Problemi emergenti in infettivologia neonataleProblemi emergenti in infettivologia neonatale Problemi emergenti in infettivologia neonataleProblemi emergenti in infettivologia neonatale
DIPARTIMENTO MATERNO INFANTILEFondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
(Direttore: Dott. Mauro Stronati)(Direttore: Dott. Mauro Stronati)
“Incontri con l’Esperto 2013”
Scuola di Specializzazione in Pediatria e Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
Siena, 14 maggio 2013
Problemi emergenti in tema di infezioni
• Antibiotici: possibili effetti collaterali
• Infezioni nosocomiali: prevenzione
• Virus: hanno un ruolo significativo?
• Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
THE ANTIBIOTIC ALARM
«….There is a growing recognition that action must be taken to deal with the alarming rise in the
incidence of bacteria resistant to today’s antibiotics, and its implications for global
health….»
«….Antibiotics remain heavily over-prescribed by doctor around the world….»
NATURE, 14 MARCH 2013NATURE, 14 MARCH 2013
“…. Although more than 95% of infant admitted to the NICU receive empiric antibiotics in the first postnatal days, only 1% to 5% have positive initial blood cultures….”
N. Tripathi, 2012
Uso dei chemioterapici in USA Uso dei chemioterapici in USA nei neonati VLBWnei neonati VLBW
National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network
Numero Frequenza
Sepsi early-onset 147 / 7606 1,9%
Antibioticoterapia 3652 / 7606 48%
Sepsi late-onset 1313 / 6215 21%
Antibioticoterapia 3459 / 6215 56%
Stoll, 1996; Stoll, 2002Stoll, 1996; Stoll, 2002
Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di prevenzione dei 12-step dei CDCdi prevenzione dei 12-step dei CDC
Studio osservazionale retrospettivo in 4 NICU su 200 nati
323 trattamenti per 3.344 giorni di antibioticoterapia il 35% dei neonati aveva ricevuto almeno 1 trattamento
inappropriato L’uso inappropriato degli antibiotici era piu’ associato al
proseguimento che all’inizio della terapia (39% vs 4%; P<0.001)
Vancomicina era l’antibiotico piu’ utilizzato (895 giorni); il 32% della durata del trattamento (284 giorni) era inapropriato
S. Patel, 2009
Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di Uso degli antibiotici nelle NICU ed adesione alla campagna di prevenzione dei 12-step dei CDCprevenzione dei 12-step dei CDC
S. Patel, 2009
Cefazolina Vancomicina
Uso degli antibiotici e sviluppo di ceppi resistenti: studio su due diverse strategie
di terapia empirica de Man et al: Lancet, 2000
Colonizzazione con Gram neg. Multiresistenti
Penicillina + Tobramicina ---- Amoxicillina + Cefotaxime
3/218 41/218 p = 0,001
Il rischio di colonizzazione con ceppi resistenti alla terapia empirica risultava essere 18 volte maggiore se si utilizzava l’associazione amoxicillina + cefotaxime rispetto all’associazione
penicillina + tobramicina
Cefalosporine e sviluppo di ceppi resistentiCefalosporine e sviluppo di ceppi resistenti
Colonizzazione da ceppi multiresistenti
1995 1996
32% 10,8% Analisi multivariata. Antibiotici come fattore di rischio
p = 0,031 p = 0,33
Infezioni nosocomiali da ceppi multiresistenti
23% 2,71%Calil, 2001
Ampicillina+Cefotaxime (24.111 nati)
versus Ampicillina+Gentamicina (104.803 nati)
Clark, 2006
Fattori di rischio per decesso OR (95% CI)
Ventilazione al ricovero 9,4 (8,1-10,9)
Asfissia perinatale 4,9 (4,3-5,5)
Malformazioni congenite 5,1 (4,6-5,6)
Prematurità 1,5 (1,1-1,9)
Ampicillina/Cefotaxime 1,5 (1,4-1,7)
Ampicillina/Gentamicina ns
Analisi multivariata su 128.914 neonatiAnalisi multivariata su 128.914 neonati
Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants
Kuppala VS et al J Pediatr 2011;159:720-5
Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants
Kuppala VS et al J Pediatr 2011;159:720-5
Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg
Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg
Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature
infants
Kuppala VS et al J Pediatr November 2011;159:720-5
Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature
infants
Kuppala VS et al J Pediatr November 2011;159:720-5
Studio retrospettivo di coorte su 365 VLBW, sopravvissuti >7 gg di vita, con emocoltura negativa e antibioticoterapia empirica > 5 gg
La terapia antibiotica empirica ≥ 5 giorni (con emocoltura negativa) è associata significativamente ad un rischio di outcome avverso composito (LOS o NEC o morte) e di sola LOS
Per ogni giorno in più di terapia antibiotica vi è un aumento significativo del rischio degli outcomes avversi sopra descritti
Per ogni neonato che ha ricevuto una terapia antibiotica empirica di qualsiasi durata il rischio attribuibile per LOS o NEC o morte è del 32% e il “number needed to harm (NNH*)” è 3
(*NNH: numero di pazienti necessario da trattare per ottenere un effetto avverso in uno di essi, quindi un trattamento è tanto più dannoso quanto più basso è il NNH)
Studio retrospettivo caso-controllo; 124 casi di NEC vs 248 controlli. Casi di NEC associati a maggior rischio di: alimentazione enterale totale (P=0,028), sepsi confermata (P<0,0001) Data l’associazione tra sepsi e maggior uso di antibiotici (P<0,001) viene effettuata una analisi separata dei neonati con e senza sepsi sottoposti ad antibioticoterapia :
Alexander, J Pediatr, 2011
Esposizione ad antibiotici e rischio di NEC
-Neonati con sepsi: gli antibiotici hanno un effetto protettivo nei confronti della NEC
-Neonati senza sepsi: gli antibiotici hanno un effetto favorente nei confronti della NEC
Neonati con antibioticoterapia senza sepsiNeonati con antibioticoterapia senza sepsi
Prolonged exposure to antibiotics and its associations in extremely preterm neonates - the Western Australian
experienceShah P et al J Matern Fetal Neonatal Med 2013 (Epub ahead of print)
• Studio retrospettivo su 216 VLBW, sopravvissuti a 72 h di vita, e sottoposti ad antibioticoterapia empirica per sospetta EOS o LOS (emocoltura negativa)
• 120/216 hanno ricevuto antibioticoterapia empirica prolungata > 4 gg• Valutazione associazione di terapia antibiotica prolungata con NEC, LOS e
morte
• Studio retrospettivo su 216 VLBW, sopravvissuti a 72 h di vita, e sottoposti ad antibioticoterapia empirica per sospetta EOS o LOS (emocoltura negativa)
• 120/216 hanno ricevuto antibioticoterapia empirica prolungata > 4 gg• Valutazione associazione di terapia antibiotica prolungata con NEC, LOS e
morte
La terapia antibiotica empirica ≥ 4 giorni (con emocoltura negativa): è associata, sia all’analisi univariata (p=0.016) che alla multivariata (p=0.013), al
rischio di sviluppare LOS provata non è associata in maniera significativa ad aumentato rischio di NEC e/o morte
(p=0.212)
Rischi di una prolungata antibioticoterapia Rischi di una prolungata antibioticoterapia empirica in assenza d’infezioneempirica in assenza d’infezione
NEC DECESSO LOS CANDIDIASI ALTERAZIONE DELLA FLORA INTESTINALE FENOMENI DI ANTIBIOTICORESISTENZA
E’ prudente restringere la durata dell’antibiotico terapia empirica a meno di tre giorni con un paziente asintomatico ed emocoltura
negativaS. Sivanandan, 2011
N. Tripathi, 2012
S. Sivanandan, 2011
N. Tripathi, 2012
2009: più di 3 milioni di kg di antibiotici vengono somministrati in pazienti umani solo negli USA.
