Quimioprevenção do Câncer:
dos Alimentos à FarmáciaDr. Thomas Prates Ong
Lab. Dieta-Nutrição-CâncerFaculdade de Ciências Farmacêuticas - USP
Câncer:
• amplo grupo de doenças caracterizadas por alterações celulares de diferentes origens.
• mais de uma centena de cânceres distintos:
-Proliferação, diferenciação e morte celular
-Expressão gênica alterada
-Invasão de outros órgãos
Neoplasia
Benigna
Maligna
Câncer
•Doença antiga
Carcinogênese: processo que origina o câncer
agentes
FÍSICOS BIOLÓGICOS QUÍMICOS
Carcinogênese química: processo lento
Múltiplas etapas
INICIAÇÃO PROMOÇÃO PROGRESSÃO
20-40 anos
Brasil 2003
402.109 casos
126.960 mortes
Brasil
INCIDÊNCIA - 2003
Câncer de pelenão melanoma
Próstata
Pulmão
Estômago
Cólon e reto
Câncer de pelenão melanoma
Mama
Colo do útero
Cólon e reto
Estômago
Brasil
MORTALIDADE - 2003
Pulmão
Próstata
Estômago
Esôfago
Cólon e reto
Mama
Pulmão
Cólon e reto
Colo do útero
Estômago
Mundo
OMS
10 milhões de novos casos/ano
6 milhões de mortes/ano
Mundo OMS
Até o ano 2002 15 milhões de casos/ano50%
INCIDÊNCIA
CAUSAS
maior expectativa de vida
estilo de vida ocidental
Mundo OMS
Até o ano 2020 15 milhões de casos/ano50%
INCIDÊNCIA
1/3 PREVENÇÃO
1/3 CURA
TABAGISMO
HEPATITE C
DIETA
Alimentação X Câncer ?
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Mortalidade (%) por câncer devido a vários fatores
TABACO DIETAocupação, poluição, produtos industriais,álcool, comportamento reprodutivo e sexual
Doll e Peto, 1981
Alimentação e Câncer
Doll e Peto (1981, 1992)
35% das mortes por câncer podem ser prevenidos
MODIFICAÇÕES NA ALIMENTAÇÃO
( J. Natl. Cancer Inst., 66:1192, 1981)(Cancer Res., 52:2024s, 1992)
COMMITTEE ON DIET, NUTRITION AND CANCER(National Research Council, U.S.A, 1982)
“A maioria dos cânceres é influenciada por padrões alimentares.Entretanto, os dados se mostram insuficientes para se quantificara contribuição efetiva da dieta em relação ao risco de câncer, ou para se determinar uma eventual redução na porcentagem dorisco de câncer alcançada com modificações na alimentação”.
NUTRITION AND CANCER CONFERENCE(Doll, R., Cancer Res., 52: 2024s, 1992)
“O risco de câncer pode ser reduzido em 35% (variação 20-60%) através de modificações alimentares; pequenos efeitos no riscopodem ser atribuídos a aditivos e traços de pesticidas presentes nos alimentos”.
THE EFFECT OF DIET ON CANCER RISC Key TJ et al., Lancet, 360:861, 2002
Fatores relacionados com a DIETA respondem por 30%dos cânceres em países desenvolvidos.
OBESIDADE: > RISCO cânceres de esôfago, colorretalmama, endométrio e rim
ETANOL: causa cânceres de cavidade oral, faringe,laringe, esôfago, fígado e aumenta risco de câncer de mama
Alimentação e Câncer
Estudos epidemiológicos
populações migrantes comparações entre países
alimentação e incidência de câncer
Alimentação e Câncer
Cânceresmamacólonpróstataestômago
EUAEUA
Nutrientes
energia (Kcal)proteina (g)gordura (g)carboidrato (g)
JapãoJapão
330099
155385
22738452351
69853491
%EUAEUA Japão
Raros
Comuns
Comuns
Raros
Alimentação - Câncer(STATLAND, B.E., Clin. Chem., 38: 1587, 1992)
Japão (1950Japão (1950--75)75)
Ingestão:
Carne, aves, ovos: 7,5 x Cevada: 97%Leite: 15 x Batata: 50%Gordura: 6 x Arroz: 30%
Cânceres:
Mama, Cólon, 2-3x Estômago: 40%Pulmão: Útero: 70%
Dioxinas e Furanos Alimentos gordurosos, peixes
Clorofórmio, Arsênico Água potável
Benzeno Ovos, carnes cozidas, frutas, vegetais
Aromáticos Polinucleares Vegetais, grãos, óleos
Formaldeído Frutas
Etil Carbamato Bebidas alcoólicas, pães, iogurte,molho de soja
Substâncias carcinogênicas em alimentos
Naturalmente presentes
Substâncias carcinogênicas em alimentos
Cogumelos
Aipo
Chás
Milho, amendoim
Espinafre, alfacebeterraba
Hidrazinas
Psoralênicos
Alcalóides pirrazolidínicos
Aflatoxinas
Nitratos Nitrosaminas
Substâncias carcinogênicas em alimentos
Produzidas durante o processamento
Fermentação
Defumação, salga, frituras
Grelhar carnes, defumação
Grelhar carnes ou peixes
Etilcarbamato
Nitrosaminas
Hidrocarbonetos aromáticos polinucleares
Aminas heterocíclicas e Nitropirenos
Alimentação e Câncer
250 estudos epidemiológicos
Frutas e Hortaliças
PROTEÇÃO CONTRA O CÂNCER
1991
2003
http://www.5aday.gov/
http://www.5aday.gov/
Substâncias anticarcinogênicas em alimentos
Substâncias anticarcinogênicas em alimentos
Vitaminas
Minerais
Carotenóides
Isoprenóides
Flavonóides Catequinas
Antocianinas
Isotiocianatos
Isoflavonas
Quimioprevenção do Câncer?
