Obsah prednášky
• Legislatíva - Quality Risk Management
• Stabilitné štúdie liekov
• Kritické parametre počas skladovania, distribúcie liekov
• Liekové formy z hľadiska rizika pri skladovaní a distribúcii a
dôsledky nesprávneho skladovania a distribúcie
• Lieky bielkovinového charakteru
• Správna distribučná prax
• Metodológia riadenia rizík
• Analýza poruchových stavov a ich následkov (Failure Mode
Effect Analysis, FMEA)
Úvod
• História vývoja a používania analýzy rizík
(vojenský, letecký, kozmický,
automobilový priemysel, bezpečnosť práce,
verejné zdravie, farmakovigilancia, atď....)
Legislatíva
• pokyn ICH Q9 – Quality Risk Management
- v celom rozsahu prenesený do Pokynov
ES pre správnu výrobnú prax (SVP) pre
lieky a veterinárne prípravky, Doplnok 20.
• DOKUMENT EURÓPSKEJ KOMISIE
• Brusel, február 2008
• Norma ISO 14971 – Zdravotnícke
pomôcky, aplikácia manažérstva rizika
pri zdravotníckych pomôckach
(inovovaná v r. 2007)
Doplnok č. 20 k pokynom GMP
Výroba, skladovanie, distribúcia, výdaj,
použitie lieku, nutne znamená určitý stupeň
rizika. Riziko kvality je iba jednou zložkou
celkového rizika. Je dôležité pochopiť, že
kvalita produktu má byť zachovaná počas
celého životného cyklu lieku tak, že
vlastnosti ktoré sú dôležité pre kvalitu lieku,
zostanú zhodné s tými, ktoré sú použité v
klinických štúdiách.
Kľúčová otázka
• Nespôsobí transport a distribúcia lieku
zhoršenie jeho kvalitatívnych vlastností,
nezníži účinok a bezpečnosť?
Definície
• Riziko - kombinácia pravdepodobnosti výskytu
chyby alebo poškodenia a závažnosti tejto
chyby alebo poškodenia
• Pri riadení rizika kvality (posudzovaní rizika)
je za primárnu otázku považovaná dôležitosť
ochrany pacienta
Kritické faktory počas prepravy a
skladovania
Skladovacie podmienky a doba
použiteľnosti/expiry date
Navrhuje výrobca na základe stabilitných
štúdií.
Schvaľuje registračná autorita.
Stabilitné štúdie výrobcov
liekov
Dlhodobé stabilitné testy
25°C ± 2°C / RH 60% ± 5 %, min. 12 mesiacov
30°C ± 2°C / RH 65% ± 5%
Strednodobé stabilitné testy
30°C ± 2°C / RH 65% ± 5% 6 mesiacov
Zrýchlené stabilitné testy
40°C ± 2°C/ RH 75% ± 5% 6 mesiacov
Záťažové testy – krátkodobo v extrémnych podmienkach
Stabilitné štúdie pri nízkych
teplotách
Lieky obsahujúce látky citlivé na teplo –
stabilitné štúdie za nízkych teplôt
(chladnička)
Dlhodobé stabilitné testy
5°C ± 3°C, minimálne 12 mesiacov
Zrýchlené stabilitné testy
25°C ± 2°C/ RH 60% ± 5%, 6 mesiacov
Typické skladovacie podmienky
liekov
• Pri teplote do 25°C
• Pri teplote do 30°C
• Žiadne zvláštne podmienky uchovávania
• Chrániť pred mrazom
• Pri teplote 2-8°C (v chladničke) chrániť pred
svetlom
Skladovacie podmienky počas
transportu, skladovania a
distribúcie Kritické parametre počas transportu a skladovania:
- Teplota (vysoká, nízka, jej striedanie, mráz)
- Vlhkosť
- Priame slnečné svetlo
- Vibrácie, otrasy
- Kyslík
- Ostatné (kvalita sekundárneho balenia, čas, výkyvy
počasia, klimatická sezóna, spôsob prepravy)
Poznámka: Výrobcovia liekov sa snažia o výber primárneho
obalového materiálu takej kvality, aby liek bol dokonale
chránený pred vplyvom vlhkosti a svetla
Liekové formy z hľadiska
skladovania
• Iba správne skladovaný liek zabezpečí adekvátnu absorbciu, rýchlosť rozpúšťania, biologickú dostupnosť.
