Il danno d’organo nel diabete tipo 2:
prevenzione e terapia farmacologica
(microalbuminuria)
Gaetano D’Ambrosio
Nefropatia diabetica (diagnosi istologica)
DKD: nefropatia cronica probabilmente
correlata al diabete
Nei pazienti diabetici si possono verificare
altre forme di nefropatia cronica (CKD)
Nefropatia diabetica
NKF-KDOQI 2007
Storia naturale della ND
0 5 -10 10 - 20
Nefropatia
preclinica
•Iniziali modifiche
strutturali e funzionali
•Esami ematici ed
urinari negativi
Nefropatia
incipiente
•Iperfiltrazione
•Microalbuminuria
•Ipertensione
Nefropatia
conclamata
•Aumento
creatininemia
•Riduzione filtrato
glomerulare
Tempo (anni)
Nefropatia
terminaleproteinuriamicroalbuminuria
20-40% dei diabetici
Marker precoce di disfunzione renale e di
rischio cardiovascolare aumentato
Diabete tipo 1: annualmente dopo 5 anni
dall'esordio.
Diabete tipo 2: ogni anno a partire dal
momento della diagnosi.
Far precedere esame standard delle urine.
Screening: microalbuminuria
AER: albumin excretion rate
ACR: albumin / creatinine ratio
Screening: microalbuminuria
Almeno 2 determinazioni su 3 effettuate in 3-6 mesi
AER (g/min) AER (mg/24 h) ACR (g/mg)
Normo-albuminuria < 20 < 30 < 30
Micro - albuminuria 20 - 199 30 - 299 30 - 299
Macro - albuminuria 200 300 300
Attenzione alle possibili cause di falsa positività
NKF-KDOQI 2007
possono influire sulla escrezione urinaria di albumina:
attività fisica nelle 24 ore
infezioni / febbre
scompenso cardiaco congestizio
iperglicemia marcata
gravidanza
valori di PA marcatamente elevati
infezioni delle vie urinarie
ematuria
Attenzione ai falsi positivi!
NKF-KDOQI 2007
Una micro- o macro-albuminuria in
assenza di retinopatia diabetica,
un’ipercreatininemia non associata a
micro- o macro-albuminuria,
una macroalbuminuria non preceduta da
microalbuminuria,
Possibile nefropatia non diabetica
impongono la ricerca di una possibile nefropatia non
diabetica, eventualmente anche con il ricorso alla
biopsia renale.
Nefropatia ischemica
Ipertensione refrattaria
Aumento della creatininemia > 50% con
ACE-i o Sartani
Brusco calo pressorio con ACE-i o Sartani
Proteinuria minima o assente
Presenza di altre localizzazioni
macroangiopatiche
Storia naturale della ND
0 5 -10 10 - 20
Nefropatia
preclinica
•Iniziali modifiche
strutturali e funzionali
•Esami ematici ed
urinari negativi
Nefropatia
incipiente
•Iperfiltrazione
•Microalbuminuria
•Ipertensione
Nefropatia
conclamata
•Aumento
creatininemia
•Riduzione filtrato
glomerulare
Tempo (anni)
Nefropatia
terminaleproteinuriamicroalbuminuria
Valutazione della funzione renale
A: creatinina e urea
B: fosfati, potassio, urati
C: NaCl
Filtrato glomerulare
Creatininemia
Clearance Cr
GTF stimato
• Cockroft
• MDRD mod.
Insufficienza renale
conclamata
Zona di compenso(riserva funzionale renale)
Co
nc
en
tra
zio
ne
p
las
ma
tica
Lim
iti
no
rmali
A
B
C
0 25% 50% 75% 100%
Stima del filtrato glomerulare
Formula di Cockroft e Gault
Creatinina 1.2 mg/dl
La nonna ha 81 anni e
pesa 60 Kg
FG = 35 ml/min
Il nipote ha 21 anni e
pesa 80 Kg
FG = 106,55 ml/min
Raccomandazioni ADA
Misurare la creatinina sierica:
almeno una volta all’anno
in tutti i diabetici indipendentemente dal
grado di escrezione di albumina.