2010: 13 milioni di kg di antibiotici sono stati somministrati agli animali.
2009: più di 3 milioni di kg di antibiotici vengono somministrati in pazienti umani solo negli USA.
2010: 13 milioni di kg di antibiotici sono stati somministrati agli animali.
The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013
Imported ornamental fish are colonized with Imported ornamental fish are colonized with antibiotic-resistant bacteriaantibiotic-resistant bacteria
S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013S. Rose et al Journal of fish diseases, 2013
……. anche tra i pesci l’antibiotico-resistenza .…. anche tra i pesci l’antibiotico-resistenza .…
“….Neonatal units are a high risk area for the selection and transmission of multi-resistant
organisms. Very few new antibiotics with activity against Gram-negative bacteria are under
development, and no significantly new Gram-negative antibiotics will be available
in the next decade….”
AB Russel, 2012AB Russel, 2012
JW Gray, 2011 JW Gray, 2011
Suscettibilità dei Gram+ agli antibiotici
JW Gray, 2011 JW Gray, 2011
Suscettibilità dei Gram- agli antibiotici
Management of antibiotic-resistant infection in the newborn
Patogeni Gram + multiresistenti: Glicopeptidi rimangono gli antibiotici di scelta, in particolare la vancomicina;
in caso di necessità linezolid, clindamicina, rifampicina e daptomicina possono essere delle alternative.
Nuove cefalosporine sono il ceftaroline e il ceftobiprole; nuovi lipoglicopeptidi sono l’oritavacin e il dalbavancin; il telavancin approvato negli USA per l’adulto .
Patogeni Gram - multiresistenti: Aminoglicosidi e cefalosporine sono gli antibiotici di scelta; carbapenemici,
colistina, co-trimoxazolo e ticarcillina-acido clavulanico possono essere delle alternative; fluorochinolonici, ciprofloxacina, tigeciclina e tetracicline possono essere presi in considerazione in casi estremi.
Nei prossimi anni le possibilità terapeutiche saranno molto limitate.
JW Gray, Arch Dis Child Educ Pract, 2011 JW Gray, Arch Dis Child Educ Pract, 2011
Selezione di microrganismi estremamente resistenti agli attuali antibiotici.
Resistenza + virulenza = diade mortale
Nessun nuovo antibiotico attivo nei confronti dei batteri Gram – resistenti nel prossimo futuro
2012
“…“…. . Antibiotic stewardshipAntibiotic stewardship in the NICU in the NICU must include a thorough examination of must include a thorough examination of
antibiotic use in the face of sterile antibiotic use in the face of sterile culture….”culture….”
Prolonged Antibiotic Therapy for«Culture-Negative» Sepsis in Preterm Infants: It’s Time to Stop!
EDITORIALS Cantey J and Sanchez PJ, J. Pediatr, 2011
Dieci regole per ridurre l’antibioticoresistenzaDieci regole per ridurre l’antibioticoresistenza((Isaacs, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2006)Isaacs, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2006)
1) Esami colturali (sangue, liquor ecc.) prima di iniziare una terapia antibiotica.
2) Usare sempre antibiotici a spettro più ristretto (penicillina + aminoglicoside).
3) Come regola generale non iniziare terapie empiriche con una cefalosporina di terza generazione o un carbapenemico.
4) Mettere in atto strategie mirate a ridurre l’uso di antibiotici ad ampio spettro.
5) Avere fiducia nei risultati degli esami colturali del proprio laboratorio.
6) Tests aspecifici, come l’aumento della PCR, non danno la certezza che il neonato sia affetto da sepsi.
7) Se le colture sono negative dopo 2 o 3 giorni, è generalmente opportuno e sicuro sospendere gli antibiotici.
8) Evitare di utilizzare antibiotici per lunghi periodi.
9) Trattare la sepsi, non la colonizzazione.
10) Fare tutto il possibile per prevenire le infezioni nosocomiali, migliorare le strategie di prevenzione in modo particolare l’igiene delle mani.
“….Judicious use of antibiotics is an important tool for limiting the emergence of resistant organism and appropriate antibiotic policies should be developed in every NICU in order to restrict the use of unnecessary broad spectrum antibiotic therapy….”
M. Stronati, J Chemother. 2007J Chemother. 2007
Antibiotics in Neonatal Intensive Care UnitAntibiotics in Neonatal Intensive Care Unit
Neonatologists’ perceptions of antimicrobial resistance and stewardship
in neonatal intensive care units
SJ. Patel et al, Infect Control Hosp Epidemiol, 2010
Antibiotic resistance in neonatal intensive unit pathogens: mechanisms, clinical impact, and
prevention including antibiotic stewardship
SJ. Patel et al, Clin Perinatol, 2010
Strategies for Prevention of Health-Care Associated Infections in the NICU
R. Polin, Pediatrics, 2011
Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to act
AB. Russel et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012
Principles and strategies of antimicrobial stewardship in the neonatal intensive care unit
S. Patel and L. Saiman, Semin Perinatol, 2012
Preventing Lethal Hospital Outbreaks of Antibiotic-Resistant Bacteria
T. Sandora and D. Goldmann, NEJM, 2012
The Future of Antibiotics and Resistance
B. Spellberg et al, NEJM, 2013
1) Istituire un sistema di sorveglianza delle sepsi microbiologicamente accertate sia a livello locale che in rete con altri centri2) Spirito di collaborazione tra neonatologi, microbiologi e farmacisti3) Usare antibiotici a più ristretto spettro nella terapia empirica4) Sospendere gli antibiotici quando l’emocoltura è negativa5) Continuare la terapia empirica nei casi sospetti con emocoltura negativa solo dopo una documentata giustificazione6) L’antibioticoterapia deve essere proseguita per il tempo previsto per quella specifica infezione; ogni ulteriore prolungamento deve essere una nuova prescrizione7) Utilizzare antibiotici a più ristretto spettro possibile nelle infezioni microbiologicamente accertate8) Identificare dei medici che valutino l’uso corretto degli antibiotici
B. Russel, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012 B. Russel, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012
Misure da prendere per la messa in atto di un “Antibiotic Stewardship ProgrammeAntibiotic Stewardship Programme “ (ASP)
Misure da prendere per la messa in atto di un “Antibiotic Stewardship ProgrammeAntibiotic Stewardship Programme “ (ASP)
The Future of Antibiotics and Resistance B. Spellberg et al, NEJM, 2013
1. Sviluppare contro i microrganismi trattamenti con ridotto potenziale di instaurare una resistenza
2. Sviluppare trattamenti verso l’ospite anziché contro i microrganismi per evitare una pressione selettiva che induce resistenza
1. Sviluppare contro i microrganismi trattamenti con ridotto potenziale di instaurare una resistenza
2. Sviluppare trattamenti verso l’ospite anziché contro i microrganismi per evitare una pressione selettiva che induce resistenza
Diretta modulazione della risposta infiammatoria dell’ospite come risposta all’infezione (p.e agonisti od antagonisti delle citochine) Rendere non disponibili per i microrganismi i nutrienti presenti nell’ospite Uso dei probiotici che competono con la crescita dei batteri
Terapie immunologiche: infusione di anticorpi monoclonali o di globuli bianchi Antibiotici o agenti biologici che alterano la capacità dei batteri di innescare l’infiammazione o causare infezione.