• Liek, u ktorého vinou nesprávneho skladovania dôjde k rozpadu liekovej formy, rozkladu účinných alebo pomocných látok, je pre pacienta potenciálne riziko poškodenia zdravia
Liekové formy z hľadiska rizika
pri skladovaní a distribúcii
• Pevné liekové formy a želatínové tobolky: tablety, obalené tablety, mäkké a tvrdé želatínové tobolky
• Práškové liekové formy: prášky, ATB sirupy, prášky na prípravu inj.
• Parenterálne prípravky: injekčné a infúzne roztoky, suspenzie, emulzie,
• Tekuté a polotuhé prípravky určené k vnútornému užitiu: kvapky, roztoky, suspenzie, emulzie, gély, pasty, sirupy
• Tekuté a polotuhé prípravky určené k aplikácii na kožu: krémy (voda >10%), gély, masti, pasty, peny, roztoky, suspenzie, emulzie,
• Očné prípravky (kolýriá): krémy, gély, masti, kvapky, suspenzie, očné vody,
• Ušné prípravky: kvapky, suspenzie, emulzie, roztoky,
• Nosné prípravky: krémy, gély, masti, kvapky, suspenzie, emulzie, roztoky vo forme spreju
• Inhalačné prípravky: roztoky, suspenzie, emulzie,
• Čapíky: rektálne, vaginálne
Dôsledky nesprávneho skladovania/
transportu liekov Lieky práškového charakteru:
Zrnitosť, tvorba zhlukov, zlepenie, – príčina: vlhkosť,vysoká teplota,
Zmena farby – príčina: svetlo, vyššia teplota, vlhkosť,
Tablety:
Zmena farby, škvrny, farebné body - príčina: svetlo, vyššia teplota, vlhkosť,
Obalené tablety:
Odretie, zlepenie – nevhodný transport, vlhkosť
Zmena farby, škvrny - príčina: svetlo, vyššia teplota, vlhkosť,
Želatínové tobolky:
Zmena farby - príčina: svetlo,
Stvrdnutie, lomivosť – príčina: nízka vlhkosť vzduchu
Zmäknutie - príčina: vysoká vlhkosť vzduchu
Zmena tvaru - príčina: mechanické pôsobenie počas transportu
Dôsledky nesprávneho skladovania/
transportu liekov
Kolýriá (očné prípravky):
Opalescencia, zákal, zmena farby – príčina: svetlo,vysoká teplota,
Injekčné a infúzne prípravky:
Opalescencia, zákal, zmena farby – príčina: svetlo,vysoká teplota,
Roztoky, emulzie, suspenzie, krémy:
Opalescencia, zákal, zmena farby – príčina: svetlo,vysoká teplota,
Rozvrstvenie emulzií, zmena farby - príčina: svetlo,vysoká teplota (nad 35°C),
mráz,
Čapíky:
Deformácia - príčina: vysoká teplota,
Lieky bielkovinovej povahy
• Inzulíny - (roztoky), globulíny, antitrombíny - faktory III, VII (lyofylizáty) - skladovanie 2 – 8°C, chrániť pred mrazom
• Ľudské albumíny vo forme roztoku - do 25°C, chrániť pred svetlom
• Vakcíny - (lyofylizáty, inj. suspenzie) 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom
• Monoklonálne protilátky: 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom
• EPO: 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom
• Interferóny: 2-8°C, chrániť pred svetlom a mrazom
Správna distribučná prax
• Výrobca
• Distribútor
• Lekáreň
• Nemocnica – lekár - pacient
V rámci zabezpečenia Správnej distribučnej praxe by sme
mali mať istotu, že v distribučnom reťazci od výrobcu až
po lekára nedošlo k poškodeniu lieku vinou nesprávneho
skladovania/distribúcie a že pacient dostane kvalitný a
účinný liek.
