Rilevanza clinica della cardiopatia ischemicaRilevanza clinica della cardiopatia ischemica
• In Italia,– Malattie Cardiovascolari come più importante causa di
morte: 44.7% morti totali– Infarto miocardico acuto causa del 7.4% morti totali e
del 26% delle morti nella fascia d'età dai 25 ai 64 anni– 160.000 nuovi eventi coronarici acuti/anno
• Negli USA– circa 1.5 milioni di pazienti all’anno con infarto acuto
• Nonostante la mortalità sia calata del 30% negli ultimi 10 anni, è ancora causa di morte in circa 1/3 dei pazienti
– Circa il 50% delle morti, nella prima ora, per tachiaritmia, generalmente, fibrillazione ventricolare
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Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni ClinicheCardiopatia Ischemica: Manifestazioni Cliniche
• Angina Pectoris– Ischemia miocardica transitoria e reversibile
• Infarto Miocardico– Ischemia miocardica persistente fino alla necrosi
(morte) di tessuto miocardico
• Morte Improvvisa– Aritmie ipercinetiche ventricolari fatali (F.V.)
• Ischemia Miocardica Silente– Ischemia in assenza di sintomi
• Cardiomiopatia ischemica
Classificazione dell'angina pectorisClassificazione dell'angina pectoris
• Angina Stabile– Da sforzo, indotta con carichi lavorativi costanti,
senza modificazioni significative della sintomatologia negli ultimi mesi
Angina Instabile– Di recente insorgenza (< 1 mese)– Ingravescente: Riduzione soglia ischemica,
aggravamento (intensità/ durata) episodi anginosi– A riposo
Angina instabileAngina instabile• Definizione:
– Storia di angina pectoris• A riposo• Di recente insorgenza• Peggioramento di una preesistente angina• Recidiva a breve distanza di un infarto acuto
– Esclusione (ECG, enzimi) di un infarto acuto
• Significato prognostico– Rischio intermedio tra quello dell’angina stabile e
l’infarto miocardico acuto– Incidenza di infarto acuto del 2% - 15%
• Sindromi ischemiche acute– Angina instabile infarto non Q infarto Q
Patogenesi dellPatogenesi dell’’Angina InstabileAngina Instabile
• Rispetto all’angina stabile, gli episodi ischemici sono piùfrequentemente causati da apporto O2
• Meccanismi– Recente progressione della severità ed estensione
della coronaropatia generalmente per rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica
– Aggregazione piastrinica– Trombosi
• Trombo bianco (piastrinico) nell’angina instabile• Trombo rosso (fibrina e g. rossi) nell’IMA
– Costrizione vasi coronarici
Angina StabileAngina Stabile
''ConnettivizzazioneConnettivizzazione' ' stenosistenosi
Morte ImprovvisaMorte ImprovvisaCardiomiopatiaCardiomiopatia
IschemicaIschemicaInfarto Infarto MiocardicoMiocardico
Angina InstabileAngina Instabile
Ulcerazione, rottura placcaUlcerazione, rottura placcaTrombosi parietaleTrombosi parietale
TrombosiTrombosiOcclusivaOcclusiva
Progressione sintomiProgressione sintomi
Emboli/ AggregatiEmboli/ AggregatiPiastriniciPiastrinici
Terapia della Cardiopatia IschemicaTerapia della Cardiopatia Ischemica
• Prevenzione degli eventi ischemici acuti– Controllo dei fattori di rischio coronarico
• Abolizione del fumo• Terapia ipocolesterolemizzante (statine)• Terapia antipertensiva• Terapia antidiabetica
– Antiaggreganti piastrinici– ACE inibitori– Beta-bloccanti
• Trattamento e profilassi degli episodi ischemici– Nitrati– Beta-bloccanti– Carlcioantagonisti
ScandinavianScandinavian SimvastatinSimvastatin SurvivalSurvival (4S) (4S) StudyStudy
• Pazienti– 4444 con IM o angina– Colesterolemia: 212 - 309
mg%– Trigliceridemia < 200 mg%
• Randomizzazione– Placebo o simvastatina,20
mg/d
• Follow up– 5.4 anni
• Risultati con simvastatina– colesterolemia totale e
LDL– mortalità totale e CV,– reinfarto e necessità di
rivascolarizzazione
-25-35
8
-40
-20
0
20
Tot Chol LDL-C HDL-C
% c
hang
e
-30 -39 -34-60-40-20
0
Totalmortality
Reinfarct. Need ofrevasc.
