Sindromul neuro-cardio-facio-cutanat:
implicatii endocrine
UMF “Grigore T Popa” – Iaşi
Carmen Vulpoi
Chisinau
9 – 11 octombrie 2014
Sindromul neuro-cardio-facio-cutanat
Termen recent introdus
pentru a grupa o serie de
afecƫiuni
neurofibromatoza tip 1
sindromul LEOPARD
sindromul Noonan
sindromul Costello
sindromul cardio-facio-
cutant (CFC)
sindromul Legius
Clinic au în comun
grade variabile de retard
intelectual
defecte cardiace
frecvent SP sau CMH
dismorfii faciale
macrocefalie
anomalii cutanate
risc crescut de malignizare
cu excepƫia CFC
Bază genetică şi fiziopatologică comună - mutaƫii ale
genelor căii RAS-MAPKinază (RASopatii)
Proteinele Ras (HRAS, NRAS, KRAS)
identificate initial ca omologi ai virusilor sarcomului la rozatoare
aparƫin superfamiliei de GTP-aze implicate în căile de transducƫie receptor-mediate
localizate pe suprafaƫa internă a membranei
ƫinta majoră a Ras-GTP este MAPK (mitogen-activated protein kinase)
activează şi alte ƫinte (PI3-kinaza, RalGDS, PLCε)
transmit semnale extracelulare care promovează
creşterea, proliferarea, diferenƫierea şi supravieƫuirea celulelor
genele RAS sunt proto-oncogene cu mutaƫii în ~ 30% din cancerele umane, mai frecvent
adenocarcinoame pancreas, colon şi plămân, cancer tiroidian, leucemie mieloidă
Proteina imediat în aval faƫă de RAS (RAF) este de asemenea o proto-oncogenă
are 3 isoforme dintre care BRAF este cea mai activă în activarea căii MAPK
gena care codează BRAF este mutată în 7% cancere umane
cel mai frecvent melanom malign, tiroidă, colon, ovar
Alberts B, Molecular biology of the cell 2002
RAS-MAPK şi NCFC
Denayer E & Legius E, Eur J Pediatr. 2007
Sindrom
LEOPARD
Sindrom
Noonan NF1
Sindrom
Legius
Sindrom
Costello
Sindrom
cardio-facio-
cutanat
Neurofibromatoza
tip 1
cazul original descris de von
Recklinghausen
1882
Neurofibromatoza
tip 1
Neurofibromatoza tip 1
Autosomal dominant, frecventă incidenƫă 1/2500 naşteri
prevalenƫă 1/5000
Rată crescută de mutaƫii ½ pacienƫi fiind cazuri de novo
Mutaƫii inactivatoare ale genei NF1 (crs 17q11.2) genă de supresie tumorală
una din genele cheie în reglare a RAS-MAP Kinază
Codifică neurofibromina controlează nivelul celular al proteinelor Ras active
orice inactivare a neurofibrominei acƫiune prelungită a proteinelor ras
• creştere celulară nereglată, proliferare şi risc crescut de neoplazii
Spurlock et al, J Med Genet 2009
Friedman JM, GeneReviews 2009
1. 6 sau mai multe pete café au lait
> 5 mm diametru maxim prepuberi
>15 mm diametru maxim postpubertate
Criterii diagnostice
http://nfcenter.wustl.edu/what-is-nf/what_is_nf1/
Criterii diagnostice
2. neurofibroame
2 sau mai multe neurofibroame
cutanate sau subcutanate
nespecifice
cresc ca număr şi dimensiuni cu
vârsta
sau orice forma de neurofibrom
plexiform
specifice
http://nfcenter.wustl.edu/what-is-nf/what_is_nf1/
Criterii diagnostice
3. Efelide
in regiunea axilară
sau inghinală
http://nfcenter.wustl.edu/what-is-nf/what_is_nf1
Criterii diagnostice
4. Gliom optic
5. 2 sau mai mulƫi noduli
Lisch
specific pentru NF-1
bilateral, proeminenƫi
apar în prima decadă
practic prezenƫi la toƫi
pacienƫii după 20 ani
hamartoame benigne
http://www.studyblue.com/notes/note/n/first-aid-neuropathology
