Rationelle Diagnostik in der Endokrinologie
L. Wildt
Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck
Hormonell – Aktuell 2009
Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
• Die Diagnose und das Verständnis der Pathophysiologie sind Voraussetzung für jede Therapie
• Die Stellung einer Diagnose stellt die eigentliche intellektuelle Herausforderung in der Medizin dar
• Es gibt viele Therapien, aber nur eine Diagnose
Was ist Diagnose ?
Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
• Einsatz klinischer, bildgebender und biochemischer Verfahren
• die in kürzestmöglicher Zeit • kosteneffizient • zur Diagnose führen • und in einer rationalen Therapieplanung
resultieren
Was ist rationelle Diagnostik ?
Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz
• Abklärung bei Kinderwunsch• Abklärung bei zyklusabhängigen
Erkrankungen• Abklärung in der Postmenopause vor HRT• Abklärung vor Kontrazeption
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?
Neuroendokrine Kontrolle der Ovarialfunktion
Ovar
Hypothalamus
Hypophyse
GnRH
FSHLH
ZNS
E2
InternNebenniereSchilddrüseStoffwechsel
Extern LichtStressUmwelt
InhibinActivin
Ovarialinsuffizienz
Störung der Follikelreifung und der Hormonsekretion mit Subfertilität und
Zyklusstörungen
Betroffen sind zumindest zeitweise 20 – 40 % der weiblichen Bevölkerung
im reproduktionsfähigen Alter
Ovarialinsuffizienz – ein pathophysiologisches Kontinuum-
normalerZyklus
Corpus luteumI nsuffizienz Anovulation Amenorrhoe
zunehmender Schweregrad alspathophysiologischen Kontinuums
Sterilität
PraemenstruellesSyndrom
DysfunktionelleBlutungen
Endometriums-hyperplasie Osteoporose
1. Prämenstruelle Schmierblutungen
2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag
3. Endometriumsbiopsie 4. Hormonanalytik (Progesteron an Tag 21-23 <
10 ng/ml)
Diagnostik der Lutealinsuffizienz
Diagnostik der Lutealinsuffizienz
1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak)
2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus
3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
MW P [ng/ml]
P[ng
/ml]
1x
OvarialinsuffizienzPathophysiologie
T
HyperandrogenämischeOvarialinsuffizienz
TestosteronDHEAS
PrimäreOvarialinsuffizienz
FSHLH
HypothalamischeOvarialinsuffizienz
basale Hormonenormal
HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz
Prolaktin
PRL
HyperprolaktinämischHypothalamisch
Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz
FSH LH
LH/FSH-Ratio
Prolaktin
TestosteronSHBG
DHEAS
erhöht Nicht erhöht
erhöhterhöht
Primär
SD Insulin, Glucose
Hyperandro-genämisch
0
15
30
45
60
75LH
mIU
/ml
Der menstruelle Zyklus der Frau
-14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14Tage vom LH- Peak
050
100150200250300350
E2
(pg/
ml)
0
5
10
15
20
Pro
gest
eron
(ng/
ml)
0
5
10
15
20LH FSH
E2P
Hormonbasisdiagnostik
• Blutabnahme am Vormittag Tag 3- 7 des Zyklus (kein Follikel > 10mm)
• Bestimmung von LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG (FAI), DHEAS, TSH fT3, fT4, SD-AK
• Bei gleichzeitiger Bestimmung von Insulin/Glucose: Nüchternabnahme
OvarialinsuffizienzPathophysiologie
PrimäreOvarialinsuffizienz
FSHLH
Keimzellen ab der 5. SSW im Dottersack
Mitotische Teilung und Vermehrung während der Wanderung zum Ovar
5. SSW : 700-13008. SSW : 600,00020. SSW: 6,000,000
Bildung der Oozyten mit dem 1. Lebensjahr abgeschlossen,danach Verlust durch Atresie Vorhanden Geburt: 1,000,000Pubertät 400 000
Atresia
Korrelation Menopausealter Mutter/Tochter (n=100)
20253035404550556065
0 20 40 60 80
Menopausealter Tochter
Men
opau
seal
ter M
utte
r
Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz
• Anlagestörungen • Gonadenagenesie
• Chromosomale Störungen • X0 Gonadendysgenesie • XY Gonadendysgenesie• XX Gonadendysgenesie• Mosaike, Fragile X-Prämutation