Quimioprevenção do Câncer
Uso de uma ou mais substâncias químicas com o objetivo de inibir, retardar ou reverter o processo carcinogênico antes do surgimento do câncer.
Quimioprevenção do Câncer
Fármacos sintéticos Fármacos naturais
Tamoxifeno
Raloxifeno
Aspirina
Sulindac
Vitamina A
Ácido Retinóico
Ácido Fólico
Selênio
Licopeno
Quimioprevenção do
Câncer
Fármacos naturais de
frutas, hortaliças, ervas
e especiarias
Surh, Y-J. Nature Rev. Cancer,
3: 768-780, 2003.
Quimioprevenção do Câncer
Agente Quimiopreventivo ideal
Elevada eficácia
Reduzida ou nenhuma toxicidade
Mecanismo de ação conhecido
Consumível por via oral
Aceitação humana
Reduzido custo
Dos Alimentos à Farmácia:
Desenvolvimento de um agente quimiopreventivo contra o câncer
Estudos epidemiológicos
Estudos experimentais
Estudos clínicos
-Observacionais: grupos da população-Alimentos e substâncias de interesse-Estabelecem correlações
-Cultura de células e animais-Eficácia, toxicidade e mecanismos de ação-Relação causa-efeito
-Fase I, II e III-Farmacocinética, toxicidade e eficácia-Padrão ouro
Laboratório de Dieta-Nutrição-CâncerDepto. De Alimentos e Nutrição ExperimentalFaculdade de Ciências Farmacêuticas - USP
Desde 1987Linha de pesquisa introduzida pelo Prof. Fernando Moreno
Objetivos
Identificar compostos bioativos de frutas e hortaliçascom potencial quimiopreventivo contra o câncer
Elucidar seus mecanismos de ação quimiopreventivacontra o câncer
Laboratório de Dieta-Nutrição-CâncerDepto. De Alimentos e Nutrição ExperimentalFaculdade de Ciências Farmacêuticas - USP
Interesses: -Hepatocarcinogênese
-Qumioprevenção
-Derivados isoprênicos de frutas e hortaliças
-Proliferação Celular
-Apoptose
-Danos no DNA
-Metilação do DNA
-Expressão gênica
Laboratório de Dieta-Nutrição-CâncerDepto. De Alimentos e Nutrição ExperimentalFaculdade de Ciências Farmacêuticas - USP
Experiência comDerivados isoprênicos:
-Carotenóides
-Retinóides
-Geraniol
-Farnesol
-Geranilgeraniol
-Beta-ionona
-Esqualeno
-Ácido ursólico
-Ácido oleanólico
Laboratório de Dieta-Nutrição-CâncerDepto. De Alimentos e Nutrição ExperimentalFaculdade de Ciências Farmacêuticas - USP
Virchows Arch., 431: 391, 1997
Dentre os melhores modelos paraestudos in vivo de neoplasias
Modelos de Hepatocarcinogênese
~~ Seres humanosRatos
Modelo de Hepatocarcinogênese do “Hepatócito Resistente”
DEN 2-AAF + HP S S
Iniciação Promoção Progressão
8 semanas 1ANO
Espíndola et al. Geranylgeraniol and β-ionone inhibit hepatic preneoplastic lesions, cell proliferation, total plasma cholesterol and DNA damage during the initial phases of hepatocarcinogenesis, but only the former inhibits NF-kB activation. Carcinogenesis, 2005.
DEN S
semanas
1 2 3 7654
2-AAF HP 2-AAF
água
Geranilgeraniol (GGO) 8 mg/100 g pc
Óleo de milho - controle
Geranilgeraniol (GGO) 16 mg/100 g pc
Beta-ionona (BI) 8 mg/100 g pc
Beta-ionona (BI) 16 mg/100 g pc
CH = CHCOCH3
CH2OHhhH
0
25
50
75
100
CO GGO8 GGO16 BI8 BI16
Inci
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)
**
0102030405060708090
CO GGO8 GGO16 BI8 BI16
Núm
ero
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dulo
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imal
*
*
*
Imuno-marcação pela GSTP em foco de hepatócitoconsiderado “persistente” (observar bordas bem definidas e coloração homogênea). Aumento 10X. T.P.O. 2001
0
10
20
30
40
50
CO GGO8 GGO16 BI8 BI16
Núm
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0,20
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CO GGO8 GGO16 BI8 BI16
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Núcleos de Hepatócitos Marcados pela Bromodesoxiuridina (BrDU)
0
1
2
3
N CO GGO8 GGO16 BI8 BI16
Brd
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dex
(%)
* *
Normal or surrounding area
PNL area
Cometas grupo normal
Cometas grupo controle
Cometas grupo GGO16
Corpúsculo Apoptótico Detectado por Microscopia de Luz Normal Transmitida
0
1
2
3
4
5
N CO GGO8 GGO16 BI8 BI16
Apo
ptos
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dex
(%)
Normal or surrounding area
PNL area
80
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N CO GGO8 GGO16 BI8 BI16
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N CO GGO8 GGO16 BI8 BI16Tota
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#
*
N CO BI8 BI16 GGO16GGO8
Ativação de NF - kappa B
• Prof. Fernando Salvador Moreno
• Alessandra, Aline, Ana Lúcia, Bianca, Carlos, Clarissa, Elaine, Joice, Mariana, Mônica, Renato, Renata e Rogério
• CNPq, FAPESP e CAPES
Agradecimentos
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