Compression of entericCompression of enteric--coated coated pellets to disintegrating tabletspellets to disintegrating tablets

Faculdade de FarmFaculdade de Farmáácia da Universidade de Lisboacia da Universidade de Lisboa

Tecnologia Farmacêutica ITecnologia Farmacêutica I

Abril 2007Abril 2007

Thomas E. Beckert, Klaus Lehmann, Peter C. Schmidt

Ana Catarina SilvestreAna Catarina SilvestreJoão RomanoJoão Romano

Ricardo AlmeidaRicardo AlmeidaRita FrancoRita Franco

IntroduIntroduççãoão

Segundo a F.P. “Preparações de consistência sólida, contendo cada unidade um ou mais princípios activos e são obtidos aglomerando por compressão um volume constante de partículas. Destinam-se a serem administrados por via oral.(…)

Podem distinguir-se várias categorias de comprimidos para administração oral:– comprimidos não revestidos– comprimidos efervescentes– comprimidos solúveis– comprimidos dispersíveis– comprimidos revestidos

– comprimidos de libertação modificada– comprimidos para actuar na cavidade bucal.”

Comprimidos

–– comprimidos comprimidos gastrogastro--resistentesresistentes

comprimidos de libertação modificada

destinam-se a resistir ao ataque do suco gástrico e a libertar

princípios activos no suco entérico

obtidos revestindo os comprimidos com um revestimentogastro-resistente ou preparando os comprimidos a partirde granulados ou partículas já envolvidos por umrevestimento gastro-resistente

ENSAIO (FP)

Desagregação

Utilize ácido clorídrico 0,1 M como líquido de desagregação. Mantenha o aparelho em funcionamento durante 2 h, salvo excepção justificada e autorizada, sem utilizar discos. Examine o estado dos comprimidos. A duração da resistência em meio ácido varia segundo a formulação do comprimido. É tipicamente de 2 a 3 h; salvo casos autorizados, nunca éinferior a 1 h. Nenhum apresenta o mínimo sinal de desagregação nem fendas que possam permitir perda de conteúdo, com exclusão do desprendimento eventual de fragmentos do revestimento. Substitua a solução ácida por solução tampão de fosfato de pH 6,8 R e utilize um disco em cada um dos tubos. Mantenha o aparelho em funcionamento durante 60 min e depois examine o estado das amostras. Se os comprimidos não satisfizerem ao ensaio por terem aderido aos discos, repita-o com outros 6 comprimidos omitindo o uso daqueles. Os comprimidos satisfazem ao ensaio se todos se tiverem desagregado.

Compressão

Redução do volume do granel comoresultado do deslocamento do ar

Obtenção de comprimidos a partir de um volume constante de partículas ou agregados, obtidos por diversos métodos de granulação

Obtenção de um produto que ofereça resistência mecânica

CompressãoPropriedades dos materiais a comprimir

Escoamento adequado

Coesivos e adesivos

Prop. lubrificantes

Não aderir aos punções e matrizes

Uniformidade de teor

Resistência mecânica

Friabilidade

Dureza

Libertação adequada da S.A.

Compressão

Factoresrelacionados

© Humidade

© Densidade aparente

© Elasticidade

© Plasticidade

O material deve apresentar alguma plasticidade, elasticidade e possuir algum grau de quebra.

ContextoContextodo estudodo estudo

Pellets revestidos comprimidos de desagregação rápidacompressão

• � importância• possibilidade de produzir formas multi-unitárias de libertação modificada a baixo custo

• formas multi-unitárias permitem uma rápida distribuição numa vasta área de superfície no intestino � < variação na libertação do fármaco

• diâmetro < 2 mm � partículas (pellets ou microcápsulas) comportam-se como líquidos: curta permanência no estômago

• forma usual de produção de formas multi-unitárias: incorporação de pellets em cápsulas de gelatina dura

� elevado custo de produção� impossibilidade de dividir cápsula em + do que uma parte

• pellets obrigatoriamente capazes de suportar as pressões aplicadas s/ sofrer danos(gastro-resistência afectada em caso de quebra)

