RECURSOS TERAPÉUTICOS EN GENÉTICA
Situación actual del tratamiento de la enfermedad genética Niveles de intervención Tratamiento molecular de la enfermedad
Pérez De los santos Vanny
Objetivo
Eliminación
El paciente
Alivio de los efectos
La familia*
Situación actual del tratamiento de la enfermedad genética.
ENFERMEDADES GENÉTICAMENTE COMPLEJAS
• Cuando se define una contribución de carácter ambiental, es posible una intervención efectiva
Ej: consumo de cigarrillos, factor ambiental que debería evitar pctes con degeneración macular asociada a edad o enfisema
• Aun cuando son susceptibles a Tx medico o quirúrgico no pueden tener un enfoque especialmente genético
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
• A pesar de que se están realizando avances importantes, el Tx general de las enfermedades monogénicas es en la actualidad deficiente.
• Tx actual de trast. mendelianos
• El Tx de estas enfermedades va a dar resultados mejores si se conocen los defectos bioquímicos básicos.
- En un estudio efectuado respecto al tx, la EV. incremento en solo el 15% de las enfermedades monogénicas estudiadas
- subgrupo de 65 errores congénitos con causa conocida la EV aumento en el 32% de los casos
• El conocimiento insuficiente que existe en la actualidad acerca del Tx de las enfermedades genéticas se debe a muchos factores
Casos iniciales de enf. – cursan con afectación más grave y resistencia al Tx
* Proteína ausente o mutante gravemente alterada y sin función residual
Fenotipos graves menos susceptibles de
respuesta al Tx
Algunas mutaciones se efectúan en fases tempranas del desarrollo o causa alteraciones patológicas antes de establecer Dx- Pueden anticiparse en caso de fam con antecedentes
Afectación fetal previa al Dx
- Locus mutante desconocido en casi 50%- Incluso en casos en los que se ha descubierto gen, el mecanismo fisiopatológico es inadecuado.
Ej. Fenilcetonuria
Genes no identificados o desconocidos
Niveles de prevención
• La enfermedad genética puede ser tratada a muchos niveles, en varias etapas posteriores al gen mutante.
- Gen mutante
- Interferencia del RNA mutante
- Proteína mutante
- Disfunción metabólica
- Fenotipo clínico
- La familia
• *Es importante destacar la importancia de la educación de los pacientes
Tx dirigido a un fenotipo clinicoIncluye todas las intervenciones medicas o
quirúrgicas que no son especificas al abordaje terapéutico del problema genético.A menudo es el único Tx existente o en algunos casos, el único necesario.
Tx de las alteraciones metabolicas
Restricciones en la dieta
• Metodos más antiguos y eficaces
• Enfermedades que afectan varias docenas de loci
- Exige dieta restrictiva a lo largo de su vida
- Muchas de las Enf. Que se tratan de esta manera cursan con alteraciones en el catabolismo de aminoácidos*
Ej. FenilcetonuriaEstrategias principales utilizadas
Restricción alimentaria Sustitución Desviación Inhibición Depleción
Sustitución
• Provisión de metabolitos, cofactores y hormonas esenciales cuya deficiencia se debe a una enfermedad genética
• Ej: Hipotiroidismo congénito defectos en formación de la g.tirpides o de su producto principal, tiroxina.
Desviación
• Potencialización del uso de vías metabólicas alternativas para reducir la concentración de un metabolito peligroso.
• Ej: trastornos del ciclo de la urea *
Inhibición
• Consiste en inhibir farmacológicamente las enzimas
• Ej: hipercolesterolemia familiar- Desviación del colesterol hacia otros compuestos- Eliminación por métodos físicos- 3-hidroxi -3’-metilglutaril coenzima A reductasa (enzima limitante de reacción
en la síntesis del colesterol)- Reduce hasta 40-60% las concentraciones plasm. De LDL-colesterol
- Colestiramina (efecto sinérgico)
Deplesion
• Eliminacion directa del compuesto existente en el org.
