lancet 1991;338:131. Irlanda: Kirke et al. Arch Dis Child 1992;67:1442.
* Kelly et al. Am J Clin Nutr 1997;65:1790.
0
100
200
300
400
500
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000
DT
N/1
0,0
00
Acido fólico adicional (microgramosdíay)
0, 423
4000, 78
MRC-Inter-paísDTN recurrentes
0, 291
120x3=360, 0
IrlandaDTN recurrentes
Límites metabólicos de ácido fólico:
266 g/dosis o
800 g/día *
Podría haber sido ésto? n 260
n 85
Prevención de la recurrencia de DTN
Abt Associates | pg 7 ODM-2012-1
Referencias:
Hungría: Czeizel and Dudás N Engl J Med 1992;327:1832. China: Berry et al. N Engl J Med 1999;341:1485. * Scott JM et al. Lancet 1991;338:505.
0
10
20
30
40
50
60
70
0 200 400 600 800 1000
Acido fólico adicional (micrograms/día)
DT
N/1
0,0
00
0, 29
800, 0
Hungria
400,7
0, 67
Norte de China
0,10
400,6Sur de China
“Nosotros sugerimos que el estudio que se lleva a cabo en
China debería modificarse para probar dosis de ácido
fólico de 200 g.” *
n 2,000 n 8,000
n 50,000
Prevención de la prevalencia
Abt Associates | pg 8 ODM-2012-1
Intervención = 400 µg diarios
con ácido fólico
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
Norte Sur
41%
Tota
l D
TN
/1000
85%
No Si
Berry RJ, et al., NEJM, 1999; 341:1485-90.
Estudio de suplementación –China, 1993 a 1996
4.8
0.7 0.6 1.0
Modificado de Jorge Rosenthal
Abt Associates | pg 9 ODM-2012-1
0
4
8
12
16
20
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
años
DTN
/ 1
0.0
00
Nac
imie
nto
s
Vigilancia DTN en Santiago, Chile
(1999-2009)
2009
Modificado de Eva Hertrampf, INTA, Chile
Abt Associates | pg 10 ODM-2012-1
= 324 ug ácido fólico
Suministro de ácido fólico por el pan
Hertrampf, et al. J Nutr 2003, 133(10):3166-3169
89% mujeres de estado socio-económico bajo y medio comen 2 unidades de pan/día (n=750)
Modificado de Eva Hertrampf, INTA, Chile
Abt Associates | pg 11 ODM-2012-1
Ingesta de ácido fólico en mujeres de los
Estados Unidos NHANES 2001- 2002
0
100
200
300
400
Total Blancas
No hispanas
Negras
No hispanas
Hispanas
Race/Ethnicity
Ing
es
ta d
e á
cid
o f
óli
c u
g/d
ía Suplementos
Alimentos fortificados
41.9% 47.5%
25.5% 26.0%
Yang et al. AJCN 2007;85:1409-16
Modificado de Jorge Rosenthal
Abt Associates | pg 12 ODM-2012-1
1996-1998
1997-2000
Referencia: Mason J, Dickstein A, Jacques P, Haggarty P, Selhub J, Dallale G, Rosemberg I. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16(7):1325-9
Otros posibles efectos adversos: • Enmascara (cura la anemia
megaloblástica), pero no otras consecuencias de la deficiencia de vitamina B12.
• Antagonista de medicamentos contra malaria (posiblemente se necesitarían dosis muy altas de ácido fólico).
• Antagonista de medicamentos contra algunos cánceres y eczema.
Posibles efectos adversos
Abt Associates | pg 13 ODM-2012-1
Posible razón del beneficio
El folato está involucrado en la metilación de ADN y síntesis de nucleótidos y esto se ve afectado cuando hay deficiencia de folatos
La aberración de estos mecanismos está asociada con carcinogénesis, y anomalías en la división celular
Modificado de Jorge Rosenthal
Abt Associates | pg 14 ODM-2012-1
Posible razón de efectos adversos
Células neoplásmicas tienen frecuencias de proliferación más altas que las normales
En células cancerosas, el folato podría estar ayudando en la proliferación de estas células actuando como un factor de crecimiento
Las células cancerosas tienen la tendencia de aumentar la capacidad de los receptores de membrana para que se incremente su ingesta de folato
Modificado de Jorge Rosenthal
Abt Associates | pg 15 ODM-2012-1
Referencia: Daly LE et al.,J Am Med Sci 1995;274:1698-1762.
Datos válidos para Irlanda.