Outcome CGN° events
EGN° events
Incidence ratedecrease (%) p
Gastrointestinal infections 33 19 46 0.032
Respiratory infection 134 106 26 0.022
Upper respiratory 121 94 27 0.021
Lower respiratory 13 12 13 0.719
Otitis 12 7 45 0.177
Urinary tract infections 5 1 81 0.083
Other infections 5 9 - 69 0.326
Total infections 189 142 30 0.002
Febrile episodes 78 67 19 0.203
Antibiotic treatments 57 52 14 0.445
Human Milk Probiotic Lactobacillus fermentum CECT5716 Reduces the Incidence of Gastrointestinal and Upper Respiratory Tract Infections in Infants.
Jose´ Maldonado et al. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012
Trial randomizzato controllato in doppio cieco
Experimental group (EG): 97 casiGalattoligosaccaridi (0,4 g/100 L)L. Fermentum CECT5716 (2 x108 CFU/mL)
Control group (CG): 91 controlliGalattoligosaccaridi (0,4 g/100 L)
Periodo di studio: 6 mesi
?
“….Antibiotic should be started empirically whenever a neonatal severe infection is suspected and suspended
after 48-72 h, if cultures and clinical signs exclude infection….”
98% (97% emoc; 100% Urine e CSF) 8 pos >48 ore
4 con segni di sepsi (CONS) 1 NEC (stenotrophomonas m.) 3 clinicamente stabili (CONS)
2783 Colture
283 Pos (10,2%)
Per un razionale uso degli antibiotici:
è necessario utilizzare antibiotici a spettro più ristretto possibile ed essere a conoscenza:
• della patologia infettiva materna
• dell’ecologia batterica del reparto
• delle caratteristiche del farmaco
• delle peculiarità cliniche del paziente
Empirical treatment of neonatal sepsis: are theEmpirical treatment of neonatal sepsis: are thecurrent guidelines adequate?current guidelines adequate?
Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011
Report di batteriemia neonatale della Health Protection Agency’s in Inghilterra e Galles
1516 casi di batteriemia early-onset (<48 h)3482 casi di batteriemia late-onset (2-28 gg)
Più del 94% dei microrganismi (early-onset) erano suscettibili a regimi di penicillina+gentamicina; penicillina+amoxicillina; amoxicillina+cefotaxime; cefotaxime in monoterapia
Più del 95% dei microrganismi (late-onset) erano sucettibili a gentamicina+flucloxacillina; gentamicina+amoxicillinaamoxicillina+cefotaximeSoltanto il 79% era sensibile al cefotaxime in monoterapia
Empirical treatment of neonatal sepsis: Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate?are the current guidelines adequate?
Muller-Pebody, Arch Dis Child Fet Neonatal Ed., 2011
“….current guidelines for empirical antibiotic therapy in neonates with sepsis appear appropriate….”
“….cefotaxime based-regimens should not be recommended for empirical treatment of suspected neonatal sepsis ….”
“….We would suggest that NNUs switch to gentamicin-based regimens rhater than cefotaxime-based regimens….”
Antibioticoterapia empiricaAntibioticoterapia empiricanelle sepsi precocinelle sepsi precoci
Ampicillina + AminoglicosideAmpicillina + Aminoglicoside
Antibioticoterapia empiricaAntibioticoterapia empiricanelle sepsi tardivenelle sepsi tardive
Oxacillina + AminoglicosideOxacillina + Aminoglicoside**
* vancomicina e cefotaxime devono essere considerati in presenza di vancomicina e cefotaxime devono essere considerati in presenza di instabilità cardiorespiratoria o di MRSAinstabilità cardiorespiratoria o di MRSA
S. Sivanandan, International Journal of Pediatrics 2011S. Sivanandan, International Journal of Pediatrics 2011
Antibioticoterapia empiricaAntibioticoterapia empirica nelle meningiti “precoci” nelle meningiti “precoci”
Ampicillina+Cefalosporina di IIIg+AminoglicosideAmpicillina+Cefalosporina di IIIg+Aminoglicoside
Antibioticoterapia empirica Antibioticoterapia empirica nelle meningiti “tardive”nelle meningiti “tardive”
Vancomicina+Cefalosporina di III g+Aminoglicoside
Improving antibiotic prescribing in neonatal units: Improving antibiotic prescribing in neonatal units: time to acttime to act
Tipo di infezione Scelta di antibiotici
Sepsi precocePrima scelta: penicillina + gentamicina - se L. monocytogenes: amoxicillina + gentamicina - se S.aureus: flucloxacillina + gentamicina
Sepsi tardiva Prima scelta: flucloxacillina + gentamicina
Seconda scelta: -Vancomicina + gentamicina - Vancomicina + piperacillina/tazobactam
Terza scelta: Meropenem, ciprofloxacina
Meningite Prima scelta: Cefotaxime e amoxicillina ± gentamicina
Seconda scelta: Meropenem
Russell A.B. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2012
Durata della antibioticoterapia nella sepsi e nella meningite accertate
Una sepsi accertata deve essere trattata per 10-14 gg.;
nei VLBW che sono asintomatici entro 5 gg. di terapia si può considerare uno stop terapia a 7-10 gg. con conseguente attento follow-up.