Riziká vysokých a nízkych teplôt počas
distribúcie v závislosti od ročných období
Meranie:
Monitoring teplôt (dataloggery)
Transport:
• Validácia transportných chladiacich
zariadení (tepelná zotrvačnosť)
• Preprava v aktívnych klimatizovaných
prepravných vozidlách
Dataloggery
Loggery sú určené na záznam teploty,
relatívnej vlhkosti. Záznam je
umiestnený do energeticky nezávislej
elektronickej pamäti. Údaje je možné
kedykoľvej prehrať do osobného
počítača cez sériové rozhranie RS232,
USB, Ethernet alebo GSM modem
pomocou príslušného adaptéru.
Prístroje musia byť kalibrované!!!
Validácia transportných chladničiek
Transport na krátke vzdialenosti.
• Ak pri distribúcii používame na prepravu transportné
chaldničky s náplňou „tehličiek s roztokom so slanou
vodou“ tento spôsob prepravy musí byť zvalidovaný.
• Musí existovať maximálny časový interval ako kritérium
prijateľnosti, ktoré zaručí, že počas tohto intervalu teplota
v chladiacom priestore neprekročí stanovené limity.
Preprava v aktívnych klimatizovaných
prepravných vozidlách
Pri preprave v klimatizovaných vozidlách je potrebné mať
na zreteli:
- Technický stav vozidla a klimatizačnej jednotky
- Či je priestor, do ktorého nakladáme dostatočne
vytemperovaný na predpísanú teplotu
- Mali by sme mať pripravené havarijné plány v prípade
poruchy takýchto vozidiel/klimatizačných jednotiek
Čo ak dôjde k prekročeniu teplôt
počas distribúcie?
• V prípade, ak dôjde ku krátkodobým prekročeniam
povolených teplôt, tieto sa musia zaznamenať ako
kumulovaná tepelná záťaž a musia sa vyhodnotiť
kvalifikovanou osobou, či nedošlo k poškodeniu lieku.
Metodológia riadenia rizík
STRUČNÝ PREHĽAD NORIEM:
• ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use
in Standards
• ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their Inclusion in
Standards
• Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN
1928593739
• IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)
• IEC 60812 Analysis Techniques for System Reliability—Procedures for Failure
Mode and Effects Analysis (FMEA)
• Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
• Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
• The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R.
Beauregard 1996 ISBN 0527763209
Metodológia riadenia rizík
• STRUČNÝ PREHĽAD NORIEM:
• WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of
Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to
pharmaceuticals
• IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)
• ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices
• ISO 7870:1993 - Control Charts
• ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts
• ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts
• ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts
• What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa
ISBN 0139524339
Metodológia riadenia rizík
• Primerané použitie riadenia rizika kvality môže pomôcť,
ale nezbavuje spoločnosť povinnosti splniť regulačné
požiadavky
• Systematický proces s tímovým prístupom
• Niesť zodpovednosť za koordináciu riadenia rizika kvality
medzi rôznymi funkciami a oddeleniami organizácie
• Zabezpečiť, aby sa proces riadenia rizika kvality definoval,
rozvinul a preskúmal a aby boli dostupné zodpovedajúce
zdroje
• Stupeň úsilia, spôsobu a dokumentácie riadenia rizika
kvality má byť úmerný stupňu rizika.
Metodológia riadenia rizík
• FMECA – analýza poruchových stavov, ich následkov a
kritickosti
• FTA – analýza stromu poruchových stavov
• HACCP – analýza nebezpečenstva a kritické kontrolné
body
• HAZOP – analýza nebezpečenstva a prevádzkyschopnosti
• PHA – predbežná analýza nebezpečenstva
Proces riadenia rizík
A. Posúdenie rizík (identifikácia/určenie)
B. Kontrola rizík
C. Komunikácia rizík
D. Preskúmanie rizík
Zahájenie procesu riadenia rizík
• Menovať tím, určiť zodpovednosti,
• Definovať problém
• Dať tímu adekvátne zdroje (podklady,
právomoci, zodpovednosti)
• Zhromaždiť potrebné údaje o potenciálnom
nebezpečenstve/poškodeniu zdravia/
dopadov na zdravie pacienta
• Špecifikovať harmonogram činností tímu
A. Posúdenie rizík (identifikácia) Tri základné otázky:
• 1. Čo sa môže pokaziť/znehodnotiť/rozložiť...?
• 2. Aká je pravdepodobnosť, že sa to stane?
