#SEOM20
Inmunoterapia en pacientes con enfermedades autoinmunes
Dr. Antonio Calles Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Honoraria: AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda, Novartis, Merck Sharp & Dohme, and Bristol-Myers Squibb.
Consulting or advisory role: AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche/Genentech, Eli Lilly and Company, Novartis, Merck Sharp & Dohme, and Bristol-Myers Squibb.
Travel financial support: Roche, Boehringer-Ingelheim, Merck Sharp & Dohme, and Bristol-Myers Squibb.
Disclosure Information
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La inmunoterapia con inhibidores del punto de control inmunológico (ICI) es el tratamiento estándar en distintos tipos tumorales y, en muchas ocasiones, la mejor alternativa terapéutica
El tratamiento con inmunoterapia produce toxicidades inmuno-mediadas (irAE)1
Existe el riesgo de que en los pacientes con enfermedades autoinmunes (EA) el tratamiento con inmunoterapia produzca una exacerbación grave de su enfermedad
El tratamiento de base con corticoides u otros fármacos inmunosupresores (IS) utilizados para el tratamiento de EA podría afectar negativamente a la eficacia de la inmunoterapia2
Los pacientes con EA han sido excluidos casi sistemáticamente de su participación en ensayo clínicos con inmunoterapia
El tratamiento de EA con IS o ciertas terapias biológicas incrementa el riesgo de cáncer3
Se estima que entre un 13-25% de pacientes con cáncer de pulmón presentan enfermedades autoinmunes concomitantes4
1. Postow et al. NEJM 2018; 2. Arbour J Clin Oncol 2018 3. Franks Anticancer Res 2012; 4. Khan et al. JAMA Oncol 2016
Introducción
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Toxicidad inmunomediada de la inmunoterapia
Postow et al NEJM 2018; Weber JS. J Clin Oncol 2012
Diferente tipo de toxicidad y gravedad en función del tipo de ICI: anti-PD(L)1, anti-CTLA4, combinación Guías de manejo (SEOM, ESMO, ASCO, SITC)
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Introducción
La vía de señalización PD-1–PD-L1 controla la autoinmunidad
Sharpe et al Nature Immunology 2007
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Hanned et al Ann Oncol 2020
Publicaciones de toxicidad por inmunoterapia en pacientes con
cáncer y enfermedades autoinmunes pre-existentes
N=439 50-82% no presentaban síntomas 15%–40% tratamiento con IS
Evidencia retrospectiva de ICI en enfermedades autoinmues
Tasa de exacerbación de la EA: 20%–42% Tasa de irAE: 16%-41% Discontinuación: 0%-50%
Tasas de Respuesta: 20%-50%
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• A multicenter, retrospective study collected data on patients with advanced stage IIIB/IV NSCLC and a history of autoimmune disease who received treatment with PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy (N=56)
• 81% of patients were asymptomatic at time of immunotherapy initiation
• Type of PD-1/PD-L1 inhibitor received:
– Nivolumab: 80%
– Pembrolizumab: 18%
– Atezolizumab: 2%
• Line of treatment with PD-1/PD-L1 inhibitor: – First: 18%
– Second: 61%
– Third: 7%
– Fourth: 12%
– Fifth: 2%
• Overall cancer RR: 22%
Autoimmune Disease at Baseline n (%)
Rheumatologic Rheumatoid arthritis Polymyalgia rheumatica Seronegative arthritis Scleroderma Psoriatic arthritis Systemic lupus erythematosus Sjögren syndrome Temporal arteritis