La meningite da SGB deve essere trattata per 14-21 gg.;
in presenza di L. monocytogenes o Gram- non complicata per minimo 21 gg.;
in presenza di ascesso intracranico per 4-6 settimane
S. Sivanandan, 2011S. Sivanandan, 2011
Ten days vs 14 days antibiotic therapy in culture-proven neonatal sepsis
G Gathwala, J Trop Pediatr, 2010
60 neonati VLBW settici, con PCR neg ed asintomatici al 7° gg di antibioticoterapia, sono stati randomizzati in due
gruppi con diversa durata di trattamento (10 versus 14 gg)
Antibioticoterapia Per 10 gg Per 14 gg p
Sepsi a distanza 1caso 1caso NS
Giorni di ricovero 13.03 ± 1.7 17.5 ± 2.2 < 0.05
Studio prospettico di coorte su 4075 neonati dopo implementazione di una politica antibiotica dall’aprile 2001 al dicembre 2008: 1.riduzione della durata della terapia a 10 giorni nei casi di sepsi clinica o sepsi da CONS; 2.stop terapia empirica se emocoltura negativa e paziente asintomatico; 3.scelta degli antibiotici in base ai risultati dell’emocoltura
W Zingg Pediatr Infect Dis, 2011
Secular trends in antibiotic use among neonatesSecular trends in antibiotic use among neonates
Ridotta durata media terapia antibiotica/anno del 3.6% (p<0.001) e del 2.9% (p<0.01) per le infezioni confermate.Mortalità associata alle infezioni invariata (p = ns)
P=nsP=ns
P=nsP=ns
P=0,01P=0,01
Problemi emergenti in tema di infezioni
• Antibiotici: effetti collaterali
• Infezioni nosocomiali: la prevenzione
• Virus: hanno un ruolo significativo?
• Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
A Multicenter, Randomized Trial of Prophylatic Fluconazole in Preterm Neonates
Paolo Manzoni et al. NEJM 2007;356: 2484-2495
Meccanismi diretti Attività killing diretta Attività:
Anti-LPS (vs Gram negativi) Anti-LTA (vs. Gram-positivi) Anti-Candida (contro lipoproteine di parete cellulare) Anti-virale (legandosi agli glicosamminoglicani della membrana)
Meccanismi indiretti Attività di sequestro del ferro (batteriostasi)
Immunomodulazione nell’intestinoModulazione funzionale della proliferazione e differenzazione intestinale ( rafforza barriera intestinale)
Attività bifidogenica
Lattoferrina: glicoproteina della famiglia delle transferrine
P. Manzoni, M. Monstert and M. Stronati; Curr Opin Infect Dis 2011P. Manzoni, M. Monstert and M. Stronati; Curr Opin Infect Dis 2011
Attività battericidaAttività battericida
Studio condotto in 11 UTIN dal 2007 al 2008 su 472 neonati VLBW randomizzati in:
Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controlloSepsi late - onset BLF
(n=153)
BLF + LGG
(n=151)
Controllo
(n=168)BLF vs
controll
o
BLF+LGG
vs controllo
Casi totali 9/153 (5,9) 7/151 (4,6) 29/168 (17,3) P =.002 P<.001
Neonati<1000 g 6/53 (11,3) 6/54 (11,1) 22/60 (36,7) P =.002 P =.002
Neonati 1001-1500g 3/100 (3) 1/97 (1) 7/108 (6,5) P = .34 P =.07
Neonati EG< 27sett. 5/35 (14,3) 6/37 (16,2) 19/46 (41,3) P =.01 P =.02
*BLF = lattoferrina bovina (100 mg/die), ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG (6x109 UFC)
(per 4 sett. nei VLBW e 6 sett. nei ELBW) P. Manzoni e Coll, 2009
Totale = 472 neonati VLBW nei primi 3 gg di vita randomizzati in 3 gruppi:
Gruppo 1: BLF*; Gruppo 2: BLF + LGG° ; Gruppo 3: controllo
Sepsi late - onset BLF e BLF + LGG
(n=304)Controllo
(n=168)
BLF e BLF+LGG
vs controllo
Casi totali 16/304 (5,3) 29/168 (17,3) P<.001
Neonati <1000 g 12/107 (11,2) 22/60 (36,7) P <.001
Neonati 1001-1500 g 4/197(2) 7/108 (6,5) P =.05
* BLF = lattoferrina bovina, ° LGG = Lactobacillus rhamnosus GG
P. Manzoni e Coll., 2009
Conclusioni degli autoriSulla base di un unico studio, la profilassi con lattoferrina orale riduce
l’incidenza di sepsi late onset in neonati di peso < 1500 g e con maggiore efficacia nei neonati di peso < 1000 g
Implicazioni per la ricerca futuraUlteriori studi sono necessari per meglio stabilire il dosaggio ottimale, la durata
della somministrazione, la popolazione target, il tipo di lattoferrina (bovina o umana) che diano il maggior effetto preventivo di sepsi e NEC senza effetti
collaterali.
È inoltre necessario stabilire quali siano gli outcome neurologici e polmonari a lungo termine, l’effetto dell’allattamento con latte materno o formulato e se la
lattoferrina debba essere somministrata come additivo nel latte o come farmaco.
Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants
Venkatesh, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010Pammi, The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011
Totale = 472 neonati VLBW randomizzati in 3 gruppi:
Gruppo 1: BLF; Gruppo 2: BLF + LGG ; Gruppo 3: controllo
BLF
(n=153)
BLF + LGG
(n=151)
Controllo
(n=168)BLF vs
controllo
BLF+LGG
vs controllo
Colonizzazione27/153 (17.6%)
25/151 (16.6%)
31/168 (18.5%)
P = .89 P = .77
Colonizzazione in
>3 differenti sedi7/153 (4.6%)
5/151 (3.3%)
13/168 (7.7%)
P = .26 P = .10
Incidenza di IFI1/153 (0.7%)
3/151 (2.0%)
13/168 (7.7%)
P = .002 P = .02
Rate progressione
colonizzazione/IFI1/27
(3.7%)3/25 (12.0%)
13/31 (41.9%)
P < .001 P = .02
IFI=infezione fungina invasiva, BLF=lattoferrina bovina, LGG=Lactobacillus Rhamnosus GG
Bovine Lactoferin prevents invasive fungal infections in preterm VLBW neonates: data from a multicenter RCT
Manzoni P. e Coll., Pediatrics, 2012
Lactoferrin Prophylaxis in VLBW (stato del reclutamento: non noto)Ankara University School of Medicine Department of Pediatrics, NICU
Supplementation With Lactoferrin in Preterm Newborns (lactoprenew) (stato del reclutamento: non noto) Università di Siena
Lactoferrin for Prevention of Neonatal Sepsis (NEOLACTO) (stato del reclutamento per lo studio pilota – fase 2: completato)(stato del reclutamento per lo studio di fase 3: in corso)Universidad Peruana Cayetano Heredia
Study of Talactoferrin Oral Solution for Nosocomial Infection in Preterm Infants (stato del reclutamento: in corso)Sponsor: Agennix; Collaboratore: National Institutes of Health (NIH)
AgION ™
Zeolite contenente argento
Early Human Development 2013; 89:21-25
86 nati pretermine EG < 30 sett che necessitano di CVO nella prima
settimana di vita.
41 CVO-AgION 45 CVO non impregnato
Trombosi Infezioni
Cateteri vascolari: complicanze
Eventi chiave:Assorbimento di proteine
Adesione di cellule
L’adesione delle cellule presenti nel torrente circolatorio alla superficie del CVC modificato è significativamente ridotta.
P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001
Smith SR, et al. Science Transl Med 2012.
Riduzione dell’adesione di microrganismi al CVC modificato.
Riduzione dal 97 al 99.9% del numero di microrganismi adesi al lume esterno
Riduzione dal 96 al 97% della presenza di biofilm nel lume interno
P<0.001
P<0.001
Problemi emergenti in tema di infezioni
• Antibiotici: effetti collaterali
• Infezioni nosocomiali: la prevenzione
• Virus: hanno un ruolo significativo?
• Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
Vergano S et al, Arch Dis Child Fetal and Neonatal, 2011
Vergano S et al, Arch Dis Child Fetal and Neonatal, 2011
MicrorganismoMicrorganismo IncidenzaIncidenza
Gram pos. 49 %
Gram neg. 42 %
Miceti 9 %
Virus ?
Neonatal infections in England: the NeonIN surveillance network
2948 epidemie sostenute da 250 diversi microrganismi
590 epidemie neonatali;
64 (10,8%) virali incluse nello studio di cui 44 (68.7%) in NICU;
Ricerca database epidemie dal 1956 al 2012
www.outbreak-database.com; Key-words: newborn + virus
Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit: what we don't know
E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni, M. Stronati
American Journal of Infection Control, May 2013
Infection types in viral outbreaksn° of outbreaks
(tot=64)% total viraloutbreaks
Gastrointestinal system infection(inclusive hepatitis)
35 54,69
Lower respiratory tract infection (LRTI)other than pneumonia
22 34,38
Pneumonia 10 15,63
Eye, ear, nose, throat, or mouth infection 9 14,06
Systemic infection 8 12,50
Bloodstream infection/sepsis 4 6,25
Central nervous system infection 6 9,38
Skin and soft tissue infection 0 0,00
Unknown location 1 1,56
50.0150.01
E.Civardi, 2013
Distribuzione degli agenti patogeni nelle 64 epidemie neonatali
www.outbreak-database.com
23%17%
9%
6%
E.Civardi, in stampa 2013
Caso indice: identificato nel 50% delle epidemie
Sorgente dell’epidemia: non identificata nel 40.63%
17/64 (26,5%) epidemie richiedevano la chiusura del reparto
48/64 epidemie riportavano la mortalità:
48/669 (7,17%) pazienti decedevano
Ogni epidemia virale ha comportato in media 1 decesso
Viral outbreaks in Neonatal Intensive Care Unit: what we don't know
E. Civardi, C. Tzialla, F. Baldanti, L. Strocchio, P. Manzoni, M. Stronati
American Journal of Infection Control, May 2013
Risultati
INFEZIONE CONGENITA DA CMV
Il Citomegalovirus eIl Citomegalovirus e’’ la piu la piu’’ frequente frequente causa di infezione virale congenita causa di infezione virale congenita
Costituisce la prima causa di ritardo Costituisce la prima causa di ritardo mentale e sorditamentale e sordita’’ neurosensoriale non neurosensoriale non ereditaria dellereditaria dell’’infanziainfanzia
Volume 353
September 29, 2005 Number 13
Donne sottoposte a prevenzioneDonne sottoposte a prevenzione
Donne gravide
(n° 84)
Neonati infetti
Neonati non infetti
37 trattate 6 (16%) 31 (84%)
47 non trattate 19 (40%) 28 (60%)
P = 0.04
Nigro, 2005
““Puntualizzazioni”Puntualizzazioni”P. Duff, 2005
N.S. Silvermann, 2005
L. Carbillon, 2005
M.G. Revello, 2005
N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005
«…. We encourage Dr. Revello and her colleagues to conduct confirmatory trials….»
Giovanni Nigro, M. D.Stuart P. Adler, M.D.
N. ENGL J MED 353;26. DECEMBER 29, 2005
Prevenzione della trasmissione materno-fetale del citomegalovirus umano (HCMV) mediante la
somministrazione di immunoglobuline iperimmuni virus specifiche alle donne gravide con infezione
primaria da HCMV
Revello MG, 2013
SINOSSI
Fase clinica: IIB
Disegno dello studio: multicentrico, randomizzato, doppio cieco, farmaco vs placebo
Bracci del trattamento: 2
Popolazione coinvolta nello studio: donne gravide riferite ai centri partecipanti per sospetta infezione da HCMV
Numerosità : 120 donne con infezione primaria (60/braccio) per mostrare una riduzione dal 40 al 16% dell’infezione congenita (potenza 80%, errore di tipo I 5% , 10% attrition)
Revello MG, 2013
FarmacoCytotect® (Biotest Pharma, Germania) contenente 50U/ml IgG anti HCMVDosaggio e modo di somministrazione: 100U (2.0ml)/Kg/mese e.v.
Placebo 0.9% soluzione NaCl Dosaggio e modo di somministrazione: 2.0ml/Kg/mese e.v.
TRATTAMENTO OBIETTIVO PRIMARIO
Il trattamento deve essere somministrato ogni 4 settimane fino a 36 settimane di età gestazionale o positività dell’ amniocentesi
Revello MG, 2013
Obiettivo primario
Determinare l’efficacia di Cytotect® comparando il numero di feti/neonati infetti nati da madri trattate con Cytotect rispetto al numero di neonati infetti nati da madri trattate con placebo.
End point primario raggiunto a:
amniocentesi in 18 feti nascita in 27 neonati
RISULTATI
9 Giugno 2009 : Paziente #1 arruolato
21 Marzo 2011: Paziente #123 arruolato
RISULTATI
30% (18/61)Braccio Cytotect
44% (27/62)Braccio Placebo
P = 0.13
-14% 95% CI (-31.7 to 2.2)
Incidenza complessiva di trasmissione 37% (45/123)
Revello MG, 2013
“Prevenzione dell’ infezione congenita da CMV in seguito a infezione primaria da CMV ”
Studio di fase III randomizzato, aperto, controllato, multicentrico e multinazionale (sponsorizzato da Biotest AG, Dreieich, Germany).
“A randomized trial to prevent congenital cytomegalovirus (CMV)” (NCT01376778, registrato a giugno 2011).
Studio di fase III, randomizzato, doppio cieco, farmaco (CytoGam) vs placebo, multicentrico (sponsorizzato da NICHD, USA).
MAGGIORI CLINICAL TRIALS IN CORSO
VALGANCICLOVIRVALGANCICLOVIR
Profarmaco del ganciclovir, dopo somministrazione Profarmaco del ganciclovir, dopo somministrazione orale, viene idrolisato a ganciclovir a livello orale, viene idrolisato a ganciclovir a livello
intestinale.intestinale.