% c
hang
e
(Lancet 1994;344:1383)
Effect of Effect of PravastatinPravastatin on Coronary Events after Myocardial on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol (CARE Study)Infarction in Patients with Average Cholesterol (CARE Study)
0
5
10
15
0 1 2 3 4 5
Inci
denc
e(%
)
Years
Placebo
Pravastatin
0
5
10
15
20
25
0 1 2 3 4 5
Placebo
Pravastatin
(Sacks et al., NEJM 1996;335:1001)
• 4159 pazienti infartuati• Colesterolema < 240 mg% (media, 209+17 mg%)
Years
Raccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995:– Pazienti infartuati con LDL-C > 130 mg% dopo un mese di dieta
Inizio terapia ipocolesterolemizzante fino a LDL-C < 100 mg%
Death or reinfarction CABG or PTCA
RR= -24%p=0.003
RR= -27%p< 0.001
PreventionPrevention of of CardiovascularCardiovascular EventsEvents and and DeathDeath withwithPravastatininPravastatinin PatientsPatients withwith CAD and a CAD and a BroadBroad RangeRange of of InitialInitial CholesterolCholesterol LevelsLevels
• 9014 pazienti con CAD– storia di IMA o angina instabile– Colesterolemia, 155-271 mg%
• Randomizzazione– pravastatina (40 mg/d) /
placebo• Risultati con pravastatina vs placebo
– 22% mortalità totale, p<.001– 29% infarto acuto, p<.001– 24% morte cardiaca o reIMA– 19% ictus, p=0.048– 20% BPAC o PTCA, p<.001– Effetti simili in tutti i
sottogruppi, inclusi pz con colesterolemia < 213 mg% e LDL-C < 135 mg%
0
5
10
0 1 2 3 4 5 6 7Years after randomization
Cum
ulat
ive
risk
(%)
Pravastatin
Risk reduction, 24%p<0.001
Placebo
(LIPID Study Group, NEJM 1998;339:1349)
Mortality from coronary artery disease
“La terapia ipolipemizzante è virtualmente indicata in tutti pazienti con CAD”
The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)• 9297 high-risk patients (> 55 years)
– History of coronary artery disease, stroke, peripheral vasculardisease or diabetes plus at least one CV risk factor
• Patients excluded if they had CHF, LVEF <0.40, were taking an ACE-I or vit. E, had uncontrolled HBP, overt nephropathy, AMI or stroke within 4 ws
(HOPE Investigators,NEJM 2000; 342:145)
Frequenza cardiaca
Contrattilità
Tensione parietale
Pressionesistolica
Volume VSinx
Richiestedi ossigeno
Apportodi ossigeno
Flussocoronarico
Circolicollaterali Spasmo
Duratadiastole
Δ P Ao-PTDVS
Autoregolaz.locale
FC
P Aodiast.
PtdVs
Ischemia
Acidosi lattica Δ STContrattilità Dolore
Meccanismo d'AzioneMeccanismo d'Azione dei dei NitratiNitrati nel nel Trattamento e Trattamento e Profilassi degli Episodi Ischemici CardiaciProfilassi degli Episodi Ischemici Cardiaci
• Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente
• > effetto dilatatore su vasi venosi– Riduzione ritorno venoso:
• ↓ volume VSinx/ ↓ PTDVS: ↓ MVO2
• Vasodilatazione arteriosa: ↓ postcarico: ↓ MVO2
• Vasodilatazione coronarica– Rilascio muscolatura liscia a livello di stenosi eccentriche– ↓ vasocostrizione causata da disfunzione endoteliale– dilatazione circoli collaterali
• ↑ Apporto di O2 ad aree ischemiche• ↑ Flusso subendocardico/ subepicardico
– Dilatazione circoli collaterali/ < PTDVS
Frequenza cardiaca
Contrattilità
Tensione parietale
Pressionesistolica
Volume VSinx
Richiestedi ossigeno
Apportodi ossigeno
Flussocoronarico
Circolicollaterali Spasmo
Duratadiastole
Δ P Ao-PTDVS
Autoregolaz.locale
FC
P Aodiast.