25 (45) 11 5 4 2 1 1 1 1
Dermatologic Psoriasis Alopecia areata Discoid lupus
16 (29) 14 1 1
Endocrine Graves thyroiditis Hashimoto thyroiditis
9 (16) 5 4
Gastrointestinal Ulcerative colitis Crohn disease
6 (11) 3 3
Neurologic Myasthenia gravis Multiple sclerosis
3 (5) 1 2
Others Rheumatic fever Autoimmune hemolytic anemia
3 (5) 2 1
7 Patients may have had more than one autoimmune disease.
Leonardi GC et al. J Clin Oncol 2018
Evidencia retrospectiva: CPCNP y enfermedades autoinmues
Uso de ICI anti-PD(L)-1 en Pacientes con CPCNP y
Enfermedades Autoinmunes Pre-existentes
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Evidencia retrospectiva: CPCNP y enfermedades autoinmues
• Flare of baseline autoimmune disease occurred in 13 of 56 patients (23%): consistent with prior flares, most Grade 1-2
• 4 of 56 patients (7%) required systemic corticosteroids to treat flare symptoms
• No patients required permanent discontinuation of anti–PD-1 therapy due to flare
• Patients with rheumatologic or dermatologic ADs experienced flares, whereas patients with gastrointestinal (GI) and neurologic conditions did not
8
Pt ID Autoimmune Disease Symptoms Time to Onset of Symptoms, days
Treatment Initiated for Symptoms
PD-1 Inhibitor Flare Outcome
7 Rheumatoid arthritis Joint pain 1 Intra-articular steroids Continued Resolved
11 Rheumatoid arthritis Joint pain 34 NSAIDs, systemic corticosteroids Temporarily discontinued
Ongoing
23 Psoriasis Graves thyroiditis
Cutaneous plaques 123 Acitretin, topical corticosteroids Continued Ongoing
28 Rheumatoid arthritis Psoriasis
Joint pain 45 No Continued Ongoing
36 Polymyalgia rheumatica Muscle pain 56 No Continued Unknown
38 Rheumatoid arthritis Polymyalgia rheumatica
Joint pain 176 Systemic corticosteroids, intra-
articular steroids Continued Ongoing
43 Psoriasis Cutaneous plaques 4 Topical corticosteroids Continued Ongoing
44 Rheumatoid arthritis Joint pain 1 NSAIDs, hydroxychloroquine Continued Ongoing
49 Rheumatoid arthritis Joint pain 64 NSAIDs Continued Resolved
53 Seronegative arthritis Joint pain 71 Tramadol, topical NSAIDs Continued Resolved
55 Polymyalgia rheumatica Psoriasis
Muscle pain Cutaneous plaques
42 Oxycodone, NSAIDs, systemic
corticosteroids Continued Ongoing
Leonardi GC et al. J Clin Oncol 2018
Pacientes con CPCNP y Enfermedades Autoinmunes:
Exacerbaciones de su Enfermedad de Base
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• Immune-related AEs occurred in 21 of 56 patients (38%); Only 7 patients (%%) required systemic CS; treatment discontinuation due to these AEs was 14% (8/56), which is similar to rates reported in patients without autoimmune disorders
• ORR based on investigator-assessed response was 22%
9
Pt ID Autoimmune Disease IrAE Grade Time to IrAE Onset,
days Treatment PD-1 Inhibitor IrAE Outcome
2 Psoriasis Colitis 1 32 Loperamide Continued Resolved
3 Systemic lupus erythematosus
Rash Elevated transaminases
3 2
2 10
Antihistamine, Systemic corticosteroids
Temporarily discontinued Patient on prednisone taper
8 Psoriasis Psoriatic arthritis
Elevated transaminases 3 62 Systemic corticosteroids Permanently discontinued Resolved
9 Psoriasis Rheumatoid arthritis
Thyroiditis 2 20 Levothyroxine Temporarily discontinued Ongoing
10 Crohn disease Elevated transaminases Arthralgia/myalgia
3 2
42 42
None Temporarily discontinued Resolved
19 Graves disease Elevated transaminases 2 72 None Continued Unknown
20 Psoriasis Elevated transaminases 1 47 None Continued Resolved
22 Hashimoto thyroiditis Rash 1 107 None Continued Unknown
24 Autoimmune hemolytic anemia
Thyroiditis 1 124 None Continued Resolved
25 Graves disease Pneumonitis 2 42 Systemic corticosteroids Continued Unknown
35 Discoid lupus Diabetes insipidus 3 81 Desmopressin Permanently discontinued Resolved
40 Ulcerative colitis Multiple sclerosis
Pneumonitis 1 112 None Permanently discontinued Ongoing
45 Ulcerative colitis Agranulocytosis 4 39 Systemic corticosteroids, filgrastim
Permanently discontinued Resolved
48 Crohn disease Pneumonitis 1 30 Systemic corticosteroids Continued Unknown
50 Seronegative arthritis Thyroiditis 2 42 Levothyroxine Continued Resolved
51 Hashimoto thyroiditis Colitis 3 224 Systemic corticosteroids Temporarily discontinued Resolved
53 Seronegative arthritis Nephritis 2 81 Supportive care Permanently discontinued Resolved
Leonardi GC et al. J Clin Oncol 2018
Evidencia retrospectiva: CPCNP y enfermedades autoinmues
Pacientes con CPCNP y Enfermedades Autoinmunes:
Eventos Adversos Inmunomediados y Tasa de Respuesta
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Evidencia retrospectiva: Inmunoterapia en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa
Inmunoterapia en Pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Abu-Sbeih et al. J Clin Oncol 2020
*
*
Toxicidad GI: 42 pacientes (41%) Toxicidad GI G3-4: 21 pacientes (21%) No muertes tóxicas