BIODISPONIBILITA’ PARI AL 61%BIODISPONIBILITA’ PARI AL 61%
Ridotti tempi di degenza Ridotto rischio di infezioni nosocomiali
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28: 1465-1470Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2009) 28: 1465-1470
Oral valganciclovir treatment in newborns with syntomatic congenital cytomegalovirus infection
STUDIO:
valutazione della biodisponibilità del valganciclovir per via orale somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 12
ore per 6 settimane a 13 neonati con infezione sintomatica
G. Lombardi, F. Garofoli, P. Villani, M. Tizzoni, M. Angelini, M. Cusato, L. Bollani, A. De Silvestri, M. Regazzi, M. Stronati
CHARACTERISTIC
GESTATIONAL AGE (mean+ DS) weeks: 39,5 + 1,03
SEX (number of subjets):male 7female 6
BIRTH WEIGHT (mean+ DS) g: 3260 + 730
IUGR (number of subjets): 3
VISCERAL INVOLVMENT (number of subjets):petechiae 4thrombocytopenia 4elevated hepatic transaminases 4elevated bilirubin 4hepatomegaly 2
CNS INVOLVEMENT (number of subjets):microcephaly 3abnormal radiographic and/or neuroimaging findings 10
CHORIORETINITIS (number of subjets): 3
HEARING DEFICIT (number of subjets): 8
FarmacocineticaFarmacocinetica
Ctrough(day 6)
C2h
(day 6)Ctrough(day15)
C2h
(day15)Ctrough(day30)
C2h
(day30)
Mean µg/mL 0,57 3,4 0,51 4,4 0,47 3,47
± SD 0,33 1,24 0,39 1,39 0,17 1,06
Median µg/mL 0,58 3,12 0,50 3,72 0,41 3,36
Range µg/mL 0.2-1.25 2.16-6.46 0.21-1.23 2.62-7.3 0.18-0.79 1.5-5.44
N of non detectable 1 (7.69%) 0 (0%) 3 (23.08%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Range terapeutico predose: 0,2–1 µg/mL
CMV isolation
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
0 10 20 30 40 50
neg
ativ
e sa
mp
les
plasma
urine
Days
ConclusioniConclusioni
Efficacia e stabilità della concentrazione plasmatica del farmaco il cui uso nella formulazione orale evita
prolungati ricoveri ospedalieri con rischio di infezioni nosocomiali.
Limite dello studio: manca il gruppo di controllo, ma i dati sono in linea con i risultati di altri studi.
Degli 8 neonati con sordità neurosensoriale, a 6 e 12 mesi nessuno era peggiorato ed in 2 pazienti è stato
riscontrato un miglioramento. Nessun peggioramento nei 3 pazienti con corioretinite.
Non significativi effetti collaterali.
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID): trial clinico in corso (CASG 112)
Studio multicentrico, prospettico, internazionale, di fase III, randomizzato, in cieco in neonati sintomatici con infezione congenita
da CMV trattati con valganciclovir per 6 sett. vs 6 mesi.
Obiettivi:
valutazione del beneficio sul danno uditivo;valutazione del beneficio sugli esiti neurologici;
valutazione della sicurezza della terapia.
Ultimo aggiornamento 30 gennaio 2013
Fine dello studio prevista per giugno 2014.
E’ corretto trattare un paziente con infezione congenita da CMV che presenta un’ipoacusia
dopo l’età neonatale?
Klin Paediatr 2009 Dec;221(7):448-9.
Oral Valganciclovir treatment in a CMV congenital infected infant with sensorineural hearing loss (SNHL) first detected at 4 months of age.
Hilgedorff A, Daiminger A, Dangel V, Kreuder J, Geidel C, Reiss I, Enders G.
Pediatr Infect Dis J 2011 Dec;30(12):1124-5.
Valganciclovir treatment in a 6-month-old infant with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection and late hearing loss.
Stronati M, Garofoli F, Angelini M, Licari A, Manzoni P, Lombardi G
Trattamento della corioretinite attiva:Ganciclovir intravitreale
Lalezary M ARCH OPHTHALMOL/VOL 130 (NO. 4), APR 2012
Neonato pretermine (EG 35 sett, PN 1180 g)Infezione congenita da CMV sintomatica: microcefalia, calcificazioni endocraniche, estesa retinite in entrambi gli occhi e neurite ottica.
In 4a giornata di vita ganciclovir (600 mcg) intravitreale in entrambi gli occhi: rapido miglioramento.
Il trattamento viene ripetuto successivamente, per la ripresa del processo, per un totale di 12 volte.
A 95 gg di vita remissione della corioretinite ed assenza di complicazioni oculari (cataratta, distacco di retina ecc.) o sistemiche (neutropenia).
Prima Dopo
2012; 54: 86 - 88
Infezione congenita da CMV in nato pretermine (EG 33 sett) sintomatico con coinvolgimento del SNC.
Terapia con ganciclovir ev dal 2° al 13° giorno di vita (sospesa per neutropenia).
Deterioramento clinico progressivo: terapia con ganciclovir/valganciclovir.Carica virale nel sangue persistentemente elevata.Si sospetto di presenza di ceppi di CMV resistenti.
Analisi dei geni di vari ceppi di CMV UL97 e UL54 riscontro di mutazioni del gene UL97 responsabili di resistenza del virus al ganciclovir.
Inizia trattamento con foscarnet senza successo. Decesso del paziente.
Infezione congenita da HSVInfezione congenita da HSV
Le infezioni da Herpes Simplex Virus erano
segnalate nell’antica Grecia e il termine
“HERPES” deriva dal verbo “strisciare,
avanzare lentamente”
L’INFEZIONE NEONATALE DA HSV È UNA
PATOLOGIA GRAVATA DA ALTA MORTALITÀ E
MORBILITÀ
HERPES SIMPLEX VIRUSHERPES SIMPLEX VIRUS(HSV)(HSV)
Incidenza molto variabile :
da 1/3.000 a 1/20.000 nati vivi
in Gran Bretagna: 1/60.000 nati vivi
negli Stati Uniti: 1/3.200 nati vivi
•ConvulsioniConvulsioni•LetargiaLetargia•IrritabilitàIrritabilità•TremoriTremori•DifficoltàDifficoltà alimentarealimentare•TemperaturaTemperatura instabileinstabile•FontanellaFontanella bombatabombata
•ConvulsioniConvulsioni•LetargiaLetargia•IrritabilitàIrritabilità•TremoriTremori•DifficoltàDifficoltà alimentarealimentare•TemperaturaTemperatura instabileinstabile•FontanellaFontanella bombatabombata
HERPES SIMPLEX VIRUS: HERPES SIMPLEX VIRUS: clinicaclinica
MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)esordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg25% coinvolgimento SNC asintomatico25% coinvolgimento SNC asintomatico
MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)MALATTIA DELLA CUTE - OCCHI - BOCCA (SEM)esordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg25% coinvolgimento SNC asintomatico25% coinvolgimento SNC asintomatico
MALATTIA DISSEMINATAMALATTIA DISSEMINATAesordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg60-75% coinvolgimento SNC60-75% coinvolgimento SNC80% lesioni cutanee80% lesioni cutanee
MALATTIA DISSEMINATAMALATTIA DISSEMINATAesordio: 10-12 ggesordio: 10-12 gg60-75% coinvolgimento SNC60-75% coinvolgimento SNC80% lesioni cutanee80% lesioni cutanee
25%25%25%25%
MALATTIA DEL SNC MALATTIA DEL SNC esordio: 16-19 ggesordio: 16-19 gg60-70% lesioni cutanee60-70% lesioni cutanee
MALATTIA DEL SNC MALATTIA DEL SNC esordio: 16-19 ggesordio: 16-19 gg60-70% lesioni cutanee60-70% lesioni cutanee
30%30%30%30%
45%45%45%45%
HERPES SIMPLEX VIRUSHERPES SIMPLEX VIRUSTERAPIATERAPIA
ACICLOVIR60 mg/kg/die in 3 volte e.v.