PtdVs
Ischemia
Acidosi lattica Δ STContrattilità Dolore
Meccanismo d’Azione dei NitratiMeccanismo dMeccanismo d’’Azione dei NitratiAzione dei Nitrati
• Profarmaci– Sostanza attiva: ossido nitrico (NO)– Attivazione guanilato ciclasi– Conversione GTP GMPciclico
• Tuttora controverso il meccanismo di liberazione di ossido nitrico dai nitrati
– Ruolo dei gruppi sulfidrilici ridotti• Substrati essenziali ?• Cofattori ?
Meccanismo dMeccanismo d’’azione dei Nitratiazione dei Nitrati
IsosorbideDinitrato
Isosorbidemononitrato
MononitratoR-ONO2
MononitratoR-ONO2Nitroglicerina
-ONO2-ONO2-ONO2
-ONO2
NO2
-SH
Cisteina
Nitrosotioli
NONO GTP
GMPc
Ca++
VasodilatazioneVasodilatazione
Guanilatociclasi
Kinasi
Dilatatorifisiologici(EDRF..)
Dilatatorifisiologici(EDRF..)
-SH
Membrana Citoplasma
Effetti dellEffetti dell’’Ossido NitricoOssido Nitrico
• Vasodilatazione
• Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce
Effetti sul Flusso Ematico allEffetti sul Flusso Ematico all’’avambraccio dellavambraccio dell’’Inibizione Inibizione della Formazione di NO con della Formazione di NO con LL--NN--monometilargininamonometilarginina (L(L--
NMMA)NMMA)
Minutes after cannulation
0
1
2
3
4
5
6
-10 10 30 50 70
Fore
arm
bloo
dflo
w(m
l/dl/m
in)
ControlL-NMMA
(Vallance, Coller, Moncada,Lancet 1989; 2:997)
Effetti Inibitori sulla Proliferazione di Cellule Muscolari Effetti Inibitori sulla Proliferazione di Cellule Muscolari Lisce Vascolari di Vasodilatatori Attivi Attraverso la Lisce Vascolari di Vasodilatatori Attivi Attraverso la
Formazione di NOFormazione di NO
0
20
40
60
80
100
120
-6 -5 -4 -3 -2
Concentration (-log M)
3H-T
hym
idin
e in
coro
pora
tion
(% o
f con
trol)
S-nitroso-N-acetilpenicillamina
ISDNcGMP
(Dubey et al. JPET 1994;269:402)
Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Disfunzione Vsinx PostinfartualeDisfunzione Vsinx Postinfartuale
Nitrati / NO endoteliale
Pre- e Postcarico
Stress miocardico
MVO2 Ipertrofia VSinx
Vasodilatazione
Rimodellamento VSinx
Degenerazione miocardica
Effetti della Somministrazione e.v. di Effetti della Somministrazione e.v. di Nitroglicerina sul Rimodellamento Vsinx Nitroglicerina sul Rimodellamento Vsinx
PostinfartualePostinfartuale
0
10
20
30
40
Bs6 Hs
24 Hs48 Hs
10 Days
Controli.v. NTG
0
20
40
60
Bs6 Hs
24 Hs48 Hs
10 Days
Controli.v. NTG
* ** *
** *
*
LV Asynergy LV Ejection Fraction
(Judgutt et al., Circulation 1988;78:906)
Effetti sulla MortalitEffetti sulla Mortalitàà a Breve Termine della a Breve Termine della Somministrazione Precoce di Nitrati nellSomministrazione Precoce di Nitrati nell’’Infarto Infarto
Miocardico AcutoMiocardico AcutoNitrates Control
11 small iv trials 190/1505(12.6%)
232/1500(15.5%)
9 small oral trials 76/998(7.6%)
91/960(9.5%)
GISSI-3N vs control
N+CEI vs CEI
332/4731(7.0%)
285/4722(6.0%)
341/4729(7.2%)
312/4713(6.6%)
ISIS-4N vs control
N+CEI vs CEI
1085/14519(7.5%)
1044/14499(7.2%)
1146/14503(7.9%)
1044/14529(7.2%)
ALL TRIALS 3012/40974(7.35%)
3166/40934(7.73%)
0,75 1 1,250,50
5.5% 5.5% RiskRiskreductionreduction;;
2p=0.032p=0.03
Meccanismo dMeccanismo d’’azione dei Nitratiazione dei Nitrati
IsosorbideDinitrato
Isosorbidemononitrato
MononitratoR-ONO2
MononitratoR-ONO2Nitroglicerina
-ONO2-ONO2-ONO2
-ONO2
NO2
-SH
Cisteina
Nitrosotioli
NONO GTP
GMPc
Ca++
VasodilatazioneVasodilatazione
Guanilatociclasi
Kinasi
Dilatatorifisiologici(EDRF..)