Criterii diagnostice
6. Leziune osoasă
caracteristică
displazie de sfenoid
pseudartroză tibială
7. O rudă de gradul I
cu NF1
Jacquemin C et al. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23:644-648
Tumori
Neurofibroame
Tumori maligne nervi periferici
Astrocitoame
Tumori stromale gastrointestinale
Leucemie cronică juvenilă
Melanom malign
Feocromocitom
Serii mari: 1-3%
5% cazuri cu feocromocitom prezinta NF1
Samuelsson B & Samuelsson S. Neurofibromatosis, 1989
Sindromul Legius
Pete café au lait fără neurofibroame sau alte
tumori
Alte manifestări clinice efelide intertriginoase
macrocefalie
dificultăƫi de învăƫare / ADHD
întârziere în dezvoltare
200 cazuri
Mutaƫie SPRED1 (Sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1) Crs 15q13.2
3%-25% din subiecƫii investigaƫi pt NF1
Legius et al, Nat Genet 2007
Stevenson et al, GeneReviews , 2010
15
Sindromul cardio-facio-cutanat
Rar
200- 300 cazuri
Anomalii cranio-faciale:
o Macrocefalie
o frunte înaltă, îngustare bitemporală
o Arcade supraorbitare proeminente
o Hipertelorism, fante antimongoloide, ptoză, epicantus
o absenƫa genelor/sprâcenelor cu hiperkeratoză
o Nas scurt/plat
o Filtru proeminent
o Urechi jos situate, posterior, helix foldat
o Păr rar, scurt, lânos, creƫ Roberts et al, J Med Genet 2006
Rauen KA, GeneReviews , 2010
Anomalii musculo-scheletale gât scurt, pterygium colli,
deformări toracice – cifoză şi/sau scolioză
Piele / anexe xeroză, hiperkeratoză, ihtioză,
keratosis pilaris,
eczemă, hiperkeratoză palmo-plantară
unghii distrofice
ulerythema ophryogenes papule faciale keratozice care pot determina
cicatrici, atrofie, alopecie
Cardiac stenoză pulmonară
anomalii valvulare
DSA, DSV, CMH
tulburări de ritm
Sindromul cardio-facio-cutanat
Sindromul cardio-facio-cutanat
Prenatal Polihidramnios
n.n. pot fi prematuri / mari pentru vârsta gestaƫională
Nou-născuƫi Facies caracteristic
Chilotorax / limfedem
Anomalii cardiace
Prezente de la naştere
Cardiomiopatia hipertrofică / tulb de ritm pot apare mai târziu
Dificultăƫi de alimentare +/-
Hipotonie
Întârziere în dezvoltare Roberts et al, J Med Genet 2006
Rauen KA, GeneReviews , 2010
Sindromul cardio-facio-cutanat
- copil şi adolescent -
Îmbunătăƫire
hrănire
hipotonie
Otită medie
Anomalii oculare
strabism, nistagmus, astigmatism, miopie/hipermetropie
Convulsii
>50% pacienƫi
Retard mintal
NU AU NEOPLAZII
Leucemie limfatică acută raportată în câteva cazuri
Deficit de creştere 78%
greutate mică
vârsta osoasă întârziată,
osteopenie
Cutanat uscăciunea pielii scade
permite creşterea părului
nevii se înmulţesc
hiperkeratoza palmoplantară şi limfedemul pot să se agraveze
infecƫii cutanate severe
aspectul feƫei se îmbunătăƫeşte seamănă mai puƫin cu
Noonan
Roberts et al, J Med Genet 2006
Rauen KA, GeneReviews , 2010
BRAF Cele mai frecvente – 75% pacienƫi
40 mutaƫii
Cel mai frecvent exon 6 (25& din mutaƫiile BRAF)
facies caracteristic, afectare cardiacă, talie mică, dificultăƫi hrănire, anomalii musculo-scheletale, oculare
MEK (mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase) - MAP2K1 (MEK1), MAP2K2 (MEK2). 25% pacienƫi
majoritatea de novo - missense cu excepƫia unei familii de 4 generaƫii cu transmitere autosomal
dominantă MAP2K1
