Folie 2 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Primär Sklerosierende Cholangitis und Autoimmunhepatitis Patrick Gerner GPGE Jahrestagung 2013, Heidelberg
Folie 3 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Interessenkonflikt:
- Novartis: Unterstützung eines Familientages für lebertransplantierte Kinder 2012, des Arbeitsgruppentreffens pädiatrische Lebertransplantation 2013 und Teilnahme Arzneimittelstudie Novartis (Everolimus) - Astellas: Unterstützung des Fortbildungsseminars Intensivkurs Pädiatrische Hepatologie, UK Essen 2013
Gerner gastrointestinale Beschwerden bei Kindern Gerner PSC + AIH, GPGE 2013
Folie 4 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
• Neonatale Sklerosierende Cholangitis • Infektiöse rezidivierende Cholangitiden • Langerhans Zellhistiozytose • Immundefizienz (primär & sekundär) • Zystische Fibrose • Lupus, Rheumatoide Arthritis, Sjögren • Zöliakie • DM • Paroxysmale Hämoglobinurie • Autoimmun • Primär
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Sklerosierende Cholangitis
• Autoimmun
Folie 5 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie Gerner PSC + AIH, GPGE 2013
PSC
AIH
Overlap Syndrom Autoimmune Cholangitis Autoimmunsklerosierende Cholangitis (ASC)
+
Folie 6 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
• Diagnostik • Verlauf und Komplikationen • Therapie • Prognose
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Autoimmun Sklerosierende Cholangitis (ASC)
Folie 7 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie Gerner PSC + AIH, GPGE 2013
pathologisches
Cholangiogramm
Autoimmunsklerosierende
Cholangitis (ASC)
+
Diagnose der ASC
Labor: Auto-AK, Transaminasen, Cholestase, IgG
Histologie:
Interface Hepatitis small duct PSC
+
Folie 8 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
MRC
Folie 9 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie Gerner gastrointestinale Beschwerden bei Kindern Gerner PSC + AIH, GPGE 2013
ERC
Folie 10 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
ERC
Folie 11 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Gregorio et al. 2001: Studie über 16 Jahre. 55 Kinder mit Auto-Antikörpern. Diagnostik: Leberhistologie, Cholangiogramm, Sigmoidoskopie.
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Diagnose der ASC
28 Kinder AIH 27 Kinder ASC
Folie 12 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
AIH ASC AST (U/l) 333 (24-4830) 102 (18-1215)
GGT (U/l) 76 (29-383) 129 (13-948)
Bili (micromol/l) 35 (4-306) 20 (4-179)
Erhöhtes IgG 80% 89% ANA/SMA + 71% 96% pANCA + 36% 74%
Gregorio et al., Hepatology 2001
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Labor
Folie 13 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
AIH-1 AIH-2 ASC
Mittleres Alter 12 11 7 Mädchen 75% 75% 55% Komplikationen 12% 10% 26% CED 20% 12% 44% Gregorio et al., Hepatology 2001
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Diagnose der ASC
Folie 14 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
AIH ASC p
Portalfeldentzündung 92% 58% 0,004 Periportale Hepatitis 58% 35% 0,82
Inflammatorischer Aktivitäts Index 5 (1-11) 8 (3-12) 0,25
Fibrosegrad 1 12% 15% NS Fibrosegrad 2 19% 19% NS
Fibrosegrad 3 46% 50% NS Zirrhose 23% 16% NS
Cholangitis 12% 35% 0,49
Gregorio et al., Hepatology 2001
Oettiner et al. J. Autoimmunity 2005
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Histologie
38%
Folie 15 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Weder klinische, laborchemische noch histologische Kriterien können eine AIH von einer ASC unterscheiden.
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Folie 16 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Andere Erkrankungen können ähnliches Bild wie ASC verursachen Ausschluß hepatotrope Viren, M. Wilson, NASH, A1AT-Mangel
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Stolpersteine/Differentialdiagnosen
Folie 17 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Therapie
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Folie 18 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie Gerner gastrointestinale Beschwerden bei Kindern Gerner PSC + AIH, GPGE 2013
Therapie (Vorschlag)
Prednison 2mg/kg/d Aza 2,5mg/kg/d UDCA 20mg/kg/d in 2 ED
Keine Remission
MMF Start mit 20mg/kg/d in 2 ED, dann 40mg/kg/d
Keine Remission
Cyclosporin A Zielspiegel: 150 ng/ml, später 60-80 ng/ml.
Tacrolimus Zielspiegel 6-8ng/ml, später 4-6ng/ml.