La creatininemia dovrebbe essere
utilizzata per:
stimare il FG
stadiare la compromissione funzionale se
presente
ADA guidelines 2009
Stadiazione delle nefropatie croniche
Stadio Descrizione GRF
5 Insufficienza renale <15
(o dialisi)
4 Riduzione severa del GRF 15 – 29
3 Riduzione moderata del GRF 30 – 59
2 Danno renale con riduzione
lieve del GRF
60 – 89
1 Danno renale con GRF
normale o aumentato
≥ 90
A rischio ≥ 90
15
30
60
90
Interventi efficaci nel prevenire la comparsa e la
progressione della Nefropatia Diabetica
Trattamento con ACEi o Sartani
Associazione ACEi/Sartani(efficace ma non vi sono dati a lungo termine)
Controllo metabolico intensivo (HbA1c< 7%)
Controllo pressorio (< 130/80 mmHg, uso prioritario di ACEi/Sartani)
Riduzione dell’apporto proteicofino a 0,8 g/Kg PC/ die (*)
ADA guidelines 2009
Trattamento multifattoriale (Steno 2)
Target: PA <130/80 mmHg, CT < 175 mg/dl,
Trigliceridi < 150 mg/dl, HbA1c < 6,5%
Interventi: farmacologici e non farmacologici
comprendenti ACEi o ARBs ed aspirina
Risultati:
↓61% macro-albuminuria
↓55% indice composito morte ed eventi CV
Intervento aggressivo multifattoriale vs terapia
convenzionale in diabetici tipo 2 con microalbuminuria
NEJM 2003
Microalbuminuria in HS
V Report Health Search 2007 / 2008
N.pz 14aa con DM2 con almeno una registrazione di MA nei 15 mesi precedenti
totale pz 14aa con DM2
StandardIdeale: 80%
L.A.P.: 60%
Richiesta di creatininemia negli ultimi due
anni nei pazienti a rischio
Pz a rischio: 176.259 (M 45%, F 55%)
Quale/i dei seguenti parametri utilizzi abitualmente
per valutare la funzione renale?
SPMG - Scuola Pugliese di Medicina Generale
Conclusioni
Aggiornare le conoscenze
Adeguare la pratica clinica
Ricerca microalbuminuria (ACR)
Valutazione funzione renale e stadiazione
eventuale IRC (GFR stimato!)
Controllo multi-dimensionale dei target
Danno renale nel paziente diabetico:
obiettivi per la Medicina Generale
ACEi e ARBs
Nel diabete tipo 1, ipertensione e albuminuria ACEi
rallentano la progressione della nefropatia
Nel diabete tipo 2, ipertensione e albuminuria ACEi e
ARBs rallentano la progressione della nefropatia
Nel diabete tipo 2, ipertensione, macroalbuminuria e
IRC (creatinina > 1,5 mg/dl), ARBs rallentano la
progressione della nefropatia
In pazienti con ipertensione e normoalbuminuria gli
ACEi ritardano la comparsa di microalbuminuria (BENEDICT – 2006)
Se una classe non è tollerata si può sostituire con
l’altra
ADA guidelines 2009
ACEi e ARBs
Gli ACEi riducono l’incidenza di eventi CV in pazienti
con DM2 (HOPE - 2000)
L’uso combinato di più farmaci attivi sul SRA (ACEi +
ARBs, anti-aldosteronici, anti-renina) hanno un effetto
maggiore sulla albuminuria. Gli effetti a lungo termine
non sono conosciuti.
Non vi sono prove sulla eventuale efficacia di ACEi e
ARBs sulla evoluzione verso l’insufficienza renale
terminale o sulla mortalità.
ADA guidelines 2009
ACEi e ARBs
Nei pazienti in trattamento con ACEi o ARBs
bisogna monitorare creatininemia e
potassiemia 1-2 sett. dopo l’inizio della terapia
o un aumento di dosaggio
La terapia va iniziata con cautela se la
creatininemia > 3 mg/dl e sospesa se produce
un incremento della creatininemia > 30%
ACEi e ARBs vanno usati al dosaggio
massimo tollerato dal paziente.