• Autoimmunerkrankungen • Polyglanduläres Autoimmun-• Syndrom Typ I• Polyglanduläres Autoimmun-• Syndrom Typ II (Schmidt-Syndrom)• Autoantikörper• Autoimmunoophoritis
• Stoffwechselstörungen • Galaktosämie
• Resistenz • Resistant Ovary Syndrome• LH/FSH Rezeptor-Mutationen • LH/FSH Mutationen
• Enzymdefekte• 17alpha-Hydroxylase-Mangel• 17-20 Lyase- Mangel
• Infekte • Mumps-Oophoritis• Virusinfekte
• Noxen • Chemotherapie• Radiatio• Polyzyklische aromatische• Kohlenwasserstoffe• •
Inhibin B (pg/ml)
AMH (ng/ml)
Normaler Zyklus Primäre Ovarialinsuffizienz
OvarialinsuffizienzPathophysiologie
PrimäreOvarialinsuffizienz
FSHLH
HypothalamischeOvarialinsuffizienz
basale Hormonenormal
Hypothalamische Ovarialinsuffizienz
Primär SekundärTumor
Kallmann-SyndromPerinatales Trauma Stress
AnorexiePubertas Tarda
Idiopathisch AllgemeinerkrankungLeistungssport
Hämochromatose
Schweregrad der Hypothalamischen Ovarialinsuffizienz
Gestagentest (10 mg MPA/d für 10 Tage)
Blutung Keine Blutung
Clomiphen-Test GnRH-Test (100 mg/d Tag 5-9) 100 µg iv
Blutung Keine Blutung Adult Puberal Fehlend
Grad 1 Grad 2 Grad 3a 3b 3c
GnRH- Test
Mattle et al JRE
Hypothalamische Ovarialinsuffizienz- Weiterführende Diagnostik -
• Schweregradbestimmung (Gestagen- und Clomiphen-Test)
• Bildgebung: MRT (Ausschluss Hypophysentumor)
• Knochendichte • GnRH- Test (nur bei Gestagen-negativer
Amenorrhoe)
OvarialinsuffizienzPathophysiologie
PrimäreOvarialinsuffizienz
FSHLH
HypothalamischeOvarialinsuffizienz
basale Hormonenormal
HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz
Prolaktin
PRL
What is prolactin?• Monomeric peptide
hormone1 – 23 kDa (199 residues)– Closely related to growth
hormone and placental lactogen
• Secreted from lactotrophs in the anterior pituitary2
• Main role to promote milk secretion2
1From Li CH. In Greep RO (ed): Handbook of Physiology IV, part 2. Baltimore, Williams & Wilkins, 1974.
2Freeman et al. Physiol Rev 2000; 80(4): 1523–1631.
0
100
200
300
400
500
600
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Fraction
Prol
actin
(mU
I/L)
23 kD
50 kD
170 kD
Monomeric prolactin demonstrated by column chromatography
Rule out macroprolactinaemia• Prolactin molecules
can aggregate on non-specific antibodies (Defined as Macroprolactin)
• Macroprolactin is an inactive form of prolactin
• Column chromatography or polyethylene glycol precipitation can identify macroprolactin
• 30 % of cases. Does not require treatment
Column chromatography of prolactin molecules in four women
Fraction
Fraction
Fraction
Fraction
Prol
actin
(μg/
L)
Prol
actin
(μg/
L)
Prol
actin
(μg/
L)
Prol
actin
(μg/
L)
Monomeric
Rodriguez Espinosa et al. Gestion del laboratorio clínico MAPFRE Ed. Madrid 2000.
Macro-prolactinaemia
Monomericand
macro
Macroand
monomeric
Prolactinomas• Prolaktinome1,2
– Häufigste Ursache der Hyperprolaktinämie (~50%)
– Primär benigne– 25–30% der funktionellen
Hypophysentumoren – <10 mm Mikroprolaktinom– ≥10 mm Makroprolaktinom– Prolaktin meist > 100 ng/ml
1Mah and Webster. Semin Reprod Med 2002; 20(4): 365–374. 2Asa and Ezzat. Nat Rev Cancer 2002; 2(11): 836–849. Figure: http://www.mja.com.au/public/issues/180_08_190404/hur10511_fm-3.gif
OC=optic chiasm; arrow pointsto prolactinoma
Prolactinoma in the pituitary
Prolactinom Pseudoprolactinom
Prolactin: > 100 ng/ml < 100 ng/ml
Dopaminag. Prolactin: Tumorgröße
HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz
Klinik : GalaktorrhoeZyklusstörungenChiasmasyndrom (bitemporale Hemianopsie)
Diagnostik : Prolaktin erhöht > 25 ng/ml (Ausschluß MakroprolaktinämieBegleithyperprolaktinämie bei PCO)Kernspintomographie der Hypophyse
Ätiologie : - Mikro- / Makroprolaktinome der Hypophyse- ZNS Raumforderungen (mit Begleithyperprolaktinämie
durch Beeinflussung der dopaminergen Hemmung)- Medikamente (Psychopharmaka, Antiemetika)- (latente) Hypothyreose
OvarialinsuffizienzPathophysiologie