Mai frecvent keratoză / formare progresivă de nevi
KRAS < 5%
de novo substituƫii missense
Sindromul cardio-facio-cutanat
Roberts et al, J Med Genet 2006
Rauen KA, GeneReviews , 2010
Sindromul Costello
Descris în 1971 Costello JM. A new syndrome. NZ Med J
denumirea utilizată în 1991 de către der Kaloustian
Alte denumiri
AMICABLE syndrome (amicable personality, mental
retardation, impaired swallowing, cardiomyopathy, aortic
defects, bulk, large lips and lobules, ectodermal defects)
Faciocutaneous-skeletal syndrome
Genetic
HRAS singura genă implicată
Roberts et al, J Med Genet 2006
Gripp et al, GeneReviews , 2012
Sindromul Costello
Perinatal
Polihidramnios, frecvent sever
Greutate mare la naştere
rezultat al edemului, nu macrosomie adevărată
Scădere ponderală
dispariƫia edemelor
dificultăƫi de alimentare
Talie mică
Roberts et al, J Med Genet 2006
Gripp et al, GeneReviews , 2012
Sindromul Costello
Cranio-facial Facies grosier, obraji “plini”,
buze pline, gură mare, nas “turtit”, larg, scurt
păr cârlionƫat, rar, fin
Epicantus
Voce profundă, aspră, răguşită
Urechi rotate posterior cu lobi groşi
Macrocefalie relativă / absolută
Roberts et al, J Med Genet 2006
Gripp et al, GeneReviews , 2012
Sindromul Costello
Piele
moale, laxă
pliuri palmare şi plantare profunde (“mâini de spălătoreasă”)
Papilomatoză facială şi perianală
apar mai târziu
aritmii cardiace – TSV
Musculo-scheletal
Hipotonie difuză
Laxitate articulară cu deviere ulnară
Scurtarea tendonului lui Achille
15% risc tumori mg de-a lungul vieƫii
rabdomiosarcom, neuroblastom -copii
carcinom vezică biliară - adolescenƫi şi tineri
Cardiac
Hipertrofie cardiacă - CMH
defecte congenitale -
stenoză pulmonară
Aritmii atriale haotice
Neurologic
Chiari I
Hidrocefalie, siringomielie
Psihomotor
întârziere în dezvoltare
intelectuală
sociabili
Roberts et al, J Med Genet 2006
Gripp et al, GeneReviews , 2012
Madalina, 14 ani
Nascuta la termen, Apgar
9, Gn 3200g
DSA ostium secundum
operat la 1 an 3 luni
Sd. Costello dg la 1 an 8
luni (confirmat genetic)
Urechi jos implantate,
displazice, lob gros
Bolta palatina ogivala
Sprancene groase, buze
groase, macroglosie
Dinti crenelati
Par cret, frunte inalta
Pliuri cutanate plantare si
palmare evidente,
hiperhidroza
T 142 cm (-3,81 DS)
IGF1 114 ng/ml
(N 237-996)
GH 1,49 ng/ml
vo 11 ani
hGH 0,35 mg/kg/zi
Sindromul Noonan
Jacqueline Noonan 1962 Associated non-cardiac malformations in children with congenital heart disease
Koblinsky, 1883
Sindrom Noonan
Incidenƫa 1:1000 -1:4000
autosomal dominant / sporadic (50-60%)
Genetic
Mutaƫiile din Noonan au efect de stimulare funcƫională a căii RAS/MAPK 50% pacienƫi au mutaƫii PTPN11 (tyrosine-protein
phosphatase non-receptor type 11) gena care codifică protein tyrosine phosphatase SHP-2 1-3% mutaƫii
KRAS
20% din cei fără mutaƫii PTPN11 - mutaƫii SOS1
3-10% mutaƫii RAF1
Câteva cazuri MEK2
SOC2 (de novo)
NRAS (Cirstea et al, 2010)
BRAF (Tartaglia et al, Nat Genet. 2001
(Tartaglia et al, Nat Genet. 2007
Sindrom Noonan
Fenotipul este variabil
chiar între membrii afectaƫi ai aceleiaşi familii
devine mai moderat cu vârsta
Digilio MC & Marino B. Images Paediatr Cardiol 2001
Date clinice %
Talie mica 32.6%
Macrocefalie 53.1%
Anomalii faciale 100%