• revestimentos c/ Eudragit p/ pellets de AAS e indometacina � comprimidos c/ perdas <10% (m/m) da SA depois de 2h em HCl 0,1 M � conforme USP 23• revestimentos c/ ftalato de acetato de celulose p/ pellets de sulfametoxazole � libertação >10% � não conformidade c/ a USP 23

Já descritos

< 10% 2h HCl 0,1 M> 80% 45 min pH=6,8

• pequeno nº de publicações

Pellets comprimidos de libertação controladacompressão

• desintegração rápidaou

• matriz

• maior nº de publicações

• etilcelulose muito usada• PEG 3350 e CMS: o < � da cedência do fármaco

• influência da força de compressão na cedência: controvérsia

• tamanho dos pellets: resultados contraditórios

• quantidade de pellets: � � � libertação do fármaco

• elasticidade do filme de revestimento: necessária p/ evitar quebras na compressão• espessura do filme: � � � libertação do fármaco

ObjectivoObjectivoFornecer dados para o desenvolvimento de

comprimidos de desagregação rápida, a partir de pellets revestidos

Descrição de vários factores relacionados com a formação de fendas no processo de obtenção de comprimidos

Formulário Hospitalar Nacional de Medicamentos

• dissol. fácil e rápida em HCl 0,1 M• ensaio espectroscopia UV fácil

Bisacodil

MODELOMODELO≠s revestimentos aplicados

directamente: quebras no filme durante compressão � dissol.

• Sacarose• Excip. Sólidos• Líq. Granulação

� Granulação

Soft Pellets Hard Pellets

Pellets com Bisacodil 4% (m/m)

Bisacodil

Disp. Revestimento

Pellets revestidos

RevestimentoResist. esmagamento

Dissolução

Comprimidos

Excipientes� Compressão

Ensaios• Resist. Esmagamento• Friabilidade• Desagregação

Dissolução(vários factores)

Resultados e Resultados e DiscussãoDiscussão

Pellets

Acção da pressão sobre os Hard Pellets e Soft Pellets

Hard Pellets – pressões de quebra entre 6 e 8N.

Aguentam pressão crescente até à sua quebra abrupta.

Soft Pellets – forças máximas aplicadas entre 2 e 6N.

Uma máxima pressão de quebra não pode ser definida.

Libertação do Bisacodil dos Pellets

Requerimentos da USP 23 para preparações gastro-resistentes

Libertar menos de 10% de Bisacodil em 0,1M HCl durante 2h.

Libertar mais de 80% de Bisacodil a pH 6,8 durante 45 minutos.

Comprimidos

Influência da sequência da mistura na desintegração

Pellets já contendo estearato de magnésio com Eudragit NE 30D, reduzem a tendência dos Pellets formarem matrizes depois da compressão.

Quando o estearato de magnésio é adicionado no primeiro passo da mistura, os comprimidos desintegram-se em água desmineralizada e 0.1M HCl, em menos de 15min.

Quando a adição no estearato se dá no final da mistura, os comprimidos só apresentam desintegração em 0.1M HCl.

Eudragit L

1:1 Eudragit L e Eudragit NE

Comprimidos

Resistência à pressão e friabilidade

Com 70% (m/m) de Pellets, os comprimidos suportam pressões de quebra de 50N, quando estes são comprimidos a 10kN ou mais. Friabilidade inferior a 0.5%.

Quando se usa polietilienoglicol, formam-se compactos com uma pressão de quebra de apenas 20N, no ponto de friabilidade mínima (1%)

Resolução

Adição de apenas 30% (m/m) de Pellets, pois acima desta concentração, os comprimidos tornam-se quebradiços.

Influência da força de compressão e da quantidade de Pellets

A libertação do bisacodil é independente

da força compressiva aplicada, qualquer que seja o excipiente de compressão utilizado.

Baixa % PelletsDeformações àsuperfície dos comprimidos

Elevada % PelletsDeformações adicionais no interior dos comprimidos

Influência dos diferentes excipientes

Com percentagens de Pellets entre 30% e 70% (m/m)

Cellactose < PEG 6000 < Avicel PH200 < Bekapress D2

Com percentagens de 90% (m/m) a libertação de bisacodil é sempre alta.