per 21 giorni nell’encefalite e nell’infezione disseminata;
per 14 giorni in caso di SEM (cute occhi bocca)
ACICLOVIR60 mg/kg/die in 3 volte e.v.
per 21 giorni nell’encefalite e nell’infezione disseminata;
per 14 giorni in caso di SEM (cute occhi bocca)
HERPES SIMPLEX VIRUS HERPES SIMPLEX VIRUS mortalità ad un anno di vita
pre aciclovirpre aciclovir post aciclovirpost aciclovirMalattia disseminataMalattia disseminata 85%85% 29%29%
Encefalite erpeticaEncefalite erpetica 50%50% 4%4%
Kimberlin DW, 2005Kimberlin DW, 2005
pre aciclovirpre aciclovir post aciclovirpost aciclovir
Malattia disseminataMalattia disseminata 50%50% 17%17%
Encefalite erpeticaEncefalite erpetica 67%67% 69%69%
sequele neurologiche a 1 anno di vitasequele neurologiche a 1 anno di vita
TERAPIATERAPIA
Kimberlin (2001): 60 mg/kg/dieKimberlin (2001): 60 mg/kg/dieTiffany (2005): 75 mg/kg/dieTiffany (2005): 75 mg/kg/die
è necessario un dosaggio più alto? è necessario un dosaggio più alto? (90 mg/kg/die) (90 mg/kg/die)
studio pilota: 16 neonati (1990-2003) studio pilota: 16 neonati (1990-2003) studio pilota: 16 neonati (1990-2003) studio pilota: 16 neonati (1990-2003)
aciclovir per osaciclovir per os1340 mg/m1340 mg/m22/dose ogni 12 ore per 2 anni/dose ogni 12 ore per 2 anni
aciclovir per osaciclovir per os1340 mg/m1340 mg/m22/dose ogni 12 ore per 2 anni/dose ogni 12 ore per 2 anni
• 1: ritardo mentale grave• 4: ritardo mentale lieve•11 (69%) con sviluppo neuromotorio e intellettivo normale (vs il 30% segnalato in letteratura)
• 1: ritardo mentale grave• 4: ritardo mentale lieve•11 (69%) con sviluppo neuromotorio e intellettivo normale (vs il 30% segnalato in letteratura)
risultati a 2 anni sui 16 pazienti risultati a 2 anni sui 16 pazienti risultati a 2 anni sui 16 pazienti risultati a 2 anni sui 16 pazienti
Journal of Perinatology 2005 25, 156−161Journal of Perinatology 2005 25, 156−161K F Tiffany, D K Benjamin Jr et alK F Tiffany, D K Benjamin Jr et al..Improved Neurodevelopmental Outcomes following Improved Neurodevelopmental Outcomes following Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Infants with Central Nervous System and Infants with Central Nervous System and Disseminated Herpes Simplex DiseaseDisseminated Herpes Simplex Disease
Journal of Perinatology 2005 25, 156−161Journal of Perinatology 2005 25, 156−161K F Tiffany, D K Benjamin Jr et alK F Tiffany, D K Benjamin Jr et al..Improved Neurodevelopmental Outcomes following Improved Neurodevelopmental Outcomes following Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Long-Term High-Dose Oral Acyclovir Therapy in Infants with Central Nervous System and Infants with Central Nervous System and Disseminated Herpes Simplex DiseaseDisseminated Herpes Simplex Disease
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal HerpesOral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal HerpesDW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG;
The New England Journal of Medicine The New England Journal of Medicine 20112011
Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women With Active Genital Herpes Lesions; With Active Genital Herpes Lesions;
DW Kimberlin e J Baley;DW Kimberlin e J Baley;
Pediatrics FebruaryPediatrics February 2013 2013
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpesneonatal Herpes
DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; The New England Journal of Medicine 2011DW Kimberlin e coll for NIAID-CASG; The New England Journal of Medicine 2011
Tipo di studio: 2 Clinical trials paralleli, randomizzati, multicentrici, farmaco vs placebo
Popolazione arruolata (1997-2008): 74 neonati con infezione neonatale da herpes virus di cui 45 con interessamento del SNC; 29 con SEM disease
Disegno dello studio: tutti i neonati vengono trattati per 14-21 giorni con Acyclovir per via parenterale, quindi in entrambi i trials si esegue una randomizzazione 1:1 :
Gruppo 1: terapia soppressiva con Acyclovir per os 300 mg/m2 per 3 vv/die per 6 mesi
Gruppo 2: placebo
Follow-up: 12 mesi
DW Kimberlin e coll for NIAID-CASGDW Kimberlin e coll for NIAID-CASG
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpesneonatal Herpes
The New England Journal of Medicine 2011The New England Journal of Medicine 2011
OUTCOME PRIMARIO:
Confrontare lo sviluppo neurologico mediante scale di Bayley a 12 mesi nei 2 gruppi randomizzati di neonati con interessamento del SNC
RISULTATI:• Punteggi alle scale di Bayley significativamente più alti nei neonati del gruppo terapia vs placebo
(88,24 vs 68,12 ; P = 0,046)
• Normale outcome neurologico a 12 mesi nel 69% dei neonati del gruppo terapia vs 33% dei neonati
del gruppo placebo.
• Punteggi medi alle scale di Bayley significativamente più alti quanto più prolungata è
la terapia soppressiva.
DW Kimberlin e coll for NIAID-CASGDW Kimberlin e coll for NIAID-CASG
Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after Oral aciclovir suppression and neurodevelopment after neonatal Herpesneonatal HerpesThe New England Journal of Medicine 2011The New England Journal of Medicine 2011
OUTCOME SECONDARIO:Valutazione tempo di comparsa di recidive cutanee nei primi 12 mesi nei due gruppi
RISULTATI:
Il tempo di comparsa di recidive cutanee è risultato significativamente più lungo nel gruppo terapia vs placebo ( P = 0,009)
OUTCOME TERZIARIO:Valutazione tossicità Acyclovir
RISULTATI:
•Nessuna differenza statisticamente significativa per quanto riguarda la conta dei neutrofili tra i due gruppi, ma solo un “trend” verso la neutropenia dei trattati vs placebo.
• Nessun neonato ha sviluppato complicanze legate alla neutropenia.
IN CONCLUSIONE IN CONCLUSIONE
Per il trattamento dell’ infezione neonatale da HSV gli autori consigliano:
Terapia standard ev per 14 o 21 giorni se infezione cutanea o sistemica
Terapia soppressiva per os per un minimo di 6 mesi (per alcuni autori almeno 1 anno) per migliorare l’outcome neurologico e ridurre l’incidenza di recidive cutanee.
Bargiela D, Lyall H, Mewasingh LBargiela D, Lyall H, Mewasingh L
Oral aciclovir suppression after neonatal HerpesOral aciclovir suppression after neonatal HerpesThe New England Journal of Medicine 2012The New England Journal of Medicine 2012
(Letter to the Editor)(Letter to the Editor)
Limiti del precedente studio:
Possibile predisposizione genetica alle infezioni da HSV nei bambini con frequenti recidive cutanee.