T
HyperandrogenämischeOvarialinsuffizienz
TestosteronDHEAS
PrimäreOvarialinsuffizienz
FSHLH
HypothalamischeOvarialinsuffizienz
basale Hormonenormal
HyperprolaktinämischeOvarialinsuffizienz
Prolaktin
PRL
Hyperinsulinemia
Chronic Anovulation PCO
Ovary Adrenal
Adipose Tissue
Pituitary
Score 0 1 2 3
Lokalisation
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Score:
Hirsutism Score
(mod. Ferriman & Gallwey)
1 - 10 minimal11 - 20 moderate21 - 30 severe
Polycystic Ovaries in Hyperandrogenemia
Sonographic Criteria of PCO: - > 8 pearlstring Follicles < 10 mm- Hyperdensity of Stroma- Increased Volume, smooth surface Glatte Oberfläche Differential diagnosis: Multicystic Ovary with random distribution of follicles in hypothalamic amenorrhea
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<0.1 0.1-0.2
0.2-0.3
0.3-0.4
0.4-0.5
0.5-0.6
0.6-0.8
0.8-1 1-1,2 1.2-1.4
1.4-1.6
1.6-1.8
1,8-2,0
Testosterone ng/ml
Normal AndrogenizedN= 200 n= 150
%
Häufigkeitsverteilung des IndexN = 1600
0
20
40
60
80
100
Heterozygot: 18%
Erwartet: 2 %
Late Onset AGS: 1.1 %
Ergebnisse des ACTH-Tests:
Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006
ACTH- Test zum Screening auf Heterozygotes AGS
Calculation of Index:
1.Calculation of: Δ1 [17OHP15] – [17OHP0] Δ2 [17OHP30] – [17OHP0]Σ Δ1 + Δ2
2.Calculation of: Δ1 [F 15 ] – [F0 ] Δ2 [F 30] – [F0]Σ Δ1 + Δ2
3. Calculation of:
ΣΔ17OHP x 1.096
ΣΔ F
2mg Dx am Abend vorherMethode n.Lejeune-Lenain 1981
Mattle & Wildt, J.ReprodMedEndo 2006
Insulin-Resistenz
Chronisch erhöhte Insulinspiegel im Serum
Stimulation der Stroma- und Thekazellen im Ovar – Follikel-Survival
(über Insulin- und GF-Rezeptorcrosstalk)
Akanthosis Hyperandrogenämie nigricans
Pathogenese von Insulinresistenz und Hyperandrogenämie beim PCO
Barbieri & Ryan AmJOG 147: 90 (1983)
C-Peptid
IGF-1
oGTT (75g) in 800 Patients suffering from Hyperandrogenemia
52 %
Hadziomerovic et al. Fertil. Steril 2006
Erfassung der Insulinresistenz• ogTT (Insulin/Glucose)
• Basales Insulin > 14 µIU/ml • HOMA- Index
(Homöostasis Model Assessment)
nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl]
405
Normal < 2
HOMA-Index und AUC-Insulin
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
0.5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
HOMA-Index
AU
C- I
nsul
in
Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und
Dokumentation2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH,
Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index)
4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil
5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter
PCO- Syndrom
Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz
Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz
• Abklärung bei Kinderwunsch
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Behandlungsmonate
0
20
40
60
80
100
Schw
ange
rsch
afts
rate
(%) Keine Therapie
Stimulation mit Gonadotropinen
Reduktion der Schwangerschaftsratedurch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung
Bestimmen Sie den klinischen Schweregrad derOvarialinsuffizienz !
Basaltemperaturkurve Messung des LH-peaks im Urin
fertile Phase
unfruchtbar
Baby comp
- Diagnostischer Zyklus „zuhause“ (BTK, LH-Kits, Persona)- Diagnostischer Zyklus „in der Praxis“
(US-Kontrollen, Bestimmung von Estradiol,LH und Progesteron)
1. SchrittDer diagnostische Zyklus
1. Follikulometrie (ab dem 10. Zyklustag)
8 9 10 11 12 13 14
1517
1921
Zyklustage
Ovulation
Corpusluteum
Lineares Follikelwachstum
Der diagnostische Zyklus
Zykluskontrollbogen
Diagnostik der Lutealinsuffizienz
1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak)
2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus
3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
MW P [ng/ml]
P[ng
/ml]
1x
Klären Sie frühzeitig die Tubenfunktion ab !