Keine Remission
Keine Remission
Lebertransplantation experimentelle Therapie?
Folie 19 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
8-jähriges Mädchen mit Zeichen einer ASC (overlap) Fibrose Grad 3, MRCP diskrete Lumenunregelmäßigkeiten
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Therapie
Folie 20 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie Gerner gastrointestinale Beschwerden bei Kindern Gerner PSC + AIH, GPGE 2013
Therapie
Predn. Aza CSA MMF
2008 2009 2010 2011 2012 2013
Budes./6 MP Tacrolimus
320
100
180
70 90
62 79
200
120
40
90
40 30 32
68
Pause
Folie 21 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Vancomycin bei 14 Kindern mit PSC+CED
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Therapie
0
50
100
150
200
250
300
350
400
1 2 ALT GGT
Davies YK., JPGN, 2008
Rituximab: wenige publizierte Fälle. Santos ES, Livert Int 2006, Barth E Case Rep Gastro 2010, Carey EJ Rev Med Chil 2011.
Folie 22 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Lebertransplantation: Bei absehbarer LTX Indikation an frühzeitige Listung denken. Kinder sammeln bis zum 16. Lebensjahr Wartepunkte!
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Therapie
Folie 23 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Nor-UDCA (Falk Pharma): Prospektive, multizentrische Studie bei PSC: weltweit 30 Zentren, 160 Patienten, 3 Dosierungen, 1 Placeboarm 3 Monate Therapie, 4 Wochen Nachbeobachtung, primärer Endpunkt Veränderungen der AP
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Therapie
- Rifampicin - Naltrexon 1-2mg/kg/d, max. 50mg
Folie 24 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Therapie dominanter Stenosen
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83 91
65 69
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2
1) Baluyut et al., Gastrointest Endosc. 2001 2) Stiehl et al., J Hepatol. 2002
Grün: Überleben Rot: Berechnetes Überleben ohne Dilatation
Effektivität endoskopischer Dilatation
Folie 25 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Karzinomüberwachung: - Koloskopien - CA19-9 - Bei Malignomverdacht ERC mit
Bürstensaumzytologie - Identifikation malignomverdächtiger Regionen
mittels Cholangioskopie, ggf. konfokale Lasermikroskopie. 15 PSC Patienten, Sensitivität 100%, Spezifität 61% (Heif, Dig. Dis. Sci. 2013)
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Folie 26 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Prognose
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Folie 27 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Scalori, Hepatology 2007; 46 Suppl. 555A
Vortrag Mieli-Vergani, EASL, Monothematic Conference Primary Sclerosing Cholangitis, Oslo 2009
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Wahrscheinlichkeit für LTX oder Tod
Folie 28 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
AIH-1 AIH-2 ASC Remissionsrate 97% 87% 89% Relapse 42% 46% 45% Therapiestopp 19% 0 5% LTX 6% 13% 23% Rezidiv post LTX 0 0 67% Gregorio, Hepatology 1997 Gregorio, Hepatology 2001 Scalori, Hepatology Supp. 46, 2007, A 555
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Prognose
Folie 29 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Karzinomrisiko Größte Untersuchung an 604 PSC Patienten, mittleres follow-up 5,4 Jahre. 13,3 % entwickelten Cholangiocarzinom. Jährliche Inzidenz 1,5%. - Cholangio-Karzinom 161-fach
- Bislang nur 2 jugendliche Patienten (N Engl J Med. 2003 Apr 10;348(15):1464-76; J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 May;52(5):617-20)
- Colorectales-Karzinom 10-fach - Pankreas-Karzinom 14-fach
Bergquist A., J. Hepatol. 2002
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Folie 30 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Eine Autoimmunsklerosierende Cholangitis läßt sich weder klinisch, laborchemisch oder histologisch sicher diagnostizieren. Eine MRCP ist daher bei Patienten mit AIH sinnvoll. Die Standardtherapie besteht in der Gabe von Steroiden und Azathioprin. Bei Nichtansprechen werden unterschiedliche Immunsuppressiva eingesetzt (v.a. MMF, CSA, Tacrolimus). Eine therapierefraktäre ASC hat oft ungünstige Prognose, viele Patienten müssen lebertransplantiert werden mit einer vermutlich hohen Rate an Rezidiven Aufgrund der hohen Rezidivrisikos lohnt es sich vermutlich die konservativen Möglichkeiten auszuschöpfen.
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Zusammenfassung
Folie 31 Titel Gerner Pädiatrische Endoskopie
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
pdf des Vortrags unter www.kindergastroenterologie-essen.de