Standard italiani 2007
Studio ADVANCE
Confronto trattamento intensivo (obiettivo HbA1c
< 6.5%) vs trattamento convenzionale.
Il beneficio é dovuto prevalentemente alla riduzione di eventi
microvascolari e, in particolare, alla ridotta incidenza di nefropatia
mentre l’incidenza di retinopatia non viene influenzata in modo
significativo.
N Engl J Med 2008
Merformina e IRC
“In diabetici anziani con valori di creatininemia
≥ 1,5 mg/dl (1,4 mg/dl nel sesso femminile), o
livelli di clearance della creatinina indicativi di
ridotta funzionalità renale, non è opportuno
l’uso di metformina, dato il maggior rischio di
acidosi lattica” (standard italiani 2007).
“Studi recenti suggeriscono che l’uso della
metformina è sicuro fino a quando il filtrato
glomerulare stimato è > 30 ml/min (ADA –
EASD 2009)
Glitazoni e microalbuminuria
Alcuni studi di piccole dimensioni e di breve
durata hanno documentato una riduzione
della microalbuminuria in pz con DM2
trattati con glitazoni.
Non è chiaro se si tratti di un effetto diretto
dei glitazoni o del miglior controllo dei
fattori di richio CV osservato nei pz trattati
con questi farmaci.
NKF-KDOQI 2007
Sulfaniluree, glinidi e IRC
Le sulfaniluree, tranne la glimepiride, sono
escrete per via renale e non andrebbero
usate in presenza di IRC
La Repaglinide ha una breve emivita ed è
escreta indipendentemente dalla funzione
renale. Ha un migliore profilo di sicurezza
in presenza di IRC
La maggior parte dei diabetici tipo 2 con
IRC dovrebbero essere trattati con insulina
Ricorso allo specialista
La consulenza di un medico esperto di nefropatia diabetica va considerata quando il GFR è <60 ml·min–1·1,73 m–2 o se vi sono difficoltà nella gestione dell’ipertensione o dell’ipercaliemia.
È necessaria la consulenza nefrologica quando il GFR è <30 ml·min–1·1,73 m–2; una consulenza precoce in questi pazienti ha, infatti, dimostrato di ridurre i costi, di migliorare la qualità della cura e di ritardare l’ingresso in dialisi
Standard italiani 2007
La misura diretta è importante in casi particolari, come:
soggetti con alimentazione non convenzionale, come i
vegetariani o chi assume supplementi di creatina
soggetti con alterazione delle masse muscolari, in
caso di amputazione, malnutrizione o perdita di
massa muscolare;
nella valutazione della compliance dietetica e dello
stato nutrizionale;
per valutare la necessità di dialisi.
Quando misurare la clearance
Non c’è un abito per tutte le stagioni.
Cockroft è più preciso nei normali
MDRD è più preciso nei patologici
Cockroft è più preciso sotto i 75 anni; sottostima i più
anziani
MDRD è più preciso sopra i 75 anni; sottostima i più
giovani
Cockroft è influenzato dal peso: sovrastima gli obesi
sottostima i magri
MDRD non è influenzato dal peso
Quale formula scegliere?
Storia naturale del diabete tipo 2
Anni di durata del diabete
–20 –10 0 10 20 30
Iperglicemia pp
Glicemia a
digiuno
Insulino
resistenza
Insulinemia
120
100
Gli
cem
ia
(mg
/dL
)F
un
zio
ne
b
-cell
resid
ua (%
)Obesità IGT Diabete Scompenso
Complicanze macrovascolari
Complicanze microvascolari
International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.
Macrovascolari
Cardiopatia
ischemica
Ictus cerebrale
Vasculopatia
periferica
Microvascolari
Retinopatia
Neuropatia
Nefropatia
Complicanze croniche del DM