Goldstandard :Diagnostische Laparoskopiemit Chromopertubation+ Hysteroskopie
Hysterosalpingographie (HSG)
Hysterosalingo- Kontrast-Sonographie (HyCoSy)
Eine Tubendiagnostik sollte bei Auffälligkeiten sofort, spätestens aber nach 3-4 Zyklen durchgeführt werden
Hysterosalpingographie (HSG)Hystero-Kontrastsonographie (HyCoSy)Hysterosalpingoscintigraphie (HSS)
Klären Sie immer die Schilddrüsenfunktion ab !
Einstellen des basalen TSH in den Normal-bereich (0.4 – 2 mIU/l)
Alle Schilddrüsendysfunktionen können zu Sterilität undAbortneigung führen !!!
Hypothyreose Hyperthyreose
HyperprolaktinämieZyklusstörungenPubertas tardaAborte
ZyklusstörungenAborte
TSH TSH
L- Thyroxin(einschleichend dosieren)
Thyreostatika(nach internistischer Abklärung)
Bereits subklinische Formen sollten behandelt werden !
Andrologische Diagnostik
Spermiogramm : Spermiendichte, Beweglichkeit, Morphologie
Globozoospermie
O ligo - „zu wenige“ A stheno - „zu langsam“T teratozoospermiesyndrom „zu viele tote“
Kryptozoospermie nur vereinzelte Spermien im Ejakulat
Azoospermie keine Spermien im Ejakulat
Akrosomenreaktion : Eine fehlende Akrosomenkappe führt zur Unfähigkeit in dieOozyte einzudringen.
Genetische Faktoren : Azoospermiefaktor (AZF)Mikrodeletionen auf dem Y-ChromosomZystische Fibrose (CF)häufig bei bilateraler Agenesie des Ductus deferens
Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz
• Abklärung bei Kinderwunsch• Abklärung bei zyklusabhängigen
Erkrankungen
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?
05
101520253035
LH F
SH (m
IU/m
l)
-14 -10 -6 -2 2 6 10 14Tage vom LH- Peak
05
101520253035
P (n
g/m
l)
-6 -4 -2 0 2 4 6Tage vom Beginn
der Blutung
050100150200250300350
E2 (p
g/m
l)
OvulationLH
E2
FSH
P
Prädilektionsphasen für Zyklusabhängige Erkrankungen
1 2 3 4
Zyklusabhängige Erkrankungenn=500 (mit Zykluskontrolle)
• Dysmenorrhoe• Prämenstruelles Syndrom• Katameniale Epilepsie• Zyklusabhängiges Fieber• Akute intermittierende
Porphyrie• Migräne• Kopfschmerz• Pneumothorax• Katameniales Asthma• Thrombopenie• Blutige Tränen
• Hyperventilationssyndrom• Angioneurotisches Ödem• Urticaria• Oedeme• Hyperlipidämie• Lupus erythematodes • Rheumatoide Arthritis
Bei jeder chronischen Erkrankung sollte nach zeitlichem Muster des Auftreten gefragt werden
Bei Frauen muss nach Zyklusabhängigkeit gefragt werden
Bei Verdacht auf Zyklusabhängigkeit Identifizierung von Leitsymptomen und Zykluskontrolle
Zyklusabhängige Erkrankungen
Voraussetzung für die Diagnose „zyklusabhängige Erkrankung“ ist :
Identifizierung von Leitsymptomen Graduierung der Symptome (0-6) Aufzeichnung der Symptome Dokumentation des Zyklus (endokrine
Parameter) Korrelation endokriner Parameter mit
Symptomen Verschwinden der Symptome nach
Ausschaltung des Zyklus
Diagnostik Zyklusabhängiger Erkrankungen
Vernünftiger Einsatz von klinischen und biochemischen Methoden
• Abklärung von Zyklusstörungen und Ovarialinsuffizienz
• Abklärung bei Kinderwunsch• Abklärung bei zyklusabhängigen
Erkrankungen• Abklärung in der Postmenopause vor HRT• Abklärung vor Kontrazeption
Wo brauchen wir rationelle Diagnostik ?
Hormonuntersuchung vor HRT
• Bestimmung von FSH (AMH) und E2 zur Ermittlung des Menopausestatus
• ist nicht erforderlich
Hormonuntersuchung vor Kontrazeption
• Hormonbasisdiagnostik und weiterführende Diagnostik vor Kontrazeption
• ist nur bei klinischem Verdacht (Hyperandrogenämie, Zyklusstörung) erforderlich
• Thrombophilie-Screening:• nur bei positiver Anamnese
Zusammenfassung
Was ist das Schwerste von allem?Was Dir das Leichteste dünket: mit den Augen zu sehen, was vor
den Augen Dir liegt
J. W. von Goethe