* Aumento del riesgo de toxicidad en análisis multivariante
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Cortellini et al. Oncologist 2019
Factores que predisponen a toxicidad por inmunoterapia en
pacientes con cáncer y enfermedades autoinumnes
N=751 NSCLC (65.5%), melanoma (21.2%), renal (12.5%) 11.3% tenían EA de base Incremento del número de irAEs independiente de la actividad de la EA
No hay diferencias en irAEs grados 3-4 frente a la población general
Estudio transversal de práctica clínica habitual
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Hanned et al. Ann Oncol 2020 Cortellini et al. Oncologist 2019 Abdel-Wahab et al. Ann Inter Med 2018
Inmunoterapia en pacientes con cáncer y enfermedades autoinumnes
Conclusiones sobre datos con anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA4
1. irAEs son más frecuentes en pacientes con EA que los reportados en ensayos clínicos sin EA, y parece que es debido a un aumento de exacerbaciones leves-moderadas de la EA de base.
2. Las exacerbaciones de los síntomas de la EA habitualmente no requieren discontinuar el tratamiento con ICI y se manejan con los algoritmos de tratamiento habituales para esa patología
3. La toxicidad de los anti-CTLA4 parece mayor que los anti-PD(L)-1 4. La eficacia de los ICI en pacientes con EA parece comparable a la de los pacientes sin EA preexistentes
Cuestiones abiertas
Sesgos: Incluyen a los pacientes que a priori más se beneficiarían de IO ¿Qué ocurre con las EA más graves o sintomáticas? La aparición de exacerbaciones de EA o irAEs, ¿se asocia con mejores respuestas? El uso de IS al inicio del tratamiento con ICI, ¿reduce la aparición de EA? Los casos que requieren CS, ¿tienen efectos no deseables colaterales? (e.g. infecciones, menos respuestas) irAEs fue más frecuente en pacientes sin EA (65.9% vs 29.9%), aunque sin diferencias en toxicidades graves grado 3-4 Datos limitados de las combinaciones de ICI, ICI + otro agente
Evidencia retrospectiva de ICI en enfermedades autoinmues
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Influencia del tipo de tratamiento inmunosupresor en la eficacia y
seguridad del uso de ICI en pacientes con cáncer
No selectivos Selectivos
Infliximab (anti-TNF), tocilizumab (anti-IL-6), vedolizumab (anti-integrina)
Esteroides, agentes ahorradores esteroides (MTX, AZA, MMF)
¿Menos eficacia de ICI en pacientes con EA?1
En algunos estudios, el tratamiento con IS o dosis basales de CS equivalentes a Prednisona ≥ 10 mg ICI tiene peores resultados clínicos2,3
Tacrolimus se asocia a peor PFS con el uso ICI4
1. Menzies et al Ann Oncol 2017; 2. Arbour et al J Clin Oncol 2018; 3. Tison et al Arthritis Rheumatol 2019; 4. Herz et al. Eur J Cancer 2016; 5. Frohne et al J Immunohter Cancer 2019
Progresivamente más evidencia de su uso con ICI Descritas respuesas completas a ICI5
Pueden evitar la aparición de brotes Optimiza la actividad ICI Pacientes con IS no selectivos, podrían rotar a IS
selectivos en 2-4 semanas y mantenerlo durante el tratamiento con ICI
Inmunomodulares no inmunosupresores
HCQ, IVIG, dosis bajas de esteroides (prednisona < 10 mg)
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Rituximab
(anti-CD20)
• Lupus eritematoso sistémico (LES) refractario
• Síndrome antisintetasa
• Síndrome de Sjöegren primario
Vedolizumab
(anti-α4β7 integrin)
• Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)
Tocilizumab
(anti-IL-6-receptor)
• Artritis Reumatoide
• Arteritis de células gigantes
• Esclerodemia sistémica
• Polimialgia reumática
Anti-TNFα
• Síndromes de overlap
• Artritis psoriásica
• Artritis Reumatoide
• Espondilitis anquilopoyética
• Sarcodosis
• Uveitis idiopática
• Policondritis
• EII
Ustekinumab
(anti-IL-12/23)
• EEI + psoriaris
• LES + psoriasis
• Pacientes con contraindicaciones para anti-TNFα
Propuesta de prevención primaria con inmunosupresores selectivos
en pacientes con cáncer y EA activas
Riesgo de reactivación VHZ, VHB/VHC, TB Riesgo de enf. desmielinizante, LES, aumento de linfomas/tumores
Contraindicaciones anti-IL-17: EEI
Hanned et al Ann Oncol 2020
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Ejemplo de algoritmo en 2 pasos para Lupus Eritematoso Sistémico,
Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Arteritis de Células Gigantes
Hanned et al Ann Oncol 2020
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Toxicidad por ICI
Educación santiaria
Prevención
primaria
Detección precoz
Predictores de riesgo
Pacientes (discusión riesgo/beneficio) Profesionales sanitarios Crear grupos de trabajo interdisciplinares
Elección del mejor IS Interrupción de IS no específicos Rotación a IS específicos
Exploración física RFA Titulación de autoanticuerpos Calpoprectina en heces (EII)
Manejo del tratamiento con inmunoterapia en pacientes
con cáncer y enfermedades autoinmunes
Clínicos Biológicos ?