Dilatatorifisiologici(EDRF..)
-SH
Membrana Citoplasma
Preparazioni di nitratiPreparazioni di nitratiVia di somministrazione Dose Inizio azioneDurata d’azione
SublingualeNitroglicerinaIsosorbide dinitrato
0.3-0.6 mg5 mg
2-5 min5-15 min
10-30 min1-2 ore
Spray di nitroglicerina 0.4 mg 2-5 min 10-30 min
OraleIsosorbide dinitratoIsosorbide 5-mononitratoIsosorbide 5-mononitrato(SR)
20-40 mg20-40 mg50-80 mg
30 min30 min30 min
2-6 ore2-6 ore6-12 ore
Transdermica (cerotto)NitroglicerinaIsosorbide dinitrato
5-40 mg 30 min 4-(24) ore
Effetti indesiderati dei nitratiEffetti indesiderati dei nitrati
• Cefalea
• Arrossamento (flushing)
• Ipotensione– Talvolata con reazione vasovagale– Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente
pericolosa in associazione con il sildenafil(controindicazione assoluta!)
• Ipossiemia (dopo dosi elevate)– Mancata vasocostrizione in aree con ipossia alveolare
• Metaemoglobinemia (molto rara)
Tolleranza ai nitratiTolleranza ai nitratiTolleranza ai nitrati
• Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata
• Non dovuta a fattori farmacocinetici– Persistenza di simili concentrazioni plasmatiche dopo
terapia cronica
• Presente a livello vascolare ma non con altri effetti– Espansione del volume plasmatico– Tolleranza allo sforzo
• Peggioramento dopo sospensione (“zero hour effect”)
Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati
Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai NitratiNitrati
• Biotrasformazione dei nitrati– Deplezione gruppi sulfidrilici
• Attivazione neuroumorale– Risposte sistemiche (sistemi simpatico e RAA)– Risposte locali (endotelina)
• Espansione volume vascolare
• Produzione di radicali liberi
• Altri– Ridotta captazione cellulare dei nitrati– Ridotta sensibilità alla guanilato ciclasi– Aumento dell’attività fosfodiesterasica
Ripristino della Risposta Ripristino della Risposta VenodilatatriceVenodilatatrice alla alla Nitroglicerina in Cerotto dopo Associazione di Nitroglicerina in Cerotto dopo Associazione di
MetioninaMetionina
0
10
20
30
40
50
NTG somm.acuta
NTGsomm.cronica
NTG cronica +Metionina
Varia
zione
Volu
me V
enos
o dop
o NTG
(%)
(Levy, Katz, Wasserman JACC 1991;17:474)
*
Prevenzione dello sviluppo di Tolleranza ai Nitrati Prevenzione dello sviluppo di Tolleranza ai Nitrati mediante mediante PretrattamentoPretrattamento con con NN--AcetilcisteinaAcetilcisteina
-50
0
50
100
150
1,5 8 20 24 30Ore d'Infusione di IDN
Var
iazi
one
Tem
po d
i Sot
t. S
T (s
ecs)
Placebo N-Acetilcisteina
(Boesgard et al., Circulation 1992;85:143)
** *****
* * * *
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Sulfidrilici
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ruolo Incerto della Ruolo Incerto della DeplezioneDeplezione dei Gruppi dei Gruppi SulfidriliciSulfidrilici
• Tolleranza dovuta a deplezione di gruppi -SH ridotti, necessari per la conversione dei nitrati a NO
– In vitro, la somministrazione di gruppi -SH non previene lo sviluppo di tolleranza (JCP 1987;9:445)
– In vivo, la tolleranza non è associata a deplezione di gruppi -SH (Circ Res 1994;74:115)
– La somministrazione di gruppi -SH non solo può ripristinare la risposta ai nitrati in caso di tolleranza, ma può anche potenziarne l’effetto in sua assenza(Circulation 1983, 1986; JPET 1988)
Possibile meccanismo indipendente dalla tolleranza
Potenziamento degli Effetti Coronarodilatatori dei Nitrati con N-Acetilcisteina (NAC), in assenza di
Sviluppo di Tolleranza
Potenziamento degli Effetti Potenziamento degli Effetti CoronarodilatatoriCoronarodilatatori dei dei Nitrati con Nitrati con NN--AcetilcisteinaAcetilcisteina (NAC), in assenza di (NAC), in assenza di