• Enfermedades genéticas de acumulación de compuestos peligrosos
• Ej: hemocromatosis flebotomía
Tratamiento molecular de la
enfermedad
• En muchos casos, si el organismo elabora una proteína mutante, es posible incrementar su función
- Mejorando su capacidad de plegamiento (adopción de estructuras secundarias y terciarias normales)
• En otros casos, es posible incrementar la estabilidad de una proteína mutante que muestra función residual
• No sirve en mutaciones que impiden de manera completa la síntesis de una proteína funcional
Tx a nivel de la proteína
POTENCIACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA MUTANTE
• Small molecule sintetizadas por especialistas en química organica o aislados de la naturaleza.
- Vitaminas- Hormonas peptídicas- Medicamentos
Errores congénitos del metabolismo con respuesta a vitaminas
• Entre las enfermedades del metabolismo con Tx más efectivo
• Carecen de efectos adversos*
• Ej: homocistinuria con respuesta a Piridoxina(vit. B6)
Deficiencia de
cistationina
Piridoxina
• Compensa disminución de afinidad de la
enzima mutante por su cofactor
• Estabiliza la enzima mutante
Piridoxal fosfato
* RE
• * Si el defecto se puede corregir a menudo la proteína mutante puede recuperar su actividad normal.
• Ej: mutación ∆F508 de la proteína de la fibrosis quística
Tx con moléculas pequeñas para conseguir el plegamiento normal de los
polipeptidos mutantes
Proteína chaperona
dependiente de Ca++
reconocidoPolipaptido
mutante
curcumina
POTENCIACIÓN DE LA PROTEÍNA• Forma parte del repertorio terapéutico sistemático de tan solo unas pocas
enfermedades.
• Deficiencia de 1-antitripsina
• Norteamérica 40,000 pctes
• Causa importante de fallecimiento prematuro en pob. adulta.
Potenciación de una proteína extracelular
Rectificación del desequilibrio
entre elastasa y la 1-AT
Aporte de 1-AT al epitelio
pulmonar y liq. Intesticial alveolar
Infusión intravenosa*
• Deficiencia de ADA
• Los Pctes no tratados fallecen a los 2 primeros años de vida
Potenciación extracelular de una enzima intracelular
• La infusión de ADA bobina modificada mediante su enlace covalente a un polímero inerte, polietilegol glicol (PEG), ha dado mejores resultados que el uso de la enzima ADA no modificada.
- Induce respuesta de anticuerpos neutralizantes
- Las enzimas modificadas permanecen en el liquido extracelular (degradan purinas toicas)
- Semivida de 3-6 días*
• Enfermedad de Gaucher
• Enfermedad de Fabry (Trastorno ligado al Cr.X)
Potenciación dirigida de una enzima intracelular
Presenta dos limitaciones
Cantidades de enzimas
insuficientes atraviesan la B.HE
Tratamiento muy caro
ENFERMEDAD DE GAUCHER
• Deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa
Degradación en el lisosoma
Glucocerebrosido
Acumulación en lisosomas de macrófagos
Aparición de hepatomegalia y esplenomegalia
MO sustituida lentamente por
macrófagos cargados de lípidos
Reducen producción de eritrocitos y plaquetas
Anemia y trombocitopenia
El ERT con glucocerebrocidasa
Macrófago y el lisosomas
Modelo de direccionamiento de proteínas
- En la mayor parte le los pctes solo es necesaria la aplicación de la enzima en el sistema retículoendotelial periférico
- Único tx alternativo trasplante de MO
- Posibilidades de obtención de grandes cantidades de la enzima humana a partir de placenta humana o de cel. En cultivo portadoras del gen.
- Biología del macrófago se conoce lo suficiente*
• En la actualidad hay en todo el mundo más de 2500 pctes con enfermedad de Gaucher que están siendo tratados con glucocerebrocidasa mediante ERT con efectos terapéuticos espectaculares.
REFERENCIAS
• Genética Médica. Thompson & Thompson 7ª. Edicion