Basado en: Johnson Lancet Oncol 2020 y Hanned et al Ann Oncol 2020
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Individualización del riesgo/beneficio
Inmunoterapia y enfermedades autoinmunes
72 años, mujer - Sd. de Sjöegren oligosintomático - Reumatismo palindrómico ANA+ y FR+ - Sd. Raynaud * Asintomática * Último brote hace 2 años * Zamene + hidroxicloroquina 1ª línea Estadio IV Adenocarcinoma de pulmón Rechaza quimioterapia KRAS G12A, TP53 Y220C EGFR, ALK, ROS1 WT PD-L1 80%
47 años, mujer - Artritis Reumatoide - Vasculitis ANCA/MPO+ (poliangeitis microscópica) * Último ingreso hace 2 meses: Mononeuritis múltiple, *aortitis, yeyunitis, púrpura cutánea, paquimeningitis cerebral y medular, edema papilar Requirió: Bolos MPS, ciclofosfamida, rituximab, metotrexate * Tratamiento basal: Prednisona 1 mg/Kg 2ª línea Estadio IV Adenocarcinoma de pulmón Progresión a Carboplatino-Pemetrexed KRAS G12D EGFR, ALK, ROS1 WT PD-L1 0%
¿Pembrolizumab? ¿Nivolumab?
*
#SEOM20
ICI en paciente con cáncer de pulmón y síndrome de overlap
- Asintomática y perfil hepático DLN - TAC TAP: Respuesta Parcial - Budesonida 3 mg/d (dosis crónicas) - Reintroducimos tratamiento a los 3 meses
Agosto 2019
Diciembre 2019
Octubre 2020
A los 21 días - Elevación transaminasas x5 (Grado 2) - Serología y PCR de virus hepatotropos: Negativa - Batería anticuerpos asociados a hepatopatías autoinmunes: Negativa - Estudio por Digestivo * Hepatitis de problable origen inmunomediado Prednisona 1.5 mg/Kg, pauta descendente 8 semanas
A las 18 semanas - Elevación transaminasas x8 (Grado 3) - Prednisona 1.5 mg/Kg, pauta descendente 8 semanas. - Interrupción definitiva Pembrolizumab
Mayo 2020
15 meses desde el diagnóstico - Asintomática - Sin ICI - Respuesta parcial “ongoing”
#SEOM20
La presencia de una enfermedad autoinmune no debería considerarse en sí misma como un criterio absoluto para excluir del tratamiento con inmunoterapia a un paciente con cáncer
A falta de guías clínicas o recomendaciones con alto nivel de evidencia:
– Individualización del riesgo/beneficio
– Factores a tener en cuenta: Grado de afectación sistémica, actividad/control actual, evolución previa, tratamiento activo con IS y opciones de tratamiento de la EA
– Método de aproximación en 2 pasos para reducir IS y utilizar IS específicos en la medida de lo posible
Tratamiento en equipos con experiencia y organización multidisciplinar, junto con seguimiento estrecho de pacientes.
– Creación de grupos de trabajo/unidades interdisciplinares en el hospital
Necesidad de crear registros y de realizar ensayos clínicos prospectivos
Conclusiones