0
20
40
60
80
0 500 1000 1500 2000
Folato-eritrocitario (nmol/L)
Incid
en
cia
DT
N/1
0,0
00
0
10
20
30
40
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Folato plasmático (nmol/L)In
cid
en
cia
DT
N/1
0,0
00
Folato eritrocitario y sérico, y DTN
Abt Associates | pg 16 ODM-2012-1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
4 6 8 10 12 14 16 18 20
Acido fólico (ng/mL)
# d
e ob
serv
aci
on
es
inicial
final
Efectos de la fortificación de harina de trigo
sobre niveles de folato sérico en Chile
Referencia: Hirsch. J Nutr. 2011
Abt Associates | pg 17 ODM-2012-1
0
20
40
60
80
100
120
0 20 40 60 80
[folato plasmatico] (nmol/L)
% A
cu
mu
lad
o
USA-antes
USA-despues
Chile-antes
Chile-despues
MedianaMinimo Excesivo
Minimo: 15.9 nmol/L Mediana: 25.0 nmol/L Excesivo: 45.3 nmol/L
Datos adaptados de Pfeiffer et al., Am J Clin Nutr 2005; 82:442-50; y Hertrampf et al., J Nutr 2003; 133:3166-69.
Cambios en el folato plasmático
debido a las intervenciones
Abt Associates | pg 18 ODM-2012-1
Respuesta de folato sérico a
ingesta de ácido fólico
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
-200 0 200 400 600 800 1000 1200
Fo
lato
séri
co
(n
mo
l/L
)
Ingesta Adicional A.F. (µg/día)
Suplementación
Fortificación
Datos de suplementación basados en Quinlivan and Gregory, Am J Clin Nutr 2003;77:221-25. Ecuaciones re-calculadas en Am J Clin Nutr 2007; 86:1773-79.
Supl: a=-0.848, b=0.0573, r=0.9872 Fortificación: a=-0.848, b=0.0750
(166)
USA
(39)
C.R.
Abt Associates | pg 19 ODM-2012-1
Puntos de corte de indicadores de
folato
* Valores DRI de folato (DFE) para adultos:
EAR: 320 g/día DFE (188 ácidó fólico)
RNI: 400 g/día DFE (235 ácido fólico) Referencia: Dary, Nutr Rev 2009; 67:235-244.
Variable Balance negativo
(anemia megaloblástica)
Incremento de la homocisteína
Ocurrencia de DTN
Nivel supra-fisiológico
Folato sérico (nmol/L)
< 7.0 < 10.0 < 15.9 ≥ 45.3
Folato eritroc. (nmol/L)
< 305 < 340 < 906 ?
DFE (µg/día)* < 205 < 294 < 474 ≥ 1370
Folic Acid (µg/día)**
< 120 < 173 < 279 ≥ 806
** Acido fólico = DFE/ 1.7
Abt Associates | pg 20 ODM-2012-1
Divorcio entre epidemiología y
bioquímica
Ser Humano
Acido Fólico
Reducción de:
DTN
Homocisteína (ECV)
Anemia Megaloblástica
Abt Associates | pg 21 ODM-2012-1
Acido Fólico
DHF
10-CHO-THF
Purinas-CH2-
dUMP
ADN & ARN
CH3-dTMP
ADN
Homocisteína
Metionina-CH3
SA-HcIs
SAM-CH3
DIETA
Proteinas
ADN, ARN
Lípidos, hormonas
proteínas
AND, ARN
LÍpidOs, hormonAs
ProteÍnAs - CH3
Ser-CH2OH
Gli
Cistationina Cisteína
Ser-CH2OH
THF
5,10-CH2-THF
5-CH3-THF
Niacina
Niacina
B2 B12
B2
B6
B6
B6
Adenosina
Metabolismo de folato
Abt Associates | pg 22 ODM-2012-1
Estado nutricional de folato y vit.B-12
en ancianos chilenos (2009)
Folato sérico
<7 nmol/L
Deficiencia
Folato sérico
>46 nmol/L
Supra-fisiológico
Vit B-12
<148 pmol/L
Deficiencia
B-12<148pmol/l
SF>46nmol/L
Sanchez et al. Rev Med Chil 2010;938:44-52
0
5
10
15
20
25
(%
)
6.1
15.9
0.1 1.0
¿Riesgo?
Tomado de Eva Hertrampf, INTA, Chile
Abt Associates | pg 23 ODM-2012-1
Modulando la ingesta ideal de
poblaciones
* Como ácido fólico: 1 g Folic Acid = 1.7 DFE
Modificadodel Institute de Medicina delas Academias de Ciencias de los Estados Unidos.
320 400 N.A.
1000* 235* 188*
Abt Associates | pg 24 ODM-2012-1
Conclusiones
1. El folato es un micronutriente esencial del metabolismo humano,
que se necesita para la replicación y el mantenimiento celular;
pero también las células cancerígenas y los parásitos lo requieren
2. Los niveles de folato sérico guardan una relación directa con la
ingesta, y por lo tanto pueden utilizarse para diagnosticar necesidad y
evaluar impacto
3. La transformación de ácido fólico en los compuestos de folato,
biológicamente útiles, requiere de otras vitaminas
4. Intervenciones poblacionales con ácido fólico deben guardar un
equilibrio entre el beneficio y los riesgos negativos por exceso, por lo
tanto vigilancia de biomarcadores es importante, así como
mantenimiento del equilibrio metabólico con otras vitaminas.