Sviluppo di TolleranzaSviluppo di Tolleranza
0
30
60
90
120
Delta CSBF % Dilatation
ControlloNAC
Cha
nge
vers
usba
selin
e
CSBF = Coronarysinus blood flow (Winniford et al., Circulation 1986;73:138)
**
**
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ipotesi Neuroumorale
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ipotesi NeuroumoraleIpotesi Neuroumorale
• Attivazione riflessa di meccanismi vasocostrittori in grado di antagonizzare gli effetti dei nitrati
– Ruolo incerto dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico e renina angiotensina
• Mancato incremento / aumento solo transitorio dopo somministrazione di nitrati
– Effetti degli ACE inibitori sulla tolleranza generalmente non significativi
• Possibile intervento di fattori locali– Endotelina– Anioni superossido
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Espansione del Volume Plasmatico
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Espansione del Volume Espansione del Volume PlasmaticoPlasmatico
• Espansione del volume plasmatico durante somministrazioni prolungate di nitrati
• Possibili cause:– Ritenzione idrico-salina a livello renale– Equilibrio tra pressione idrostatica ed oncotica a
livello capillare
• Conseguenze:– Neutralizzazione degli effetti dei nitrati sul precarico
• Significato incerto:– La somministrazione di diuretici non previene lo
sviluppo di tolleranza
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Produzione di Radicali LIberi
Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Produzione di Radicali Produzione di Radicali LIberiLIberi
• Sviluppo di tolleranza associato alla produzione di radicali superossido ed antagonizzato da antiossidanti
• Angiotensina II ed endotelina come possibili mediatori attraverso la formazione di radicali liberi
• Effetto inibente della N-acetilcisteina mediato dalla sua azione antiossidante anziché dai gruppi -SH
• Effetto inibente dell’idralazina mediato dal blocco di ossidasi legate alla membrana
Livelli di Anioni Superossido in Segmenti Livelli di Anioni Superossido in Segmenti AorticiAortici da da Ratti di Controllo e Trattati con NTGRatti di Controllo e Trattati con NTG
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Endo No Endo DPI Endo No Endo DPI
Controlli Tolleranti alla NTG
Endo = EndotelioDPI = Iodonio difenilene (inibitore delle ossidasi)
Ani
oni S
uper
ossi
donm
olO
2-/m
g/m
in
(Munzel et al., JCI 1995;95:187)
**
***
Prevenzione della Tolleranza ai Nitrati con Prevenzione della Tolleranza ai Nitrati con ll’’associazione con Idralazina in ratti con Insufficienza associazione con Idralazina in ratti con Insufficienza
CardiacaCardiaca
0
5
10
15
20
25
0 2 4 6 8 10
PTD
VS
(mm
Hg)
NTGNTG+Idralazina
Ore di infusione di NTG (Bauer e Fung, Circulation 1991; 84:35)
* * * * * *
* * * * * * * **
Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di Nitrati
Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di Nitratidi Nitrati
• La somministrazione intermittente di nitrati, con mantenimento di un intervallo libero di almeno 6-12 ore, si è dimostrata come l’unico metodo in grado di prevenire lo sviluppo di tolleranza
• Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione dei nitrati:
– Episodi di angina a riposo / infarto acuto– Peggioramento della tolleranza allo sforzo (“zero-hour
effect”)
• Aumentata sensibilità agli agenti vasocostrittori dopo terapia con nitrati
Impiego dei Nitrati nella Profilassi degli Episodi Anginosi
Impiego dei Nitrati nella Profilassi degli Episodi Impiego dei Nitrati nella Profilassi degli Episodi AnginosiAnginosi
Farmaco Dose No. Somm./die Intervallo liberotra le somm.