• 3. Aké sú dôsledky (závažnosť)?
Identifikácia rizika je systematické využívanie informácií na
identifikáciu nebezpečenstiev, ktoré sa vzťahujú na otázku alebo
opis problému.
Výstupom je buď kvantitatívne určenie rizika, alebo kvalitatívny
opis rozsahu rizika. Ak je riziko vyjadrené kvantitatívne, požíva sa
numerická pravdepodobnosť. Alternatívne môže byť riziko
vyjadrené použitím kvalitatívnych opisných výrazov, ako „vysoký“,
„stredný“, „nízky“, ktoré majú byť vyjadrené čo najpodrobnejšie. a
vzťahujú na otázku alebo opis problému.
B. Kontrola rizík
• Cieľom kontroly rizika je znížiť riziko na prijateľný stupeň. Veľkosť
úsilia vynaloženého na kontrolu rizika má byť úmerné závažnosti
rizika. Tvorcovia rozhodnutia môžu na poznanie optimálneho stupňa
kontroly rizika použiť rôzne procesy, vrátane analýzy užitočnosti a
nákladov.
Kontrola rizika sa môže zamerať na nasledujúce otázky:
• Je stupeň rizika vyšší, ako je prijateľné?
• Čo môžeme urobiť pre zníženie alebo elimináciu rizík?
• Kde je primeraná rovnováha medzi výhodami, rizikami a zdrojmi?
• Sú pod kontrolou nové riziká, ktoré vznikli ako dôsledok
identifikovaných rizík?
Záver: Prijatie rizika - čiže rozhodnutie akceptovať riziko
C. Komunikácia rizík
• Komunikácia rizika je poskytovanie informácií o riziku a
manažmente rizika medzi tvorcami rozhodnutia a
ostatnými zúčastnenými. Tí môžu komunikovať na
každom stupni procesu manažmentu rizika.
• Komunikovaná informácia sa môže vzťahovať na
existenciu, povahu, formu, pravdepodobnosť, závažnosť,
prijateľnosť, kontrolu, ošetrenie, detegovateľnosť alebo
iné aspekty rizík kvality. Komunikácia sa nemusí
uskutočniť pri každom prijatí rizika.
D. Preskúmanie rizík
Preskúmanie má byť logickým pokračovaním procesu prijatia rizika.
Výstup/výsledky procesu manžmentu rizika sa majú preskúmať, aby
sa vzali do úvahy nové poznatky a skúsenosti. Keď sa raz začal proces
riadenia rizika kvality, tento proces má pokračovať, aby bol využitý
pri udalostiach, ktoré môžu ovplyvniť pôvodné rozhodnutie riadenia
rizika kvality, či už sú tieto udalosti plánované (napr. výsledky
preskúmania produktu, inšpekcií, auditov, zmenovej kontroly) alebo
neplánované (napr. základná príčina z chybných zistení, odchýlok,
stiahnutie lieku, ...). Frekvencia každého preskúmania má byť
založená na stupni rizika. Preskúmanie rizika môže zahŕňať opätovné
zváženie rozhodnutí o prijatí rizika.
FMEA
Analýza poruchových stavov a ich následkov
(Failure Mode Effect Analysis, FMEA)
poskytuje vyhodnotenie možných
(potenciálnych) poruchových stavov u procesov
a ich pravdepodobný účinok na výsledok alebo
produkt.
Analýza poruchových stavov a ich
následkov (Failure Mode Effect
Analysis, FMEA)
• používa sa na určenie priority rizík a na monitorovanie účinnosti kontroly rizík
• je možné ju aplikovať na akýkoľvek proces (výroba, distribúcia, skladovanie, validačné činnosti...)
• metóda identifikuje prvky a kroky v rámci systému, ktoré robia systém zraniteľným
Analýza poruchových stavov a ich
následkov (Failure Mode Effect
Analysis, FMEA)
• pre každý prvok alebo funkciu sa uvedie každá predpokladaná chyba, ku ktorej môže dôjsť alebo by mohlo dôjsť
• pri určovaní jednotlivých chýb je nutné skúmať jednotlivé javy nezávisle od ostatných
• berú do úvahy VŠETKY možné chyby bez ohľadu na to, ako - závažný je ich následok
- sú pravdepodobné
- sa dajú odhaliť
FMEA
• Pomocou výpočtu možných chýb sa
potom stanovuje miera rizika každej
chyby a tým aj miera rizika celého
systému.