A percentagem de Pellets e a ocorrência de deformações condiciona muito a libertação de Bisacodil

Influência da consistência dos Pellets

Usados 3 excipientes para excluir a influência desta variável.

Hard Pallets – aguentam melhor as forças compressivas, não se deformando tanto e com menores rupturas no revestimento.

Soft Pellets – maior libertação de bisacodil

Influência do revestimento

Geralmente uma camada de revestimento + espessa leva à

redução da libertação de Bisacodil

Uma maior flexibilidade indica que o revestimento contraria em maior

extensão uma deformação

Influência do revestimento

Dois novos polímeros com elevada flexibilidade e suficiente libertação a pH 6.8 e 7.5

Pol 1

Pol 2

ConclusãoConclusão

� Modelo do Bisacodil � optimizar formulações de comprimidos de desagregação rápida de pellets revestidos

� Quantidade de pellets deformados � nº de pellets/comprimido

� ∆ Força de compressão

� caracterizar os diferentes parâmetrosque influenciam a danificação dorevestimento durante a compressão

A libertação do Bisacodylem meio ácido

� deformação dos pelletsdurante a compressão

ruptura do revestimento

Novas Novas AbordagensAbordagens

•Lehmann e Süfke, 1995

Novos Polímeros

Alta elasticidade + dissolução suficiente a pH [6.8 – 7.0]

• FMC BioPolymer

Aquacoat ® - Cellulose Acetate Phthalate

• Colorcon Inc

Opadry ® Enteric - Polyvinyl acetate phthalate

• �forças de adesão do revestimento:

• Aspecto do produto acabado robusto, brilhante e atraente

• Protecção entérica de confiança com solubilização acima de pH 5

• Comprimidos, Cápsulas e Multiparticulados

•Presença de fissuras,•Descamação•Alteração do logotipo

Modelo: hidrocloreto de diltiazem (DIL) em comprimidos comrevestimento entérico + libertação controlada

Filme de hidrocloretode fenilpropanolamina(FPA)

Fukui E, Miyamura N, Uemura K, Kobayashi M.

Marcador do esvaziamento gástrico

Determinação do tempo de aparecimento de níveis de FPA e e DIL no plasma

4h 7h

� Gastro-resistência

� Danificação do revestimento

Excipientes com plasticidade

Pellets com maior força de crushing

Revestimentos � elongamento

� resistência à quebra

� espessura e tipo

Deformação na Compactação Absorvida pelos excipientes

Neutralizada pelo revestimento elástico, sem ruptura

Triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, dybutil secabate, álcool cetílico, polisorbatos, polietilenoglicol

Sistema de Libertação Controlada

• Libertação do fármaco é provocada por uma explosão da membrana

depois de um período de tempo definido de modo preciso – lag time

• Comprimido/Cápsula com uma estrutura em 3 camadas:

� Interior: fármaco

� Agente de entumescimento: glicolato de amido sódico,

carboximetilcelulose sódica

� Membrana de polímero insolúvel em água: Eudragit

A penetração dos fluidos do G.I. causa a expansão do agente de entumescimento � stress � destruição da membrana

Libertação do Fármaco

Fim . . .Fim . . .

Compression of entericCompression of enteric--coated coated pellets to disintegrating tabletspellets to disintegrating tablets

BibliografiaBibliografia

• Beckert, T. E.; Lehmann, K.; Schmidt, P. C.; Compression of enteric-coatedpellets to disintegrating tablets. Int. J. Pharm., 143 (1996) 13 23

• Lachman, L.; Lieberman, H.A.; Kaning, J. L.; Teoria e prática na Indústria Farmacêutica - Volumes I e II. Fundação Calouste Gulberkian, Lisboa

• Formulário Hospitalar Nacional de Medicamentos (versão online)

• Farmacopeia Portuguesa VII

• apontamentos das aulas teóricas de Tecnologia Farmacêutica I

• http://www.dulcolax.pt/pt/Main/Dulcolax/index.jsp• http://www.colorcon.com• http://www.fmcbiopolymer.com/