NTG cerotti 0.2-0.8 mg/ora 1 12 ore
IDN 10-40 mg 3 14 ore
IDN-SR 50-80 mg 1 16-18 ore
IMN 10-20 mg 2 16 ore
IMN-SR 30-240 mg 1 16-18 ore
(Parker & Parker, NEJM 1998;338:520)
Relation Relation BetweenBetween IsosorbideIsosorbide DinitrateDinitrate AdministeredAdministered at at DifferentDifferent IntervalsIntervals and and ToleranceTolerance DevelopmentDevelopment toto itsits
Hemodynamic Hemodynamic EffectsEffects
ISDN every 6 hours
18
20
22
24
26
28P
WP
(mm
Hg)
ISDN ISDN
ISDN
ISDN ISDN
161820222426
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Time (hours)
ISDN
ISDN ISDN ISDN
ISDN every 8 hours
(Elkayam et al. Circulation 1991; 84:2040
PW
P (m
m H
g)
Beta Bloccanti Beta Bloccanti
• Meccanismo d'azione– Inibizione competitiva effetti delle catecolamine sui beta
recettori miocardici
– Ridotta risposta cardiaca a stim. adrenergica• < frequenza e contrattilità cardiache soprattutto
durante sforzo e stress: < MVO2
• Indicazioni– Angina stabile ed instabile (la maggior parte degli
episodi anginosi è dovuta ad incremento del consumo miocardico di ossigeno ed è scatenata da sforzo, stress...)
– Postinfarto (< eventi ischemici e mortalità)– Tachiaritmie sopraventricolari– Ipertensione arteriosa– Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)
Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I)Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I)
• Cardioselettività (es. metoprololo, atenololo, bisoprololo...)– Minori effetti collaterali extracardiaci (bronchi, vasi)
• Attività simpaticomimetica intrinseca (es. oxprenololo, acebutololo, pindololo)
– < bradicardia, < broncospasmo, vasodilatazione
• Liposolubilità (es.metoprololo) / Idrosolubilità (es. atenololo)
– Metabolismo epatico (effetto primo passggio)i liposolubili
– Eliminazione urinaria (gli idrosolubili)– Effetti sul sistema nervoso (?)
Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II)Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II)
• Azioni associate– Antiaritmica per rallentamento ripolarizzazione
(Sotalolo)– Vasodilatatrice periferica
• Alfa1 antagonista (labetalolo, carvedilolo)• Beta2 agonista (celiprololo)• Diretta (bucindololo)• Antiossidante (carvedilolo)
• Farmacocinetica– Lunga durata d'azione (nadololo)– Breve durata d'azione (esmololo)
Effetti Collaterali dei Beta BloccantiEffetti Collaterali dei Beta Bloccanti• Cardiaci
– Bradicardia– Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari– Effetto inotropo negativo
• Astenia• Broncospasmo• Vascolari
– Sindrome di Raunaud– Peggioramento arteriopatia periferica
• Sistema nervoso centrale– Depressione mentale– Incubi notturni– Impotenza– (Psicosi)
• Gastrointestinali (nausea, diarrea o stipsi)• Metabolici
– Ipoglicemia in diabetici (< glicogenolisi / assenza di sintomi da stimolazione simpatica)
• Rash cutanei• Sindrome da sospensione improvvisa
Beta Bloccanti nella Cardiopatia IschemicaBeta Bloccanti nella Cardiopatia Ischemica
• Indicazioni– Angina pectoris da sforzo (o stabile o secondaria)– Angina instabile
L'incremento del consumo miocardico di O2 èresponsabile delgli episodi anginosi
– ? Angina di Prinzmetal (a riposo, da spasmo) ?