Hipertelorism 64.7%
Fante antimongoloide 95.7%
Ptoza 89.4%
Epicantus 44.7%
Urechi jos implantate 92.6%
Urechi dismorfice 87.8%
Git scurt / pterygium colli 29.4%
Anomalii cardiace (SP, CMD) 84.2%
Anomalii sternale 53.6%
Mameloane indepartate 42.6%
Anomalii ale coatelor 26.8%
Criptorhidie 65.7%
Intirziere in dezvoltare 12.6%
Criterii diagnostice în sindromul Noonan
Caracteristici clinice Criterii majore Criterii minore
1. Facial Facies tipic Facies sugestiv
2. Cardiac Stenoză valvulară
pulmonară şi/sau ecg
tipic
Alte defecte
3. Talie < percentila 3 < percentila 10
4. Cutie toracică Pectus
carinatum/excavatum
Torace îngust
5. Istoric familial Rudă de gradul I cu
diagnostic cert
Rudă de gradul I cu
diagnostic sugestiv
6. Altele
Retard intelectual
Criptorhidie
Displazie limfatică
Toate 3 Oricare din cele 3
Van der Burgt et al, Am J Med Genet 1994
Sindromul Noonan – dismorfia facială
Postnatal: frunte înaltă,
hipertelorism, epicantus, fante antimongoloide,
urechi jos situate/ rotate posterior/ helix gros,
palat înalt, micrognaţie,
gât scurt cu exces de piele, inserţie joasă a părului
Copil: facies mai triunghiular, grosier, miopatic;
ochi proeminenti, ptoză,
buze groase, pliuri nazo-labiale proeminente;
Adolescent, adult tânăr: ochi mai puţin proeminenţi,
gât mai lung; pterygium colli marcat/ trapez proeminent;
Adult: pliuri nazo-labiale proeminente,
inserţie înaltă a părului pe frunte,
pleoape groase, piele ridată
Sindromul Noonan caracteristicile se ameliorează cu vârsta
4 luni 1 an 2 ani 5 ani 9 ani 21 ani
Romano et al, Pediatrics 2010
Caz.1 Caz.2 Caz.3 Caz.4 Caz.5 Caz.6
Nume Ana Maria Mihaela Cristina Florin Ovidiu Ionel
Apgar 9 ? 4 7 9
Gn 2900 3500 3300 2900 2900 3200
frati 1 frate 3 ani 1 sora 3 ani sora 10 ani 2lea 3f, 3s
T (cm) 87,5 >-3 DS 110,5 -3DS 94 -3,4 DS 84 -3 DS 96 -2DS 124 >-3DS
G (kg) 10 >-3 17 -2DS 14,5 -1 DS 11,5 -2DS 12 -3DS 22 -3 DS
GHb (ng/ml) 0,78 1,82 1,82 0,84 1,66
IGF1 ng/ml 53,8 (49-283) 49,1 (44-340) 49,1 (49-289) <25 (49-289) 73,1 (49-289) 45,1 (143-693)
v.o. (ani) 3 6 6/12 4 2 3/12 2 3/12 8
Cardiac Anevrism sept
interatrial
minor BRD
PVM
Regurgitare mitrală Canal arterial
DSA ostium
secundum (mic), SP
larga
canal arterial
(op);
DSA mic
DSA ostium
secundum
SP largă
DSV op
TSH uUI/ml 5,54 0,4 2,18 3,3 – 6,88 lT4
fT4(pmol/l) 18,24 16,34 14,3 17,72
genetic KRAS PTPN11 SOS1
alte Distrofie dentară Hipoacuzie, coxa
valga
TNC bilateral op Fimoză operată Scolioza
doza hGH
(mg/kgc)
0,038 0.039 0,035 0,034 0,038 -
Rata de crestere
(cm/luna)
0,7 0,6 tratament inceput de
1 luna
0,75 0,54 -
Curba de crestere - Mihaela
Age Weight Height BMI Tanner
8 y 2 m 17 110.3 13.97 P I B I
8 y 8 m 18 112.5 14.22 P I B I
8 y10 m 17.5 115 13.23 P I B I
9 y 20 116 14.86 P I B I
9 y 8 m 22 119.5 15.41 P I B I
10 y 22 120.5 15.15 P I B I
10 y 6 m 24 123 15.86 P I B I
10 y 11 m 25.5 128 15.56 P I B I
Age Weight Height BMI Tanner
3 y 4 m 11.5 84 16.3 P I B I
3 y 9 m 12.5 88.5 15.96 P I B I
4 y 1 m 13 92 15.36 P I B I
4 y 6 m 15 96 16.28 P I B I
5 y 16 100,5 15.84 P I B I
5 y 6 m 17 104 15.72 P I B I
6 y 2 m 19 111 15.42 P I B I
Curba de crestere - Ovidiu
Lee P et al, International Journal of Pediatric Endocrinology, 2012
