Target therapy
• Selektiv für die neoplastischen Zellen
• Personalisierte Therapie
• Möglichst wenige Nebenwirkungen
ER/PR bei Mammakarzinom
• Schwacher prognostischer Faktor
• Wichtiger prediktiver Faktor
Recettori estrogeni positivi e negativi nel tempo
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
Positivi
Negativi
86.8%
13.2%
Prediktive Faktoren
• Zielmoleküle (targets) können vor Therapiebeginn im Tumorgewebe identifiziert werden
• Analytische Methode muss standardasiertund reproduzierbar sein (Qualitätskontrolle)
• Korrelation mit der Morphologie ist wichtig
Her-2: das gute Beispiel
Prediktiver Faktor• Ansprechen auf
Antrazykline steigt• „Target“ für
trastuzumab(Herceptin)
Ideales „target“• Fördert die
Zellproliferation• Befindet sich auf der
Zelloberfläche• Ueberexprimiert von
neoplastischen Zellen• Schwache Expression
in nicht neoplastischen Zellen
Maus (5%)
human
HER-2: Immunohistochemie
• Einfach• Schnell durchführbar• Schnell ausgewertet• Gute Korrelation mit der
Morphologie• Billig• Gute Korrelation mit dem
Ansprechen auf Herceptin
• Zahlreiche Antikörper mit unterschiedlicher Sensitivität und Spezifität
• Das Resultat hängt von präanalytische Faktoren ab (z.B. Fixation des Gewebes)
• Subjektive Auswertung (score 2)
Vorteile Nachteile
HER-2: FISH
• Hohe Spezifität• Standardisierte
Auswertung• Hängt wenig von
präanalytischen Faktoren ab
• Sehr gute Korrelation mit dem Ansprechen an Herceptin
• Nicht in allen Pathologie-Instituten verfügbar
• Technisch schwieriger als Immunohistochemie
• Langsam• Auswertung schwierig
und zeitintensiv• Schlechte Korrelation mit
der Morphologie• Teuer
Vorteile Nachteile
IHC versus FISH
2004, JAMA 2004, AJCP ICPn = 2913 n = 2279 n = 243
Score 0: 2,5% (159)3% 2% Score 1: 12,5% (24)
17% 27% 33,3% (18)
92% 90% 100% (42)
Score 0-1
Score 2
Score 3
% mit Her-2 Amplifikation
Her-2 TestICP, Locarno
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Wichtig
• Erfahrung (Arbeit nicht unterschätzen)• Korrelation mit der Morphologie (Kontrolle
durch einen Pathologen)• Zeit (nimm Dir die Zeit!)• Macht das nicht nur bei „Problemfällen“• Interne Qualitätskontrolle• Externe Qualitätskontrolle• Fangt früh an!!
Topoisomerase IIα
• Gen auf Chromosom 17q neben Her-2
• TopIIα Amplifikation ist prediktiv für Antrazyklin-ansprechen
• TopIIα Gen häufig mit HER-2 koamplifiziert
• TopIIα Deletionwahrschienlich prediktivfür kein Ansprechen an Antrazykline
Topoisomerase IIα
Her-2 amplificatoN = 55
TopIIαααα amplificato38,2% (21/55)
TopIIαααα non amplificato32,7% (18/55)
TopIIαααα delezione29,1% (16/55)
Her-2 non amplificatoN = 183
TopIIαααα non amplificato100%
Non antracicline Non antracicline ? antracicline
GIST
• Solider Tumorknoten zwischen 0.4 und 35 cm• Meistens in der Magenwand (60%)• Dünndarm, Dickdarm, Peritoneum• 60% sind bösartig
P
P
P
P
P
P
PY
YY
Cambiamento nell’espressione di geni (per es. JUN, FOS…)
Nucleus
ATP ADP
Extracellular
Intracellular
GIST- c-kit Aktivierung
GIST
• C-kit Mutation• Ständige Aktivierung• Kleine Moleküle können
die Phosphorylierungblockieren
P
P
P
P
P
P
P
• Chronische myeloische Leukemie• Akute myeloische Leukemie• Melanome (?)• Andere?
GIST - imatinib (Gleevec®)
K-Ras
BRAF
MEK
ERK1,2
PI3K
Akt
mTOR
PTEN
changes in gene expression
out
nucleus
cytoplasm
EGFR
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K-Ras
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FISH &OLIGODENDROGLIOM
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CEN
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1p und 19q Deletion istspezifisch für
Oligodendrogliome
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FISH &OLIGODENDROGLIOM
1
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���� Diagnostischer und prognostischer Faktor
ICP-Locarno
• MSI• LOH Chr 18• EGFR (IHC/FISH)• K-ras• PTEN
• ER/PR• Her2 (IHC/FISH)• TopII-alpha• PTEN?
• Del19q• Del 1p• EGFR (FISH)• PTEN?
• C-kit • PDGFR
• EGFR (FISH)• EGFR(Mutation)
Kolorektales Karzinom Mammakarzinom
Lungenkarzinom
GliomeGIST