• Controindicazioni– Bradicardia, blocchi AV , insufficienza cardiaca acuta– Bronchite asmatica (broncospasmo)– Arteriopatia periferica (ischemia, gangrena arti inf.)– Diabete in terapia insulinica
CalcioantagonistCalcioantagonistii
• Meccanismo d'Azione– Blocco ingresso del calcio all'interno della cellula
• Riduzione frequenza cardiaca e conduzione AV• Riduzione contrattilità miocardica• Vasodilatazione coronarica (rilascio spasmo)• Vasodilatazione periferica Calo PA
• Implicazioni fisiopatologiche– In numerosi episodi anginosi uno spasmo coronarico
contribuisce a determinare ischemia– L'effetto bradicardizzante, inotropo negativo e
vasodilatatore periferico riducono il MVO2
Effetti dei Principali Calcioantagonisti Effetti dei Principali Calcioantagonisti in Vivoin Vivo
Diidropiridinici Verapamil Diltiazem
Freq. Cardiaca (=)
Contrattilità (=)
Conduzione AV =
Vasodilatazione
Formulazioni di Formulazioni di NifedipinaNifedipina
• Capsule– Rapida insorgenza d’azione (< 1 ora)– Frequente attivazione simpatica riflessa– Possibili effetti indesiderati
• ‘Coat core’ (CC)– Rivestimento esterno con nifedipina a lento rilascio
(SR) + interno a rapido-rilascio• duplice picco di concentrazin plasmatiche, a 2.5-
5 ore ed a 6-12 ore
• ‘Gastrointestinal system’ (GITS)– Basato su pompa osmotica che rilascia un’infusione
costante per 24 ore– I livelli plasmatici raggiungono lentamente un plateau
in 6 ore e lo mantengono per > 24 ore
GastrointestinalGastrointestinal TherapeuticTherapeutic System (GITS) della System (GITS) della NifedipinaNifedipina con Pompa Osmotica con Pompa Osmotica ““pushpush--pullpull””: :
Rappresentazione SchematicaRappresentazione Schematica
Compartimentopolimerico
Membranasemimpermeabile
Parte contenentela nifedipina
Polimero osmoticoespanso per
assorbimento acqua
Orifizio dirilascio
H2O
Concentrazioni Concentrazioni PlasmatichePlasmatiche di di NifedipinaNifedipina in Volontari in Volontari sani dopo Singola Somministrazione di sani dopo Singola Somministrazione di NifedipinaNifedipina
GITS 60 mg o 2 Capsule di GITS 60 mg o 2 Capsule di NifedipinaNifedipina da 20 mgda 20 mg
0
50
100
150
200
250
0 6 12 18 24
Nif-GITS 60mgNif-Caps 20 mg
Con
cent
razi
oni
(ng/
ml)
(Chung et al., AJM 1987;83(6B):10)
FarmacocineticaFarmacocinetica delle Diverse Formulazioni di delle Diverse Formulazioni di NifedipinaNifedipina
Nifedipina Nifedipina CC Nifedipina GITS
Dose 10-20 mg x 2-4 30-60 mg x 1 30-60 mg x 1
Biodisponibilità 65-75% 50-75% 50-75%
Insorgenza effetto <5 min, s.l.<20min, orale
< 1ora 5-6 ore
Massimo effetto 1-2 ore > 3-5 ore > 6 ore
Eliminazione epatica epatica epatica
Frequenza Card. = ( ) =
Durata d’azione 6-8 ore 16-24 ore > 24 ore
Impiego della Impiego della NifedipinaNifedipina nei Pazienti con Cardiopatia nei Pazienti con Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Ischemica (Braunwald: HeartHeart DiseaseDisease, 1997; pag. , 1997; pag.
1310)1310)
• Controindicata– Ipotensione arteriosa (PAS < 100 mmHg)– Stenosi aortica– Angina instabile con frequenza cardiaca medio-
elevata (es. > 70/min) non in trattamento beta bloccante (possibilità di tachicardia riflessa)
• Indicata (di prima scelta)– Angina variante (di Prinzmetal)– Bradicardia, blocco AV, malattia del nodo del seno– In associazione alla terapia beta bloccante
DomandaDomandaOffertaOfferta
Tensione parietale
Fatt. Nervosi
Durata Diastole
ResistenzeCoronariche
Fatt. Umorali
AutoregolazioneCompressioneExtravascolare
Fatt. Metabolici
FlussoCoronarico Frequenza
Cardiaca
Contrattilità
FisiopatologiaIschemia Miocardica