*pozele sunt reproduse cu cinsimtamint informat al pacientilor si parintilor)
Florin Mihaela
Sindrom Noonan - corelaƫii genotip - fenotip
PTPN11 Stenoză pulmonară
Talie mică, deformare toracică, deficit factor VII
Corelat negativ cu CMH, deficit factor XI
Florin – talie mica, afectare cardiaca
SOS1 Afectări ectodermale floride
Statură şi intelect normal
Ionel – scolioza severa
RAF1 95% CMH
KRAS Handicap intelectual sever, fenotip similar cu CFC sau CS
Statură mică, gât palmat, deformări toracice
Puƫine probleme cutanate
Mihaela – gat palmat, deformari toracice
SHOC2 fenotip specific păr – pierderea părului anagen
Tartagli et al, Am J Hum Genet. 2002; Tartaglia et al, Nat Genet. 2007; Pandit et al, Nat Genet. 2007; Zenker et al,
J Med Genet. 2007; Allanson et al, Am J Med Genet A. 2010
Sindromul LEOPARD Zeisler & Becker in 1936 Boală autosomal dominantă rară
cca 200 cazuri dar frecvenƫa ar putea fi subapreciată
Cu penetranƫă şi expresie clinică variabile
L.E.O.P.A.R.D. acronim pete Lentiginoase,
modificari ECG,
hipertelorism Ocular,
stenozaPulmnoara,
Anmaliil genitale,
Retard de crestere,
Surditate (Deafness)
Diagnosticul se stabileşte dacă există multiple pete lentiginoase asociate cu minim alte două caracteristici cardinale
Genetic
mutaƫii in PTPN11 gene (protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor-type, 11), allelic cu sd Noonan (NS)
RAF1, BRAF
Dec. 2006 Talie mică
142 cm, -3 SD
Retard pubertar
Tanner III
Hemipareză spastică dr şi paralizie centrală facială stg
Istoric familial Al doilea din 12 copii
7 b, 5 f
Tata cu pete lentiginoase & pete café-au-lait
1 frate cardiopatie congenitală operată
Adrian T, 18 ani
Clinic pete lentiginoase multiple
pete café-au-lait
faƫă triunghiulară
hipertelorism
testiculi retractili
Diagnostic clinic
Pete lentiginoases
+ Ecg anomalii de conducere
+ Ocular – hipertelorism
+ Pulmonar stenoza (larga)
+ Anomalii genitale
+ Retard crestere
(-) audiograma normală – no Deafness
Adrian T, 18 ani
Genetic
Substituƫie exon 13 gena PTPN11
descrisă de Sarkozy et al, Eur J Hum Genet, 2004
Hormonal
normal
IGF1 (203 ng/ml, N=163-584) şi testosteron (1.2 ng/ml,
N=0.8-9) normal jos
Echocardiografie
Stenoză pulmonară largă, insuficienƫă trivalvulară
IRM Cerebral
multiple formaƫiuni tumorale localizate în principal cerebelos
rezecƫie parƫială
AP
Astrocitom pilocitic
Adrian T, 18 ani
Aglomerare nodulară de astrocite cu nuclei rotunzi fără limite nete şi mitoze celulare, incluse într-un fond fibrilar cu numeroase fibre Rosenthal (HE, MG 1000x)
Tumoră voluminoasă, parƫial chistică, localizată în principal în cerebel (axial T1 + contrast)
Adrian T, 18 ani
Evoluƫie
Bună postchirurgicală Uşoară ameliorare neurologică, stabilă
moderată ameliorare dezvoltare Talie 154,5 cm
Stadiu pubertar 3-4
Valori mai mari ale IGF1 (213 ng/ml)
testosteron (6,92 ng/ml)
Adrian T, 18 ani
Evoluƫie
Val normale Mai 2005 Iunie 2008 Feb 2012
Vârsta cronologică 18 y 20 y 23
Talie (cm) 142 149.7 154.5
GH (ng/ml) <5 0.6 1.2 0.13
IGF1 (ng/ml) 163-584 203 303 213
PRL (ng/ml) 3-14.7 2.6 4 303.4
LH (UI/ml 1.2-7.8 8 2 6.11
FSH (UI/ml) 1.5-11.5 5 3 5.03
Testosteron (ng/ml) 9.9-27.8 4.1 5 6.92
UFC (nmol/24 h) 100-379 384 312
TSH (mUI/l) 0.4-6 0.8 0.6 1.56
fT4 (ng/dl) 0.8-2 1.3 1.6 1.88