Bargiela et Coll. consigliano una terapia soppressiva con Acyclovir più prolungata (almeno un anno) e maggior cautela nel discontinuare la terapia (aneddotica segnalazione di alcuni casi di recidive con importanti sequele neurologiche anche dopo 3 anni dalla soppressione virale).
Transmission of yellow fever vaccine virus through breast-feeding
Brazil, 2009.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010
-----------------------------------------------
Case report: Probable transmission of vaccine strain of yellow fever virus
to an infant via breast milk.
Kuhn S, Twele-Montecinos L, MacDonald J, Webster P, Law B.
CMAJ 2011
Il rischio nel neonato di effetti avversi legato all’uso di vaccini con virus vivi attenuati nella nutrice è:
possibile per la rosolia, anche se con effetti lievi teoricamente possibile per parotite, morbillo e varicella possibile e con effetti severi per la febbre gialla
Vaccine 30 (2012) 4921-4926
Problemi emergenti in tema di infezioni
• Antibiotici: effetti collaterali
• Infezioni nosocomiali: la prevenzione
• Virus: hanno un ruolo significativo?
• Diagnosi di laboratorio: nuove possibilità
SENSIBILITA’:percentuale di test positivi in pazienti con la malattia.SPECIFICITA’:percentuale di test negativi in pazienti senza la malattia.VALORE PREDITTIVO POSITIVO:percentuale di pazienti con malattia tra quelli con test positivo.VALORE PREDITTIVO NEGATIVO:percentuale di pazienti senza la malattia tra quelli con test negativo.
Chirico G et al. marzo 2013
Gli indici ad elevata sensibilità e valore predittivo negativo sono da preferire per la diagnosi di infezione neonatale
Caratteristiche dei test diagnostici
L’efficacia del trattamento è strettamente legataL’efficacia del trattamento è strettamente legata alla tempestività dell’intervento!alla tempestività dell’intervento!
Indagini di laboratorio per la Indagini di laboratorio per la diagnosi di infezione neonatalediagnosi di infezione neonatale
• Indagini microbiologiche (diagnosi definitiva e terapia antibiotica mirata)
Esami colturali
• Indagini ematologiche ed indici di flogosi (sospetto e monitoraggio terapia)Conta leucocitaria, rapporto I:T, conta piastrinicaProteine della fase acutaCitochine e recettori
• Diagnosi molecolare (identificazione precoce del patogeno)
Polymerase chain reaction (amplificazione DNA)
Test di Real-time PCR (pannelli)
Polimorfismi genetici (suscettibilità genetica)
Tecnologie-omiche: genomica, trascrittomica, proteomica, metabolomica
Chirico G et al. Marzo 2013
MetabolomicaMetabolomica
Studio del profilo biochimico in termini di metaboliti a basso peso molecolare presenti in cellule, tessuti, organi e fluidi biologici.
I metaboliti possono essere visti come il prodotto finale di aspetti costitutivi dell’organismo (espressione genica, attività proteica) e
fattori ambientali (effetto di: dieta, xenobiotici, farmaci).
Definiscono così il fenotipo biochimico di un sistema biologico nel suo insieme, compreso l'uomo.
Syggelou A et al. Metabolomics in the developing human being.
Pediatr Clin N Am. 2012
Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013
La METABOLOMICA potrebbe diventare la tecnica “gold standard” per la scoperta e la validazione clinica di nuovi biomarkers.
Biomarker: “Qualunque sostanza, struttura o processo che possa essere misurato nel corpo o i suoi prodotti e che influenzi o
predica l’esito o la comparsa di malattia”
Con la metabolomica si potrebbero identificare dei metaboliti che consentano di discriminare i neonati settici dai non settici
evitando risultati falsi-positivi o falsi-negativi
Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2013
Materiali biologici studiati in metabolomicaMateriali biologici studiati in metabolomicasangue (plasma, siero), urine e liquorsangue (plasma, siero), urine e liquor
L’approccio metabolomicoL’approccio metabolomico
tecniche sperimentali (NMR, MS) + analisi statistica (multivariata)tecniche sperimentali (NMR, MS) + analisi statistica (multivariata)
Applicazioni cliniche della metabolomica in infettivologia neonataleApplicazioni cliniche della metabolomica in infettivologia neonatale
Sepsi, NEC e effetto della terapia antibiotica(studi in modelli animali)
Usata come nuovo approccio per la diagnosi e la classificazione delle malattie, per la ricerca di nuovi biomarkers e per la predizione della
risposta alle terapie,
la METABOLOMICA è stata considerata l’apertura verso un’era di personalizzazione
della medicina
Atzori L et al. J Maternal Fetal and Neonatal Med. 2012
World Health Organization 2011World Health Organization 2011
“…Severe infections represent the main cause of neonatal mortality
accounting for > 1 million neonatal deaths worldwide every year….”
Vi ringrazio Vi ringrazio dell’attenzionedell’attenzione
Surveillance of multidrug-resistant gram-negative Surveillance of multidrug-resistant gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmissionbacilli in NICU: prominent role of cross transmission
Mammina, 2007
Neonati
Totali
n° 210
Colonizzati
Bacilli multi- resistenti
n° 116
Colonizzati
Batteri sensibili
n° 39
Non colonizzati
n 55
P
Tempo totale di esposizione ad antibiotici (SD)
8 giorni
2,3 giorni 5,5 giorni < 0,01
Surveillance of multidrug-resistent gram-negative Surveillance of multidrug-resistent gram-negative bacilli in NICU: prominent role of cross transmissionbacilli in NICU: prominent role of cross transmission
Mammina, 2007
Neonati
n° 21
Colonizzati
Bacilli multi- resistenti
Colonizzati
Batteri sensibili
Non colonizzati
P
Terapia con cefalosporine di III generazione
81%
4,7% 14,3% 0,04
Antibiotici in epoca neonataleAntibiotici in epoca neonatale
Nei paesi industrializzati l’1% dei neonati riceve una terapia antibiotica
Gli antibiotici sono i farmaci più utilizzati in
Terapia Intensiva Neonatale
Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death
for extremely low birth weight infants
Cotten MC et al Pediatrics 2009;123:58-66
Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death
for extremely low birth weight infants
Cotten MC et al Pediatrics 2009;123:58-66
Studio retrospettivo di coorte su 4039 ELBW (sopravvissuti > 5 gg) trattati con antibioticoterapia empirica nelle prime 72 ore di vita ed emocoltura negativa
(> 5 gg)(> 5 gg)
CONCLUSIONI
Per ogni giorno in più (durata) di terapia antibiotica empirica, con emocoltura negativa, vi è un aumento del 4% del rischio composito di sviluppare NEC o morte, del 7% per la sola NEC e del 16% per la sola morte
Una prolungata terapia empirica (>5gg), con emocoltura negativa, è significativamente associata ad un rischio composito di NEC o morte e di sola morte
Cotten MC, Pediatrics 2009