• Tento bod metódy FMEA je veľmi
kritický, lebo môže viesť iba
k povrchnosti a tým ku znehodnoteniu
celej metódy.
FMEA
• na kvantifikáciu rizika každej chyby sa stanovujú tri faktory:
• význam chyby (V)
• pravdepodobnosť chyby (P)
• kontrola chyby (K)
Pre každý faktor je rovnaký rozsah stupnice, ktorý sa nemení počas celej analýzy FMEA.
FMEA
• Ďalším nevyhnutným predpokladom správnej
kvantifikácie jednotlivých faktorov je
izolované posúdenie každého faktoru chyby,
t.j.:
hodnotenie významu chyby (V) neberie do
úvahy ani pravdepodobnosť výskytu chyby
(P), ani pravdepodobnosť jej odhalenia -
kontrolu chyby (K)
FMEA – význam chyby
(V) – význam chyby
- zanedbateľný – 1 (bez vplyvu, neurčitý vplyv)
- malý – 2 (zanedbateľný alebo malý vplyv)
- stredný – 3 (ovplyvňovanie alebo narušovanie funkčnosti)
- varovný - 4 (ohrozenie funkčnosti, prejav nefunkčnosti)
- vysoký – 5 (nefunkčnosť/nebezpečenstvo)
FMEA – Pravdepodobnosť výskytu
(P) – pravdepodobnosť výskytu chyby
zanedbateľná – 1 (nepravdepodobný výskyt)
- malá – 2
- stredná – 3
- varovná – 4
- vysoká (alarmujúca) – 5 (veľmi pravdepodobný
výskyt)
FMEA pravdepodobnosť výskytu chyby
Pravdepodobnosť
výskytu chyby Početnosť chyby Bodové ohodnotenie
zanedbateľná 0,01 % 1
malá (0,01 – 0,30) % 2
stredná (0,3 – 5,0) % 3
varovná (5,0 – 15,0) % 4
vysoká (alarmujúca) 15 % 5
FMEA - Kontrola chyby
• (K) – kontrola chyby (pravdepodobnosť odhalenia chyby) – predpokladá sa, že k chybe došlo a hodnotí sa účinnosť všetkých kontrolných opatrení k odhaleniu chyby
- veľká – 1
- uspokojivá – 2
- stredná – 3
- malá – 4
- zanedbateľná – 5
FMEA Pravdepodobnosť odhalenia chyby
Kontrola Pravdepodobnosť
odhalenia chyby Bodové ohodnotenie
veľká 99,7 % 1
uspokojivá 99,0 % 2
stredná 95,0 % 3
malá 90,0 % 4
zanedbateľná 90,0 % 5
FMEA výpočet miery rizika
• MR – miera rizika – celkové riziko, ktoré vzniká z možnej chyby alebo jej následku (priorita chyby)
• Vypočíta sa ako MR = V . P . K
• Čím je MR ↑, tým naliehavejšia je potreba znížiť príslušné riziko.
FMEA Miera rizika
• Podľa hodnoty MR sa chyby rozdeľujú
takto:
MR miera rizika chyby
28 – 125 vysoká (5 x 5 x 5)
9 – 27 stredná (3 x 3 x 3)
1 – 8 žiadna (2 x 2 x 2)
FMEA Nápravné opatrenia
• pokiaľ sa metóda FMEA vykoná bez zodpovedajúcich nápravných opatrení, tak je absolútne bezcenná
• poradie a nutnosť zlepšenia (odstránenia alebo zmiernenia následkov chýb) je daná hodnotou MR
• čím je MR ↑, tým naliehavejšie sú nápravné opatrenia
• Musí sa však dať prednosť opatreniam, ktoré znižujú pravdepodobnosť výskytu chýb pred opatreniami, ktoré zvyšujú pravdepodobnosť odhalenia chyby.
• Po zavedení nápravných opatrení je možné urobiť opäť analýzu FMEA (analýzu zlepšeného stavu).
• Musí sa však rozlíšiť „terajší“ stav a „zlepšený“ stav.