Adrian T, 18 ani
57 y
Grand mother
87
Father
53
Adrian
18
Brother
11 Brother
17 Sister 9
Examenul clinic al pacientului, cu prezenƫa a multe criterii cardinale, a sugerat sd LEOPARD,
confirmat de o mutaƫie în exon 13 al genei PTPN11 (R498W) – crs 12q24, deja descrisă de Sarkosy et al Aceeaşi mutaƫie a fost confirmată la 4 alƫi mebri ai familiei
Un frate (17 a) pete lentiginoase, talie mică, cardiopatie operată
alƫi 3 (tata, 53, 1 frate 11 a, 1 soră 9a) puƫine semne: pete lentiginoase, talie mică nepatologică
Surprinzător, bunica paternă, cu pete lentiginoase, hipertelorism şi surditate nu are mutaƫia
Adrian T, 18 ani
Comentarii Evoluƫia postoperatorie a sugerat că dimensiunea tumorii a
contribuit la întârzierea în creştere mecanismul afectării endocrine rămâne neclar
Dar poate fi corelat, aşa cum se sugerează în SN, de mutaƫia PTNP11 mutations
După ştiinƫa noastră e primul caz de SL asociat cu astrocitom
neoplaziile sunt mai puƫin comune la pacienƫii cu SL
neuroblastom, choristom şi melanom malign au fost descrise în câteva cazuri
alterarea căii RAS-MAPKinaza a fost incriminată şi în patogeneza astrocitomului
recent, Schrader et al au publicat asocierea SL –tumori celule granulare multiple (GCT)
speculând o legătură moleculară a GCT cu calea Ras/mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway
Prezenƫa astrocitomului ar putea fi deci mai mult decât o asociere întâmplătoare
Schrader KA et al. Clin Genet, 2009
Adrian T, 18 ani
Cauze genetice şi elemente clinice majore
Afecƫiunea Gena cauzală Fenotip
Noonan PTPN11, SOS1,
RAF1, MEK1,
KRAS, SHOC2
Facies tipic, talie mică, stenoză pulmonară, pectus
carinatus, rudă de gradul I afectată, retard
intelectual, criptorhide, displazie limfatică
LEOPARD PTPN11, RAF1 Lentiginoză, Ecg - tulburări de conducere, Ocular
hipertelorism, Pulmonar stenoză, Anomalii
genitale, Retard statural, Defect auditiv
(surditate)
NF1 NF1 Cancer familial;
Leziuni cutanate hiperpigmentate, neurofibroame
benigne, dificultăƫi de învăƫare
Costello HRAS, KRAS,
BRAF, MEK1
Retard intelectual, greutate mare la naştere,
probeme neonatale de nutriƫie, păr creƫ, faƫă
grosieră, buze groase, papilomatoză, distrofii
ungueale
Cardio-
facio-
cutanat
KRAS, BRAF,
MEK1, MEK2
Facies grosier, defecte cardiace congenitale,
anomalii ectodermice (hiperkeratoză), statură
mică, retard intelectual
Legius SPRED1 Pete café au lait, macrocefalie, dificultăƫi de învăƫare
Alexander et al, Horm Res 2009
Concluzii
Sindromul neuro- cardio-facio-cutanat este o afecţiune genetică frecventă
Aspect atipic, numeroase suprapuneri fac diagnosticul dificil
Unitate în diversitate Semne clinice comune care determină apartenenƫa la acest grup
de afecƫiuni Semne particulare duc la identificarea entităţilor distincte
Identificarea unei entităƫi precise este importantă prevenire complicatiilor (eg tumori in CS)
sfat genetic corect
Existenƫa corelaƫiilor fenotip-genotip poate ajuta la stabilirea precoce a diagnosticului corect
Retardul statural sugereaza utilitatea terapiei cu GH, statutata pentru sindromul Noonan, controversata pentru alte forme (Costello)
I used to
work in IT,
OK?
Joseph Merrick
“treat me as an
equal!”
probabil NF-1 şi sindrom Proteus